CC BY
22обзоры
Е.А. Дикусар1, В.И. Поткин1, Н.Г. Козлов1, Д.А. Рудаков1, С.Г. Стёпин2
ФАРМАКОФОРНыЕ СОЛИ ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ И АМИНОВ: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТь Сообщение 1. Аминовые и трифенилфосфиновые соли органических кислот
1 Институт физико-органической химии Национальной академии наук
Республики Беларусь 2 Витебский государственный технологический университет
Рассмотрены современные данные по синтезу, физико-химическим свойствам и биологической активности аминовых и трифенилфосфиновых солей органических кислот.
Ключевые слова: соли аминов, соли трифенилфосфинов, карбораны, органические кислоты, биологическая активность.
ВВЕДЕНИЕ
Интенсивное развитие синтеза новых органических соединений, содержащих в своем составе молекулярные фрагменты, конгруэнтные или изостерические специфическим участкам биологически активных субстратов - одно из перспективных направлений современной органической химии. Введение соответствующих фрагментов позволяет целенаправленно регулировать биологическую активность синтезированных препаратов биохимического или медицинского назначения, селективность прохождения их через биологические мембраны, аффинность и специфическую сорбцию целевыми органеллами и специализированными живыми клетками-мишенями [1-4]. Большинством из вышеперечисленных свойств как раз и обладают
аминовые соли фармакофорных органических кислот, что приводит к постоянному увеличению интереса исследователей различных направлений к этому классу соединений [2,5,6].
Аминовые и фосфиновые соли фар-макофорных органических кислот представляют собой соединения, образованные за счет водородной связи. Энергия водородной связи в этих солях обычно не превышает 4-10 ккал/моль. Аминовые и фосфиновые соли, образованные слабыми органическими кислотами и основаниями, существуют в состоянии динамического равновесия с составляющими их исходными компонентами. Причем, доля соли составляет 85-97%, в зависимости от температуры, агрегатного состояния соли, растворителя и концентрации раствора [7,8].
ЯССЫ! - < КССЬНМШК2
ИСОгН I РКК1!^ с; - НСОаНРННЧР
Именно наличием водородной связи, связывающей относительно слабые кислоты и основания, образующие аминовые соли органических кислот, объясняется резкое отличие биологической активности солей от активности составляющих их компонентов. Это отличие связано, прежде всего, с различной проницаемостью биологических мембран органическими фармакофорными кислотами, основаниями и их солями [4,8].
Целью обзора является систематизация данных по синтезу новых фармако-форных аминовых и фосфиновых солей и их биологической активности.
В части 1 данного обзора приводится синтез и изучение физико-химических свойств и биологической активности ами-новых и трифенилфосфиновых солей органических кислот и рассмотрены аспекты их возможного применения. В обзорную
статью вошли, в основном, работы авторов, выполненные и частично опубликованные в различных периодических изданиях за период 2000-2013 гг. Многие из этих изданий малодоступны для широкого круга читателей [9,10].
1. Аминовые и трифенилфосфино-вые соли фармакофорных кислот. Ма-
леопимаровая кислота является диеновым аддуктом, получаемым по реакции Дильса-Альдера из левопимаровой кислоты и малеинового ангидрида [11]. Ма-леопимаровая кислота служит удобным и легкодоступным синтоном для получения соединений, обладающих широким спектром биологической, в частности, противовоспалительной, нематоцидной и фун-гицидной активности, а также для синтеза мономеров. Высокая биологическая ак-
тивность производных малеопимаровой кислоты обусловлена стереохимическими особенностями их 13а-конфигурации, напоминающими по своему строению стереохимию А, В и С колец стероидных гормонов [12].
В работах [13-15] описано получение аминовых и трифенилфосфиновых солей малеопимаровой кислоты взаимодействием стехиометрических количеств малео-пимаровой кислоты и соответствующих алифатических, ароматических аминов, гетероциклических азотсодержащих соединений и трифенилфосфина (Д). Реакция протекала при температуре 20-23оС в растворе абсолютного хлороформа и завершалась за 3-5 мин. После удаления хлороформа в вакууме соли малеопимаро-вой кислоты были выделены с препаративными выходами 90-96%.
Рисунок 1 - Синтез солей малеопимаровой кислоты
Аминовые и трифенилфосфиновые соли левопимаровой, абиетиновой, хо-левой, дезоксихолевой и хенодезоксихо-левой кислот получали при взаимодействии соответствующих кислот с ароматическими, гетероциклическими аминами и трифенилфосфином взятыми в стехиометрических соотношениях 1:1 в безводном ацетоне [13]. Реакция солео-бразования завершалась за 5-10 мин при температуре 20-23оС. После удаления растворителя в вакууме выход аминовых и трифенилфосфиновых солей левопи-маровой, абиетиновой, холевой, дезок-сихолевой и хенодезоксихолевой кислот составлял 91-96%. Соли этих кислот представляют собой бесцветные или слабоокрашенные хрупкие кристаллические вещества, растворимые в ацетоне и спиртах С14 и плохо растворимые в воде. Они не гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при температуре 0-+5оС в темноте.
Постоянное увеличение количества работ, посвященных синтезу и изучению
свойств производных адамантана, связано с высокой биологической активностью этого класса соединений [16,17]. В ряду производных адамантана найдены средства, обладающие антивирусной, кураре-подобной, антихолинэстеразной, психостимулирующей, нейротропной и местно-анестезирующей активностью. На основе производных адамантана разработаны эффективные лекарственные средства -мидантан, мемантин, глудантан, ремантадин и адапромин [5]. За последние годы значительная часть работ направлена на разработку методов синтеза производных адамантана, содержащих в своем составе фармакофорные фрагменты с целью поиска среди них новых биологически активных веществ.
В работах [9,10] описан препаративный метод синтеза аминовых и трифенил-фосфиновых солей 1-адамантанкарбоно-вой кислоты. Подобраны оптимальные условия получения аминовых солей и трифенилфосфиновой соли, полученных взаимодействием взятых в стехиометри-
Н
Рисунок 2 - Соли левопимаровой (1), абиетиновой (2), холевой (3), дезоксихолевой (4) и хенодезоксихолевой (5) кислот
ческих соотношениях (1:1) 1-адамантан-карбоновой кислоты и алифатических, ароматических, гетероциклических аминов или трифенилфосфина (Д) в среде абсолютного метанола. Синтез проводили при кипячении в течение 10-15 мин. После удаления метанола в вакууме, вы-
ход солей составил 94-97%. Полученные соли - хрупкие кристаллические вещества, растворимые при нагревании в спиртах С1-4 и диметилсульфоксиде, и не растворимые в воде. Они не гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при температуре 0-5оС в темноте.
Рисунок 3 - Синтез солей адамантанкарбоновой кислоты
4,41-Бифенилдикарбоновая кислота является доступным синтоном, получаемым омылением диметилового эфира 4,41-би-фенилдикарбоновой кислоты - побочного продукта производства диметилтерефтала-та. На основе 4,41-бифенилдикарбоновой кислоты получают различные кислород-, азот- и серосодержащие бифенилы с комплексом ценных свойств: оптические отбеливатели, люминофоры, пероксидные инициаторы.
Аминовые и трифенилфосфиновые соли 4,41-бифенилдикарбоновой кислоты с рядом функционально замещенных алифатических, ароматических, гетероциклических аминов и трифенилфосфином (Д) получали взаимодействием этой кислоты с соответствующими основаниями [18].
Моно- и дизамещенные соли 4,41-бифенил-дикарбоновой кислоты были получены при использовании 4,41-бифенилдикарбоновой кислоты и соответствующих аминовых и фосфиновых оснований, взятых в соотношении 1:1 или 1:2. Из-за низкой растворимости 4,41-бифенилдикарбоновой кислоты в большинстве обычных органических растворителей и воде соответствующие навески исходных соединений тщательно растирали в агатовой ступке до получения однородной порошкообразной массы и для завершения реакции солеобразования кипятили в абсолютном н-бутаноле 3-4 ч. После удаления н-бутанола в вакууме аминовые и трифенил-фосфиновые соли 4,41-бифенилдикарбоно-вой кислоты были выделены с препаративными выходами 91-96%.
Рисунок 4 - Синтез солей бифенилдикарбоновой кислоты
¿-аскорбиновая кислота (у-лактон 2,3-дегидро^-гулоновой кислоты, витамин С) играет важную роль в жизнедеятельности человеческого организма [5,19,20]. Благодаря наличию в молекуле ¿-аскорбиновой кислоты ендиольной группы С(ОН)=С(ОН) она обладает сильно выраженными восстановительными свойствами; участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей, образовании стероидных гормонов. Одной из важных физиологических функций ¿-аскорбиновой кислоты является участие в синтезе проколлагена и коллагена, нормализации проницаемости капилляров. ¿-аскорбиновая кислота и ее соли-аскор-бинаты натрия, магния и кальция используются в качестве лекарственных средств [5]. Кислотные свойства ¿-аскорбиновой кислоты (рК1=4.17, рК2=11.57) обусловлены ОН группой в положении 3 и частично ОН группой в положении 2 [19, 20].
у-лактон ¿-аскорбиновой кислоты в присутствии слабых оснований гидролизу не подвергается [20]. ¿-аскорбинаты некоторых аминов (производных функционально замещенных гуанидинов и бензиламинов) обладают бактерицидной, антиатероскле-ротической и гиполипидемической активностью [20].
¿-аскорбинаты некоторых функционально замещенных аминов и трифенил-фосфина (Д) были получены взаимодействием ¿-аскорбиновой кислоты с соответствующими основаниями [21]. Оптимальными условиями синтеза этих солей служило взаимодействие ¿-аскорбиновой кислоты с соответствующими алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами и трифенилфосфином (Д), взятыми в стехиометрических соотношениях 1:1, в среде абсолютного метанола. Реакция завершалась за 5-10 мин при температуре 30-40оС. После удаления метанола в вакууме в течение 4-5 ч при нагревании не выше 30-40оС выход солей составил 92-96%.
Рисунок 5 - Синтез солей аскорбиновой кислоты
Никотиновая (3-пиридинкарбоно-вая) кислота или витамин РР - не только один из важнейших витаминов, но также вещество, обладающее многогранной физиологической активностью [5,19]. Никотиновая кислота и ее амид играют существенную роль в жизнедеятельности организма: они относятся к простетиче-ским группам ферментов - кодегидразам I и II, являющимся переносчиками водорода и осуществляющими окислительно-
восстановительные процессы. Кодегидра-за II участвует также в процессе переноса фосфора. Соли никотиновой кислоты с аминами проявляют противоопухолевую, противовоспалительную и радиопротекторную активность [5].
Соли никотиновой кислоты получали взаимодействием этой кислоты с алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами и трифенилфосфином (Д), взятыми в стехиометрических соотноше-
ниях 1:1, в среде абсолютного метанола [22,23]. Реакция завершалась за 5-10 мин при температуре 20-23оС. После удаления метанола в вакууме выход солей составлял 91-97%. Соли никотиновой кислоты представляют собой бесцветные или сла-
боокрашенные хрупкие кристаллические вещества, хорошо растворимые в ацетоне и спиртах С и плохо растворимые в воде. Все соли не гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при температуре 0-5оС, в темноте.
Рисунок 6 - Синтез солей никотиновой кислоты
В последние десятилетия интерес к производным изотиазола постоянно растет, что обусловлено высокой биологической активностью, выявленной у различных представителей этого класса веществ, позволяющей использовать эти соединения в агрохимии и в качестве эффективных лекарственных средств [24]. Широким спектром активности обладают эфиры, амиды изотиазолкарбоновых кислот, 4-карбме-токсиизотиазолы, содержащие в положении 3 замещенную семикарбазонную группу, которые предложены в качестве антимикробных лекарственных средств, фунгицидов и гербицидов. Калиевая соль 3,5-дихлоризотиазол-5-карбоновой кислоты является известным регулятором роста растений.
Интенсивное развитие синтеза новых органических соединений, содержащих в своем составе молекулярные фрагменты, конгруэнтные или изостерические специфическим участкам природных и синтетических биологически активных субстратов, служит одним из перспективных направлений современной органической химии. Введение соответствующих фрагментов позволяет целенаправленно регулировать биологическую активность синтезированных соединений, прохождение их через биологические мембраны, аффинность и специфическую сорбцию целевыми органеллами и специализированными живыми клетками-мишенями.
В работе [25] описано получение новых потенциально биологически активных аминовых и фосфиновых солей 4,5-дихлоризотиазол-3-карбоновой кислоты, которое проводилось взаимодействием вышеупомянутой кислоты с соответствую-
щими алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами, аминокислотами (К): цетиламином, октадецилами-ном, 2-аминофенолом, 4-броманилином, 4-аминопропиофеноном, 4-диметилами-ноазобензолом, 2-нафтиламином, 1-бром-
2-нафтиламином, 2-аминохризеном, 8-ги-дроксихинолином, 9-аминоакридином,
3-аминобензойной кислотой, 4-аминобен-зойной кислотой, н-бутиловым эфиром
4-аминобензойной кислоты, ¿-аланином, ¿-валином, ¿-лейцином, ¿-изолейцином, L-в-фенил-a-aлaнином, никотиновой кислотой, 2-хинальдиновой кислотой и три-фенилфосфином. Ряд использованных аминов, а также сами аминокислоты обладают биологической активностью, поэтому сочетание их с гетероциклическим фрагментом изотиазола должно потенциально повысить биоактивность полученных продуктов.
Взаимодействие осуществляли в среде абсолютного метанола при эквимолярном соотношении реагентов. Реакция завершалась за 5-10 мин при температуре кипения растворителя. После удаления метанола в вакууме выход солей составлял 93-97%, чистота продуктов по данным спектров и тонкослойной хроматографии составляла 98-99%. Соли - бесцветные или слабоо-крашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в спиртах С1 4, ацетоне и диметилсульфоксиде.
В работе [26] аминовые и фосфино-вые соли ароматических 3- и 4-азоме-тинбензойных кислот синтезированы из природных растительных альдегидофено-лов (4-гидрокси-3-метоксибензальдегида - ванилина и 4-гидрокси-3-этоксибен-зальдегида - ванилаля) [27,28]. В ка-
Рисунок 7 - Синтез солей 4,5-дихлоризотиазол-3-карбоновой кислоты
честве исходных карбоновых кислот использовали: £-4-пропионилокси-3-метоксифенилметилен-(З-карбоксифенил) амин, £-4-(2,4-дихлорбензоилокси)-3-метоксифенилметилен-(3-карбоксифе-нил)амин, £'-4-н-бутирилокси-3-этокси-фенилметилен-(4-карбоксифенил)амин, £,-4-бензоилокси-3-этоксифенилме-тилен-(4-карбоксифенил)амин, £-4-(4-метил-бензоилокси)-3-этоксифенилметилен-(4-карбоксифенил)амин. В качестве оснований (Д) были использованы: цети-ламин, 4-N,N-диметиламиноазобензол, 2-нафтиламин, 2-амино-5-метилпиридин, 1,2,3-бензотриазол, 8-гидроксихинолин, 9-аминоакридин и трифенилфосфин.
Оптимальными условиями синтеза этих солей служило взаимодействие кар-боновых кислот с основаниями, взятыми в стехиометрических соотношениях 1:1, в среде абсолютного хлороформа. Реакция завершалась за 25-30 мин при температуре кипения растворителя. После удаления хлороформа в вакууме в течение 3-4 ч при нагревании не выше 35-40оС, выход солей составил 93-96%. Полученные соли - бесцветные или окрашенные хрупкие кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлороформе, ацетоне, диме-тилсульфоксиде. Они не гигроскопичны, хорошо хранятся в темноте в запаянных ампулах при температуре 0-5оС.
Рисунок 8 - Синтез солей 3- и 4-азометинбензойных кислот
2. Аминовые и трифенилфосфино-
вые соли карборанкарбоновых кислот.
Применение соединений бора для борней-тронозахватывающей терапии онкологических заболеваний было впервые предложено Locher G.L. еще в 1936 году [29]. Это бинарная радиотерапия, при которой тепловые нейтроны улавливаются ядрами
10В. Захват нейтронов приводит к образо-
ванию возбужденного ядра 11В, которое расщепляется до высокоэнергичных ионов 4Не2+ и 7Li3+. Гибель опухолевой клетки
вызывается высвобождением этих заряженных частиц, которые создают ионизированные треки вдоль своих траекторий, приводящие к повреждению клетки [30].
Одним из перспективных направлений поиска объектов для получения борных кластеров, специфически сорбирующихся и накапливающихся в опухолевых клетках и необходимых для диагностики и лечения рака, является синтез производных карбо-ранов, в том числе и азотсодержащих солей этих соединений [31].
В работах [15,32] описан синтез ами-новых и трифенилфосфиновых солей о(м)-карборан-1-С-карбоновых кислот, которые получали взаимодействием стехиоме-трических количеств о(м)-карборан-1-С-карбоновых кислот с соответствующими алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами и трифенилфос-
фином (Д). Реакция солеобразования протекала при температуре 20-23оС в растворе абсолютного хлороформа и завершалась за 3-5 мин. После удаления хлороформа в вакууме аминовые и трифенилфосфино-вые соли о(м)-карборан-1-С-карбоновых
кислот были выделены с количественным выходом 89-96%. Полученные соли представляют собой бесцветные или слабоо-крашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в ацетоне, спиртах С14 и плохо растворимые в воде.
Рисунок 9 - Синтез солей карборанкарбоновых кислот
В работах [15,33] описано получение функционально замещенных азот- и фосфорсодержащих солей D,L-камфорной (1,2,2-триметилциклопропан-1,3-дикарбоновой) и м-карборан-1-С,7-С-дикарбоновой кислот, которые были получены взаимодействием соответствующих дикарбоновых кислот с ароматическими, гетероциклическими аминами и трифенилфосфином (Д) (соотноше-
ние реагентов 1:2) в среде абсолютного метанола. Выбор в качестве исходных веществ D,L-камфорной и м-карборан-1-С,7-С-дикарбоновой кислот был обусловлен сходством их пространственного строения и необходимостью сравнительного изучения воздействия, оказываемого функциональными фрагментами молекул, связанными с карбоксильными и аминогруппами солей.
Рисунок 10 - Синтез солей D,L -камфорной и м -1-С,7-С карборандикарбоновой кислот
3. Аминовые соли карбоновых кислот и фармакофорных аминов. Доступность и биологическая активность растительного алкалоида лупинина, а также кар-
боновых и сульфокислот много лет привлекает интерес химиков-синтетиков [34]. Среди их известных производных наиболее изучены сложные эфиры, которые
обладают выраженной противовирусной, противоопухолевой и гепатопротекторной активностью. Ряд эфиров лупинина проявили местноанестезирующее действие и антихолинэстеразную активность [35].
В работе [36] представлено получение солей лупинина с рядом природных или родственных им карбоновых и суль-фокислот ^СООН): тридекановой, кето-пиновой, 10-камфорсульфоновой, 3-экзо-изокамфанонсульфоновой, абиетиновой, малеопимаровой, бензойной, ¿-аланином, ¿-валином, ¿-лейцином, ¿-изолейцином, ¿-в-фенил-а-аланином, никотиновой, н-бу-тирилокси-3-этоксифенилметилен-(4-кар-
боксифенил)амином, 4-бензоилокси-3-этоксифенилметилен-(4-карбоксифенил) амином, 4-(4-метилбензоилокси)-3-эток-сифенил-метилен-(4-карбоксифенил) амином, янтарной, ¿.¿-камфарной, 4,41-бифенилдикарбоновой, 2-гидрокси-4,41-бифенилдикарбоновой, 2,21 -транс-, транс-4,4:-бифенилдиакриловой кислотой. Соли лупинина получали при взаимодействии соответствующих кислот с лупинином, взятыми в стехиометрическом соотношении 1:1, в безводном метаноле. После удаления метанола в вакууме в течение 5-6 ч при нагревании не выше 30-35оС выход солей составил 93-96%.
Рисунок 11 - Синтез солей лупинина и карбоновых, природных и сульфокислот
Полученные соли лупинина проявили высокую антимикробную активность против штамма возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis H37Rv при концентрации 5-7 мкг/мл [37,38].
Реакцией лупинина с хлорангидридом 2-хлорбензойной кислоты в среде абсолютного бензола был синтезирован гидрохлорид 11-(2-хлорбензоилокси)лупинина. Обработкой полученного гидрохлорида водным раствором гидрокарбоната натрия был получен 11-(2-хлорбензоилокси) лупинин с выходом 78% [39]. Взаимодействием 11-(2-хлорбензоилокси)лупинина с рядом органических кислот (RCOOH): тридекановой, стеариновой, кетопиновой, 10-сульфокамфорной, 3-экзо-изокамфано-илсульфокислотой, абиетиновой, малео-пимаровой, бензойной, 2-хлорбензойной,
2.4-дихлорбензойной, 3-нитробензойной,
3.5-динитробензойной, 3-фенилмасляной, транс-коричной, 4-оксо-4-фенилмасляной, 2,4-дихлорфеноксиуксусной, ¿-аланином, ¿-валином, ¿-лейцином, ¿-изолейцином, ¿-у9-фенил-а-аланином, 3-аминобензойной, 4-аминобензойной, никотиновой, 2-хиналь-диновой, ¿-4-(2,4-дихлорбензоилокси)-3-ме-токсифенилметилен-(З-карбоксифенил)-амином, ¿-4-(4-метилбензоилокси)-3-мето-ксифенилметилен-(4-карбокси-фенил) амином, ¿-4-(4-хлорбензоилокси)-3-мето-
ксифенилметилен-(4-карбоксифенил)ами-ном, янтарной, ¿.¿-камфарной, ¿-винной, 4,41-бифенилдикарбоновой, 2-гидрокси-4,41-бифенилдикарбоновой, 2,21 -транс-, транс-4,41-бифенилдиакриловой и фенил-мышьяковой кислотой синтезированы соли. Исходные реагенты растворяли в стехиоме-трическом соотношении 1:1 в абсолютном метаноле. Реакция завершалась за 15-20 мин при температуре кипения растворителя. После удаления метанола в вакууме выход солей составлял 92-96% [39].
Полученные соединения представляют интерес в качестве ингибиторов ферментов [40,41].
Производные 8-гидроксихинолина обладают антибактериальной, противопара-зитной и противогрибковой активностью. Соединения этого ряда применяются в качестве химиотерапевтических и антисептических средств. Среди лекарственных средств на основе производных 8-гидрок-сихинолина можно назвать хинозол, хлор-хинальдол, нитроксолин, хиниофон, инте-трикс, дермозолон [5].
Реакцией 8-гидроксихинолина с хло-рангидридом 2-хлорбензойной кислоты в бензоле, в качестве растворителя, в присутствии пиридина был получен 8-(2-хлор-бензоилокси)хинолин с препаративным выходом 88% [42].
Рисунок 12 - Синтез солей 11-(2-хлорбензоилокси)лупинина и карбоновых кислот
Взаимодействием 8-(2-хлорбензои-локси)хинолина с рядом органических кислот ^СООН): тридекановой, стеариновой, кетопиновой, 10-сульфокам-форной, 3-экзо-изокамфанонсульфокис-лотой, абиетиновой, малеопимаровой, бензойной, 2-хлорбензойной, 2,4-дихлор-бензойной, 3-нитробензойной, 3,5-дини-тробензойной, 3-фенилмасляной, транскоричной, 4-оксо-4-фенилмасляной, 2,4-дихлорфеноксиуксусной, ¿-аланином, ¿-валином, ¿-лейцином, ¿-изолейцином, ¿-^-фенил-а-аланином, 3-аминобен-зойной, 4-аминобензойной, никотиновой, 2-хинальдиновой, Е-4-(2,4-дихлор-бензоилокси)-3-метоксифенилметилен-
(3-карбоксифенил)амином, Е-4-бензо-илокси-3-этоксифенилметилен-(4-кар-боксифенил)амином, Е-4-(4-метил-
бензоилокси)-3-этоксифенилметилен-(4-карбоксифенил)амином, янтарной, D,L-камфарной, О-винной, 4,41-бифе-нилдикарбоновой, 2-гидрокси-4,41 -
бифенилдикарбоновой, 2,21-транс-, транс-4,41-бифенилдиакриловой и фенилмы-шьяковой кислотой синтезированы соли. Исходные реагенты растворяли в стехиоме-трическом соотношении 1:1 в абсолютном метаноле. Реакция завершалась за 15-20 мин. при температуре кипения растворителя. После удаления метанола в вакууме выход солей составлял 94-97% [42].
Рисунок 13 - Синтез солей 8-(2-хлорбензоилокси)хинолина и карбоновых кислот
Производные бензо[/]хинолина (41,41-диметил-спиро-1,2,3,4-тетрагидробензо[/] хинолин-[2;11]-циклогексан-21,61-диона), полученные трехкомпонентной каскадной гетероциклизацией 2-нафтиламина, формальдегида и димедона [43], содержат в своем составе фрагменты структуры алкалоида нитрамина, содержащегося в назем-
ной части растения Силитрянка сибирская (Nitraria sibirica Pall), произрастающего в Западной Сибири, Средней Азии, Казахстане, Джунгарии, Кашгарии и Монголии [44-46].
В работах [47,48] описан препаративный метод синтеза биологически активных солей спиро-производных бензо[/]
хинолина с рядом природных карбоно- Z-аланином, Z-валином, Z-лейцином, вых кислот (R) (кетопиновой, 10-кам- Z-изолейцином, никотиновой, янтарной,
форсульфоновой, 3-экзо-изокамфанон-сульфоновой, абиетиновой, бензойной,
4,4:-бифенилдикарбоновой и 2-гидрокси-4,41-бифенилдикарбоновой).
Рисунок 14 - Синтез солей спиро-производных бензо[/]хинолина и карбоновых кислот
Было проведено изучение противоопухолевой активности синтезированных соединений в отношении 5 видов онкологических заболеваний на различных культурах клеток: лейкемия, мела-нома, рак толстой кишки, почки и молочной железы. После первоначального компьютерного анализа по программе «структура-активность» соединения были подвергнуты тестированию in vitro. Все изученные соединения проявили наибольшую цитостатическую активность в отношении лейкемии. Замена R1 = H фрагмента на NCH2OMe приводит к увеличению активности ко всем 5 видам онкологических заболеваний. Все исследованные соли проявили более высокую активность, чем исходные бензо[/]хино-лины. Наибольшую противоопухолевую активность проявили соли ароматических карбоновых кислот. Использование солей природных аминокислот не привело к существенному увеличению активности [48].
SUMMARY
E.A. Dikusar, V.I. Potkin, N.G. Kozlov, D.A. Rudakov, S.G. Stepin PHARMACOPHORE SALTS OF ORGANIC ACIDS AND AMINES: SYNTHESIS, STRUCTURE, BIOLOGICAL ACTIVITY Communication 1. Amine and triphe-nylphosphine salts of organic acids
The current data on the synthesis, physico-chemical properties and biological activity of amine and triphenylphosphine salts of organic acids was considered.
Keywords: amine salts, triphenylphos-phine salts, carboranes, organic acids, biological activity.
ЛИТЕРАТУРА
1. Биоизостеры / О.Н. Зефиров [и др.] // ЖОрХ. - 2002. - Т. 38. - Вып. 8. - С. 1176-1180.
2. Лопатик, Д.В. Химия и технология новых веществ и материалов / Д.В. Лопатик, В.А Книжников, З.И. Куваева. -Минск: Наука и техника, 2005. - С. 222224.
3. Корсун, В.Ф. Клиническая фитотерапия в онкологии / В.Ф. Корсун. - Минск, 2003. - 365 с.
4. Эванз, УГ. Биологические мембраны / У.Г. Эванз, Д.Д. Море, Э.О. Брайтман. - М.: Мир, 1990. - 408 с.
5. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна. - 2001. - Т.1 и 2. - 608 c.
6. Stahl, P.H. Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection, and Use / P.H., Stahl, C.G. Wermuth // Weinhem, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA. -2002. - 220 p.
7. The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters / Ed. S. Patai. Intеrscience-Publishers a division of John Wiley & Sons Ltd. London, New York, Sydney, Toronto. - 1969. - 650 p.
8. Desiraju, G.R. The Weak Hydrogen Bond in Structural Chemistry and Biology / G.R. Desiraju, T. Steiner // Oxford University Press (U.S.). - 2001. - 480 p.
9. Аминовые соли органических кислот / Е.А Дикусар [и др.]. - Нукус: «Кара-калпакстан». - 2009. - 143 с.
10. Дикусар, Е.А. Соли органических кислот и аминов. Синтез, структура, биологическая активность / Е.А. Дикусар, Н.Г., Козлов, В.И. Поткин // Saarbrücken, Germany: LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG. - 2013. - 250 р.
11. Никитин, В.М. Химия терпенов и смоляных кислот / В.М. Никитин // М.-Л.: Гослесбумиздат. -1952. - С. 326-328.
12. Физер, Л. Стероиды / Л. Физер, М. Физер. - М.: Мир, 1964. - 982 с.
13. Функционально замещенные азот-и фосфорсодержащие соли смоляных и желчных кислот/ Е.А Дикусар [и др.] // ХПС. - 2003. - № 3. - С. 219-222.
14. Азотсодержащие соли малеопи-маровой кислоты / Е.А. Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. - 2004. -№ 1. - С. 70-73.
15. Функциональнозамещенные азот-и фосфорсодержащие соли циклоалкил-карбоновых и карборанкарбоновых кислот / Е.А. Дикусар [и др.] // ЖОХ. - 2005. - Т. 75. - Вып. 1. - С. 67-76.
16. Морозов, И.С. Фармакология ада-мантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева // Волгоград: Волгоградская медицинская академия. - 2001. - 340 с.
17. Багрий, Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение / Е.И. Багрий // М.: Наука. - 1989. - 254 с.
18. Синтез солей 4,41-бифенилдикар-боновой кислоты с функционально замещенными аминами и трифенилфосфином / Е.А Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. - 2005. - № 3. - С. 60-64.
19. Витамины / Под. ред. Смирнова М.И. // М.: Медицина, 1974. - 340 с.
20. Advances in carbohydrate chemistry and biochemistry / Ed. Tipson R.S. // New York and London: Academ Press. - 1970. -Vol. 25. - P.P. 91-96.
21. Дикусар, Е.А. Соли Z-аскорбиновой кислоты с некоторыми замещенными аминами и трифенилфосфином / Е.А. Дикусар, Н.Г., Козлов, Л.А. Мельничук // ХПС. - 2004. - № 4. - С. 331-332.
22. Соли никотиновой кислоты с рядом замещенных аминов / Е.А Дикусар [и др.] // ХПС. - 2003. - № 6. - С. 501-502.
23. Синтез функционально замещенных аминовых и фосфиновых солей никотиновой кислоты / Е.А Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. - 2005. - № 2. - С. 71-74.
24. Кабердин, Р.В. Синтез произво-
дных изотиазолов/ Р.В. Кабердин, В.И. Поткин // Успехи химии. - 2002. - Т. 71. - № 8. - С. 764-786.
25. Аминовые и трифенилфосфиновые соли 4,5-дихлоризотиазол-3-карбоновой кислоты/ Н.И. Нечай [и др.] // Вестн. Фонда фундамент. исслед. - 2005. - № 4. - С. 50-53.
26. Аминовые и фосфиновые соли ароматических азометиновых карбоновых кислот - производных ванилина и ванила-ля / Е.А. Дикусар [и др.]; // Весщ НАН Б. Сер. хiм. навук. - 2007. - № 1. - С. 52-53.
27. 4-Гидрокси (ацилокси)-З-метокси (этокси)фенилметилен(З-карбоксифенил) амины / Е.А. Дикусар [и др.] // ЖОХ. -2006. - Т. 76. - Вып. 1. - С. 87-94.
28. Препаративный синтез 4-гидрокси (алкилоилокси, арилоилокси)-3-метокси (этокси)фенилметилен(4-карбоксифенил) аминов/ Е.А Дикусар [и др.] // жОрХ. -2006. - Т. 42. - Вып. 2. - С. 223-230.
29. Hosmane, N.S. Boron and Gadolinium Neutron Capture Therapy for Cancer Treatment / N.S. Hosmane, J.A. Maquire, Y. Zhu // World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd. - 2012. - 300 p.
30. Перспективы использования бинарных технологий в медицине / К.В. Ко-тенко [и др.] // Мед. радиобиол. и радиац. безопасн. - 2012. - Т. 57. - № 3. - С. 66-67.
31. Grimes, R.N. Carboranes / R.N. Grimes / 2nd ed. - Amsterdam, Boston, Heidelberg, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo: Acad. Press is an imprint of Elsevier Inc. - 2011. - 1139 p.
32. Синтез и свойства аминовых солей о(м)-карборан-1-карбоновых кислот/ Е.А Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. - 2004. - № 4. - С. 64-67.
33. Функционально замещенные азот-и фосфорсодержащие соли D,L-камфарной и м-карборан-1,7-дикарбоновой кислот / Е.А. Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. - 2005. - № 1. - С. 45-48.
34. Семенов, А.А. Очерк химии природных соединений / А.А. Семенов // Новосибирск: Сибирская издательская фирма РАН. - 2000. - 220 c.
35. Садыков, А.С. Алкалоиды хино-лизидинового ряда. Химия, стереохимия, биогенез / А.С. Садыков, Х.А. Асланов, Ю.К. Кушмурадов // М.: Наука. - 1975. -340 c.
36. Соли лупинина с карбоновыми и
сульфокислотами / Е.А. Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. х1м. навук. - 2008. -№ 1. - С. 54-56.
37. Дикусар, Е.А. Синтез и свойства солей лупинина / Е.А. Дикусар, Н.Г. Козлов, Р.Т. Тлегенов // Узбекистонда табий би-рикмалар кимёсинингривожи ва келажаги. («Развитие и перспективы химии природных соединений». Юбилейная конференция, посвященная 60-летию образования кафедры химии природных соединений Узбекского национального университета. Материалы конференции. 27-28 апреля 2007 г. Ташкент. - 2007. - С. 107-108.
38. Salts of Lupinine with Carboxylic and Sulphonic Acids / E.A. Dikusar [et.al.] // The IInd International Conference of the Chemical Society of the Republic of Moldova "Achievements and Perspectives of Modern Chemistry". Abstracts of Communications. October 1-3, 2007. Chisinau, Moldova. -2007. - P.P. 069. - P. 120.
39. Синтез 11-(2-хлорбензоилокси)лу-пинина и его солей / Е.А Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. - 2007.
- № 2. - С. 62-64.
40. Уэбб, П. Ингибиторы ферментов и метаболизм / П. Уэбб // М.: Мир. 1976. -436 c.
41. Холинэстеразы: Активный центр и механизм действия / А.С. Садыков [и др.] // Ташкент: Фан, 1976. - 240 c.
42. Синтез солей 8-(2-хлорбензоилок-си)хинолина с рядом карбоновых, органических сульфо- и мышьяксодержащих кислот / Е.А. Дикусар [и др.] // Вестник Фонда фундаментальных исследований. - 2006.
- № 3. - С. 99-101.
43. Kadutski, A.P. An efficient
synthesis of quinolines derivatives / A.P. Kadutski, N.G. Kozlov, A.V.Tkachev // 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-2004) and 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting «Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry» (EAHM-2004), Book of Abstracts,Novosibirsk, Russsia, Sept. 12-17, 2004. Novosibirsk. - 2004. - P. 157.
44. Бобров, E.r. Флора СССР/ EX. Бобров // Москва, Ленинград: АН СССР, 1949. - Т. 14. - С. 196.
45. Соколов, В.С. Алкалоидоносные растения СССР / В.С. Соколов // Москва, Ленинград: АН СССР, 1952. - С. 230.
46. Никитина, Е.В. Флора Киргизской ССР / Е.В. Никитина // Фрунзе: АН Кирг. ССР, 1957. - Т. 7. - С. 498.
47. Соли спиро-производных бензо[/]хи-нолина и ряда природных карбоновых кислот / Е.А. Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. - 2006. - № 1. - С. 62-63.
48. Соли спиро-производных бензо[/] хинолина и ряда природных карбоновых кислот / Е.А. Дикусар [и др.] // ХПС. -2006. - № 1. - С. 94-95.
Адрес для корреспонденции:
220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова, 13, Институт физико-органической химии Национальной академии наук Республики Беларусь, тел +375-17-2841600, моб. +375-29-6228644, е-mail: [email protected]. Дикусар Е.А.
Поступила 24.10.2013 г.
