CC BY
17
Вестник Ка^НМУ №1-2019
8 Батрак Г. A. Нелипидные эффекты микронизированного фенофибрата у больных сахарным диабетом 2 типа // Вестн. Ивановской медицинской академии. - 2013. - Т.18, №3. - C. 45-49.
9 Дедов И. И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) // Сахарный диабет. - 2010. - №3(48). - С. 6-13.
10 Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза : Российские рекомендации, V пересмотр // Рос. кардиологический журнал. - 2012. - №4(96). - С. 32-41.
11 Ланкин В. З. Особенности модификации липопротеинов низкой плотности в развитии атеросклероза и сахарного диабета типа 2 / В. З. Ланкин, A. К. Тихазе, Е. М. Кумскова // Кардиологический вестн. - 2008. - Т. III (XV), №1. - С. 60-67.
12 Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - №8(1), прил. 1. - С. 97-101.
13 Catapano A, et а1. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias // Еигореап НеаЛ Journal. - 2016. - №37(39). - Р. 2999-3058.
14 Piepoli M, et а1. 2016 European Guidelines оп cardiovascular disease prevention in сНшса1 practice // European ^ал Journal. - 2016. -№37(29). - Р. 2315-2381.
15 The ILIB Lipid Handbook for СИшса! Practice. 3rf Edit^n. - New York: 2003. - 230 р.
Б.О.Сахова, Э.Д.Искандирова, Г.А.Шагиева, Г.И.Абралиева
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
Резюме: В данной статье обсуждается роль липидного обмена (дислипидемия) в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, облитерирующий атеросклероз и др.). Данные основаны на мировых и казахстанских исследованиях. В то же время предлагаются новые подходы к лечению дислипидемии при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ключевые слова: дислипидемия, сердечно-сосудистый риск, классификация дислипидемии, гиполипидемические препараты.
B.O. Sakhova, E.D. Iskandirova, G.A. Shagieva, G.I. Abralieva
MODERN VIEW ON THE ROLE OF ATHEROGENIC DYSLIPIDEMIA IN DISEASES OF THE CARDIOVASCULAR SYSTEM
(LITERATURE REVIEW)
Resume: This article discusses the role of lipid metabolism (dyslipidemia) in the development of diseases of the cardiovascular system (myocardial infarction, atherosclerosis obliterans, etc.). The data are based on world and Kazakhstan studies. At the same time, new approaches to the treatment of dyslipidemia in the treatment of cardiovascular diseases are proposed Keywords: dyslipidemia, cardiovascular risk, classification of dyslipidemia, lipid-lowering drugs
УДК 615.273.55:615.015.4
М.Т. Жайпанов1, К.Б. Абзалиев2 3, Н.Б. Борыкпаев4, Б.А. Ералиева5, С.Ж. Жошыбаев6
Международный казахско-турецский университет им. Ахмеда Ясави1 Казахский медицинский университет непрерывного образования2 Казахский национальный университет им. Аль-Фараби3 Международный казахско-турецский университет им. Ахмеда Ясави4 Казахский медицинский университет непрерывного образования5 Научно-клинический центр кардиохирургии и трансплантологии6
ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИАГРЕГАНТОВ У БОЛЬНЫХ ПЕРЕНЕСШИХ АОРТОКОРОНАРНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
Зарубежные научные исследoвания дoказали, чтo на обычную стандартную дoзу лекарственных средств бoльные дают разный фармакологический ответ: у одних концентрация ЛС в крови завышена, что приводит к развитию побочных реакций; у других -занижена, и лечение становится неэффективным; у третьих - возникает парадоксальная реакция, которая может привести к летальному исходу. С этой целью изучено рациональное применение антиагрегантов у больных перенесших аортокоронарное шунтирование и выявлена частота возникновения рестеноза у больных после стентирования. Проанализированы 197 историй болезни пациентов перенесших АКШ.
Ключевые слова: Фармакоэпидемиологический анализ, аортокоронарное шунтирование, применения антиагрегантов
Несмотря на технологическое улучшение коронарных стентов, в виде применения лекарственного покрытия, оказалось, что при многолетних сроках наблюдения, на сформированном поверхностном слое стентированной части образуются новые структуры, обозначенные в последние годы, как неоатеросклероз, приводящие к сужению коронарных артерий с весьма драматическими острыми клиническими осложнениями.
Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии в мире актуализируется в связи с
ростом количества лекарственных средств (ЛС). В настоящее время врачи-клиницисты постоянно сталкиваются в своей повседневной практике с проблемами, связанными с лечением больных, выбором наиболее безопасного и эффективного ЛС, подбором доз, учетом совместимости и взаимодействия с другими ЛС,
Vestnik KazNMU №1-2019
профилактикой нежелательных побочных реакций, коррекцией при их возникновении.
Достижениями прошлого века нельзя не признать разработку стандартов и клинических рекомендаций для лечения больных, основанных на принципах доказательной медицины и результатах клинических исследований, но при таком подходе не учитывались индивидуальные особенности
больного, которые влияют на исход фармакотерапии [1]. Результаты зарубежных научных исследований [2,3,4,5,6,7] доказали, что на обычную стандартную дозу ЛС больные дают разный фармакологический ответ: у одних концентрация ЛС в крови завышена, что приводит к развитию побочных реакций; у других - занижена, и лечение становится неэффективным; у третьих - возникает парадоксальная реакция, которая может привести к летальному исходу. По данным ВОЗ (2009г) эффективность лечения больных, в среднем составляет только 60%. В США от неправильного применения лекарств в год умирают до 100000 человек, что занимает 6-е место среди причин
смертности, регистрируются более 2 млн. нежелательных лекарственных реакций (НЛР), экономический ущерб возрос с 76,6 [1997] до 177,4 млрд. долларов [2001] [7]. К рискам развития рестеноза можно отнести неправильно подобранный стент, несоблюдение предписания врача в части антиагрегантной терапии, вредные привычки [курение, алкоголь, жирные пищи, гиподинамия) и конечно же резистентность к пероральным антитромбоцитарным препаратам.
С этой целью решено изучить рациональное применение антиагрегантов у больных перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ) и выявить частоту возникновения рестеноза у больных после стентирования с АКШ Материалы и методы. Всего проанализированы 197 историй болезни пациентов перенесших АКШ, из них за 2016 г.- 93 историй болезни, за 2017 г. - 104 историй болезни в кардиохирургическом отделении (КХО) в Жамбылской областной больницы, где выявлены 9 случаев рестенозов - 4 за 2016 год, 5 случаев за 2017 год., что составляет 4.68%. [таблица 1).
Таблица 1 - Распределение пациентов по полу
год пол Количество пациентов
муж жен
2016 63(67,7%) 30(32,3%) 93(47,2%)
2017 84(80,7%) 20(19,3% 104(52,8%)
всего 147(74,6%) 50(25,4%) 197
Самому старшему пациенту было 70 лет, младшему 44 года, средний возраст пациентов составил 57.4+ 12,7 лет. [таблица 2).
год возраст Количество пациентов
18-30лет 31-65лет Старше 65лет
2016 2(2,2%) 54(58%) 37(39,8%) 93(47,2%)
2017 0(0%) 63(60,6%) 41(39,4%) 104(52,8%)
всего 2(2,2%) 117(59,4%) 78(39,6%) 197
117[59,4%) пациентов были в возрасте от 31 до 65лет. 78(39,6%) пациентов были старше 65лет и лишь 2(2,2%) больных моложе 30 лет. Среди них 1 пациент страдал алиментарно-конституциональным ожирением I степени, у 2 СД II типа, средней степени тяжести, декомпенсация, также были 2 курящих пациентов. Один пациент отличился отсутствием солидарности в лечении болезни и несоблюдением схемы назначенного лечения. Средний период от начала имплантации стента до рестеноза составил 18 месяцев, от 6 месяцев и до 3 лет. Далее пациенты приглашены на беседу по поводу проведения фармакогенетического тестирования на чувствительность к клопидогрелю и для изучение функции тромбоцитов методом оптической агрегометрии. Результаты и обсуждения. Количество рестеноза в области стентов в 2016 году было 4, а в 2017 году 5, всего 9[%). Как
видно из таблицы 3 и по данным анализа установлено, что все пациенты имели коронарную патологию сердце, у 186 [94,4%) был фоновый диагноз артериальная гипертония, у 176 [89,34%) сопутствующий диагноз в виде гастритов, у 74 [37,56%) эндокринные патологии в виде сахарного диабета [СД) и ожирения, 21[10,65%) пациентов в анамнезе имели острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), 3[1,52%) страдали почечной недостаточностью. Все пациенты с рестенозом стентов коронарных артерий получали антиагрегантную терапию клопидогрелем 75 мг/сут и аспирин 100 мг/сут. Из анамнеза все переносили острый инфаркт миокарда, по поводу чего были в экстренном порядке проведены коронарография, и некоторым стентирование.
Таблица 3 - Распределение по диагнозу и сопутствующим заболеваниям
диагноз 2016 2017
ИБС + заболевания ССС [АГ, перенесенный инфаркт миокарда, рестеноз стента, фибрилляция предсердий, желудочков, аневризма ЛЖ, стеноз и недостаточность клапанов, стеноз ЛКА) 88 98
ИБС + заболевания ЖКТ [гастрит, язвенная болезнь желудка, гастродуоденит, дуоденит, холецистит, полип пищевода, гепатит) 91 85
ИБС + эндокринологические заболевания [Сахарный диабет, гипотиреоз, алиментарно-конституциональное ожирение) 35 39
ИБС + заболевания ЦНС [дисциркуляторная энцефалопатия, ОНМК, судорожный синдром) 9 12
ИБС + заболевания почек [пиелонефрит, диабитечиская нефропатия) 2 1
Общее количества пациентов 93 104
Все пациенты в послеоперационный период получали двойную антиагрегантную терапию в виде клопидогрель 75 мг/сут и аспирин 100 мг/сут. Методика генотипирования.
Фармакогенетическое тестирование чувствительности к клопидогрелу заключается в выявлении замен одиночных
нуклеотидов (single nucleotide polymorphisms [10] - SNPs) в генах, кодирующих ферменты ABCB1 и CYP2C19. Генотипирование проводится методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени [11,12]. Ниже мы приводим диагностическую платформу тестирования чувствительности к клопидогрелу на основе метода ПЦР-РВ,
Вестник Кж^НМУ №1-2019
предложенную компанией «ДНК-Технология». Данная диагностическая платформа включает наборы реагентов для выделения ДНК из цельной крови, набор реагентов предназначенный для выявления 3-х SNP в гене CYP2C19 и SNP в гене ABCB1, а также детектирующих амплификаторов линейки ДТ, давно и успешно применяющихся в клинико-диагностической практике. Набор реагентов для выявлении замен одиночных нуклеотидов в генах ABCB1 и CYP2C19, предлагаемый компанией «ДНК-Технология», разработан на основе модифицированного метода «примыкающих проб», предназначен для идентификации генных полиморфизмов методом ПЦР-РВ с анализом кривых плавления [13,14], позволяет в формате «один SNP — одна пробирка» с высокой степенью специфичности дифференцировать один из трех вариантов генотипа: гомозиготы с исходной последовательностью, гетерозиготы и гомозиготы с точечной заменой нуклеотида, приведшей к изменению чувствительности к препарату. Процедура
генотипирования, от забора крови до получения результата, занимает 2-2,5 часа при использовании экспресс-методики выделения ДНК, что позволяет произвести быстрое, фактически «прикроватное», генотипирование.
Программное обеспечение, позволяет проводить автоматическую обработку данных и выдачу результатов исследования в удобной для интерпретации форме. Выявленный генотип пациента представлен в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в данной позиции. Необходимо отметить, что на рынке представлены и другие технологические платформы для выявления замен одиночных нуклеотидов, основанные на методах пиросеквенирования или гибридизации на микрочипах. Указанные методы имеют как свои достоинства, так и недостатки, среди которых основными являются необходимость использования специализированного оборудования, например
пиросеквенатора, узкая специализация (только проведение генотипирования) и в ряде случаев высокая контаминационная опасность [15].
В настоящее время используется множество тестов для определения функции тромбоцитов. Среди них есть как технически сложные (турбидиметрический метод, проточная цитометрия), так и простые «прикроватные» методы. Verifynow
Система VerifyNow®, основанная на методе оптической трансмиссионной агрегометрии (LTA- Light Transmittance Aggregometry), определяет величину зависимости прохождения света в зависимости от агрегации тромбоцитов под действием препаратов (VASP Vasodilator-stimulated phosphoprotein) в удобной и быстрой форме [16,17].
Система измеряет скорость и степень изменения прохождения света в образцах цельной крови. В образцах, где агрегация тромбоцитов ингибирована, наблюдается
низкая степень прохождения света, а образцы с нормально функционирующими тромбоцитами имеют высокую степень прохождения света.
Опыт использования системы VerifyNow
продемонстрирован более чем в 200 публикациях, где доказана корреляция метода с клиническими результатами. Исследование POPular, в котором сравнили способность шести тестов оценки функции тромбоцитов прогнозировать клинические результаты, показало[18] что система VerifyNow является одной из трех тестов, которые коррелируют с клиническими результатами, коррелирует с клиническими исходами при оценке ответа на аспирин, клопидогрел, а также клопидогрел и аспирин вместе[18,19,20], не ограничивает использование других сравнительных методик исследования.
Анализ проводится в стандартных картриджах с использованием цельной крови. С помощью данного анализатора выполняются три вида тестов: тест на аспирин с использованием арахидоновой кислоты, P2Y12-тест с использованием АДФ и простагландина Е1 и тест для ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa с добавлением пептида-активатора рецепторов в тромбину. Преимуществами данного метода являются небольшой объем крови, необходимой для анализа (2-4 мл), простота выполнения теста, отсутствие пипетирования и необходимости в приобретении специфических навыков перед выполнением теста, поэтому данный метод является «прикроватным».
Вывод. Таким образом, несмотря на то, что большинство пациентов, не имеющие вредные привычки, регулярно принимало предписанные врачом лекарственные препараты, у пациентов началось развитие рестеноза стента. Из этого можно предположить, что лекарства были неэффективными. Отсутствие ответа на терапию, или резистентность, встречается от 5 до 45% случаев и может быть обусловлено полом, возрастом, характером питания, несоблюдением больным схемы назначенного лечения, возможным взаимодействием между лекарственными препаратами, включая систему цитохрома Р450, приемом нестероидных противовоспалительных средств,
ингибиторов протонного насоса (в том числе омепразола), ожирением, сахарным диабетом, инсулинорезистентностью, курением, уровнем С-реактивного белка и генетическим полиморфизмом. Условно все факторы, влияющие на развитие резистентности к клопидогрелу, можно разделить на клинические, клеточные и генетические. В настоящее время резистентность к терапии клопидогрелом представляет собой серьезную проблему. В развитии резистентности большую роль играют генетические факторы, связанные с метаболизмом клопидогрела, среди которых аллельные варианты гена цитохрома CYP2C19 занимают по значимости первое место. Вклад других генов менее изучен [2].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Ахмедярова Л.Б. Коронарное стентирование у больных ИБС и нарушение чувствительности к антиагрегантным препаратам: принципы диагностики и возможности медикаментозной коррекции: Автореф. дисс. ... канд.мед.наук - Алматы: 2011. - 15 с.
2 Мешков А.Н. Фармакогенетика клопидогрела // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2010. - №6(4). - Р. 569-572.
3 Zuern C.S., Schwab M., Gawaz M., Geisler T. Platelet Pharmacogenomics // J Thromb Haemost. - 2010. - №8(6). - Р. 1147-1158.
4 Кашталап В.В., Барбараш О.Л. Актуальные проблемы антитромботической терапии при остром коронарном синдроме // Материалы европейского конгресса кардиологов. - 2017. - С. 82-86.
5 Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Использование антитромботических препаратов при остром коронарном синдроме в повседневной клинической практике российских стационаров (по результатам регистра «рекорд-3»). - М.: 2016. - С. 28-29.
6 Барышева В.О. Анализ связи результатов фармакогенетического тестирования для определения резистентности к клопидогрелу и тромбоза стента у пациентов // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2017. - №2. - С. 7-8.
7 Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel // N Engl J Med. - 2009. - №360(4). - Р. 354-362.
8 Mega J., Hochholzer W., Frelinger A.L. 3rd et al. Increasing Clopidogrel Based on CYP2C19 Genotype in Patients with Cardiovascular Disease AHA Sci sessions. Nov 16, 2011. URL: http://my.americanheart.org/.
9 Steg Ph.G., James S.K. Acute Myocardial Infarction in patients presenting with ST-segment elevation (Management of). European Society of Cardiology // Eur Heart J. - 2012. - №33. - Р. 2569-2619.
10 Brookes A. J., The essence of SNPs // Gene. - 1999. - №234. - P. 177-186.
Vestnik KazNMU №1-2019
11 Кофиади И. А., Ребриков Д. В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика. - 2006. - №42(1). - С. 22-32.
12 ПЦР «в реальном времени». Д. В. Ребриков, Г. А. Саматов, Д. Ю. Трофимов, П. А. Семенов, А. М. Савилова, И. А. Кофиади, Д. Д. Абрамов. Под ред. д.б.н. Д. В. Ребрикова; предисл. Л. А.Остермана и акад. РАН и РАСХН Е. Д. Свердлова. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 215 с.
13 Сергеев И. В., Хаитов М. Р., Трофимов Д. Ю., Абрамов Д. Д., Грудакова Е. Г., Гончарова Е. В., Алексеев Л. П. Разработка методов для проведения широкомасштабных исследований полиморфизма генов, регулирующих различные компоненты иммунного ответа // Физиология и патология иммунной системы. - 2009. - Т.13., №4. - С. 21-25.
14 Bernard P. S., Lay M. J., and Wittwer С. T. Integrated Amplification and Detection of the C677T Ро^ Mutation in the Methylenetetrahydrofolate Redudase Gene by Fluorescence Resonance Energy Transfer and Probe Melting ^rves // Analytical. B^emis^y. - 1998. - Vol. 255. - Р.101-107.
15 Исследование фармогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии. Пособие для врачей. - М.: 2008. - С. 60-61.
16 Lev, EL. et а1. Durability of Class// Journal of the American College of Са^ю^у. - 2006. - №47(1). - Р. 27-33.
17 МаМт, A. et а1 Validation of а VerifyNow-P2Y12 cartridge for monitoring platelet inhibition with clopidogrel // Me^ds Find Exp Gin Pharmacol. - 2006. - №28(5). - Р. 315-322.
18 Breet, NJ. et а1 Comparison of platelet Шпсйоп tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation // JAMA. - 2010. - №303(8). - Р. 754-776.
19 Breet, NJ. et а1 High оп^р^ш platelet reactivity as measured with aggregation-based, cyclooxygenase-1 inhibit^n sensitive platelet function tests is associated with the occurrence of atherothrombotic events // J Thromb Haemost. - 2010. - №8(10). - Р. 2140-2148.
20 Breet, NJ. et а!. Oxford Textbook of Interventional Cardiology // ^а«. - 2011. - №97(12). - Р. 983-990.
М.Т. Жайпанов, К.Б. Абзалиев, Н.Б. Борыцпаев, Б.А. Ералиева, С.Ж. Жошыбаев
АОРТОКОРОНАРЛЫ ШУНТТАУДАН 6ТКЕН НАУЦАСТАРГА АНТИАГРЕГАНТ ЦОЛДАНУДЬЩ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯЛЬЩ ТАЛДАУЫ
ТYЙiн: Стандартты дэрiлер мвлшерi нау;астарга эртYрлi эсер ететiнiн шетелдiк гылыми зерттеулер дэлелдедi: бiрiншiлерiнде ;андагы ЛС концентрациясы жогарылап, жанама эсер етедь екiншiлерiнде темендеп, ем эсерсiз болып ;алады, ал Yшiншiлерiнде влiмге алып келедi. Осы ма;сатта аортокоронарлы шунттаудан еткен нау;астарга антиагреганттi рационалды ;олдану зерттелген.
ТYЙiндi свздер: Фармакоэпидемиологиялы; талдау, аортокоронарлы шунттау, антиагреганттi ;олдану
M.T. Zhaipanov, K.B. Abzaliyev, N.B. Borykpaev, B.A. Yeraliyeva, S.Zh. Zhoshybayev
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL ANALYSIS OF THE USE OF ANTIPLATELET AGENTS IN PATIENTS UNDERGOING CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING
Resume: Foreign scientific studies have shown that the usual standard dose of drugs patients give different pharmacological response: some concentration of drugs in the blood is overestimated, which leads to the development of adverse reactions; others - understated, and treatment becomes ineffective; third - there is a paradoxical reaction that can lead to death. To this end, the rational use of antiplatelets in patients undergoing coronary artery bypass grafting was studied and the incidence of restenosis in patients after stenting was revealed. 197 case histories of patients with CABG were analyzed.
Keywords: Pharmacoepidemiological analysis, coronary artery bypass grafting, use of antiplatelets
UDC 615.015.4
M.T. Zhaipanov
International Kazakh-Turkish University them. H.A. Yassaui
PHARMACOGENETICS OF CLOPIDOGREL AND ITS SIGNIFICANCE FOR THE CLINIC
The purpose of a brief review for the pharmacogenetics of clopidogrel and its significance for the clinic. The results of some studies conducted on the basis of pharmacogenetic testing are presented. Bedside aggregatometry can be recommended for patients on dual antiplatelet therapy in order to reduce the risk of fatal complications - thrombosis and bleeding, identify cases of resistance and compliance problems, which will significantly improve the quality of medical care, allow to personalize the antiplatelet therapy, reduce the cost of treatment, the number and duration of hospitalizations. In the treatment of patients, the results of pharmacogenetic studies should be considered, taking into account the populations of different nationalities, for the doctors to be confident in the safety and efficacy of drugs. Keywords: clopidogrel, pharmacogenetics, CYP2C19, pharmacogenetic test. antiplatelet therapy, aggregatometry
The problem of effective and safe pharmacotherapy in the world is actualized in connection with the growth of the number of drugs (D).
At the present time, the clinicians still face the problems of patients treatment, choice of the most safe and effective D, adjustment of drug dosage taking into consideration their
compatibility and interaction with other D, prevention of adverse events and correction when they occur. We cannot but recognize the development of standards and clinical guidelines for patients' treatment, based on the principles of evidence-based medicine and the results of clinical studies as the achievements of the past century. But in the course of this
