CC BY
123
Фармакоэкономический анализ применения препарата Ксеомин для лечения пациентов с фокальной дистонией
®
Зырянов С.К.1, Белоусов Д.Ю.2, Чеберда А.Е.2
2
1 — кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, г. Москва
2 — ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва
Резюме. Фокальные дистонии — это обширная группа неврологических синдромов различного генеза, характеризующаяся продолжительными или переменными мышечными сокращениями, спазмами, повторяющимися движениями и стойкими патологическими позами (что в свою очередь зачастую приводит к развитию болевого синдрома). Большое влияние на качество жизни и трудоспособность оказывают такие фокальные дистонии, как блефароспазм (БСП) и церви-кальная дистония (ЦД). Для лечения данной патологии наибольшую эффективность демонстрирует введение препаратов ботулотоксина в мышцы, вовлечённые в патологический процесс. На настоящий момент на рынке получили распространение три препарата ботулотоксина: онаботулотоксин А (Ботокс®), инкоботулотоксин А (Ксеомин®), абоботулотоксин А (Диспорт®). Высокое сходство данных препаратов в плане эффективности и переносимости, а также большое влияние, оказываемое блефароспазмом и цервикальной дистонией на качество жизни и трудоспособность пациентов, делают актуальным вопрос о фармакоэкономических показателях данных лекарственных средств в условиях Российской Федерации, чему и посвящено настоящее исследование. Цель. Оценить сравнительные фармакоэкономические характеристики терапии БСП и ЦД препаратом инкоботулотоксин А по сравнению с препаратами онаботулотоксин А и абоботулотоксин А в условиях здравоохранения РФ. Методология. Данный фармакоэкономический анализ проводится с позиции российской государственной системы здравоохранения в рамках системы обязательного медицинского страхования, а также общественного интереса в целом (включая влияние бремени заболевания на ВВП). Горизонт моделирования составил 5 лет. В качестве источника данных о безопасности и клинической эффективности использованы результаты рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась эффективность, безопасность и переносимость сравниваемых препаратов ботулотоксина при терапии дистонических расстройств. Численность симулируемых групп составила 1 000 человек. Разработана комплексная модель, в рамках которой изначально было построено «древо принятия решений» и группы разделены на когорты по признаку продолжительности клинического эффекта. Затем данные были включены в модель Маркова, с использованием которой проведён расчёт затрат системы здравоохранения и исходов лечения. Длина цикла в модели Маркова составила 1 неделю. Критерием клинической эффективности было выбрано число дней, проведённых пациентом в состоянии ремиссии в среднем, так как эта конечная точка отражает как важнейший клинический результат лечения, так и наиболее значимый социальный исход исследуемой терапии. По результатам моделирования были выполнены следующие виды фармакоэкономического анализа: минимизации затрат, «влияния на бюджет». Устойчивость результатов была верифицирована путём однофакторного анализа чувствительности. Результат. Снижение прямых затрат на терапию 1 пациента в среднем за год при применении Ксеомина® составило 26,5 и 19,7% в сравнении с Ботоксом® и Диспортом®, соответственно, препарат продемонстрировал значительное преимущество в рамках анализа минимизации затрат (горизонт моделирования — 5 лет) для показания ЦД и БСП как по сравнению с Ботоксом® (суммарная экономия на 1 пациента — 123 180 руб. (9,7%) и 64 107 руб. (6,1%), соответственно), так и по сравнению с Диспортом® (84 019 руб. (6,8%) и 43 726 руб. (4,2%), соответственно). Анализ чувствительности подтвердил устойчивость результатов. При анализе «влияния на бюджет» был смоделирован сценарий постепенного перехода пациентов с применения препарата Диспорт® на препарат Ксеомин® (соотношение доз 3:1). Показано, что использование Ксеомина® сопряжено с экономией бюджетных средств, при этом самое значительное снижение бюджетного бремени достигается при переходе на лечение Ксеомином® пациентов, страдающих ЦД (экономия затрат бюджета составила 1,37% в пределах двухгодичного горизонта аналитического сценария, что составляет более 71 млн руб.). Вывод. Применение Ксеомина® позволяет снизить прямые затраты системы здравоохранения. Выполненный анализ продемонстрировал, что при переводе пациентов с препарата Диспорт® на Ксеомин® в условиях государственной системы здравоохранения происходит снижение бюджетного бремени, наиболее выражен-
ное для пациентов, страдающих ЦД. Полученный результат свидетельствует о высокой фармакоэкономической целесообразности применения Ксеомина® в системе государственного здравоохранения РФ.
Ключевые слова: блефароспазм, цервикальная дистония, ботулотоксин, Ксеомин, Диспорт, Ботокс, фармакоэконо-мика, анализ минимизации затрат, анализ влияния на бюджет
Pharmacoeconomic analysis of Xeomine® for treatment patients with focal dystonia
Zyryanov S.K.1, Belousov D.U.2, Cheberda A.E.2 1 — Peoples' Friendship University of Russia, Department of general and clinical pharmacology, Russian Federation, Moscow 2 — LLC «Center for pharmacoeconomics research», Russian Federation, Moscow Abstract. Focal dystonia is a large group of diverse neurological syndromes characterized by significant muscular contractions, spasms, repetitive movements, and persistent pathological poses (which in turn often causes pain syndrome). Blepharospasm (BSP) and cervical dystonia (CD) are two focal dystonias that have a particularly strong impact upon patient's quality of life (QoL) and work performance. The most effective treatment for these syndromes is injection of botulinum toxin into the affected muscles. Currently there are three notable botulinum toxin drugs on the market — onabotulinumtoxinA (Botox®), incobotulinumtoxinA (Xeomin®), abobotulinumtoxinA (Dysport®). Their notable similarity in terms of safety and effectiveness, as well as severity of impact BSP and CD have on patient's QoL confer considerable importance to performing proper pharmacoeconomic assessment of the relative benefits of these drugs, which is the subject of current effort. Aim. To perform the pharmacoeconomic analysis (PHe) of therapy using onabotulinumtoxinA, incobotulinumtoxinA, abobotulinumtoxinA of patients suffering from BSP or CD within context of Russian healthcare. Methodology. This PHe research effort is conducted perspective of Russian Healthcare system, as well as generalized budgetary interest (including GDP impact of the disease). The time horizon for this research was 5 years. Comparator drugs were Xeomin®, Dysport®, Botox®. Randomized controlled clinical trials investigating safety and efficacy of these were used as data source on safety and efficacy. Each simulated cohort consisted of 1 000 patients. A complex PHe model consisting of a "decision tree" (break cohorts down into subgroups depending on estimated duration of therapeutic effect) was developed. The subgroups were then directed into a Markov model for evaluating treatment outcomes proper was constructed. Cycle length for the Markov component of the model was set at 1 week. Length of time patients spend in state of clinical remission was chosen as effectiveness criterion because this endpoint is both most clinically relevant and constitutes the main social impact of investigated medical intervention. The results of this modelling effort were used to perform cost-minimization analysis (CMA), budget impact analysis (BIA). Result stability was confirmed by performing sensitivity analysis (SA). Result. Reduction in direct costs by 1 patient on average over 1 year of therapy using Xeomin® has been 26,5% and 19,7% compare Botox® and Dysport® respectively. Xeomin® has demonstrated significant benefit during CMA for both indications (CD and BSP), dominating against Botox® (the savings over 5 years by 1 patient 123 180 rub. (9,7%) and 64 107 rub. (6,1%), respectively) and against Dysport® (84 019 rub. (6,8%) and 43 726 rub. (4,2%), respectively). SA confirms result robustness. To perform BIA a complex analytical scenario was constructed. Within that scenario, market fraction of Dysport® was reduced gradually over the course of 2 years and the patients discontinuing Dysport® were moved to Xeomin® (ratio 3:1). This scenario has indicated that a move to Xeomin® is associated with reduction in budgetary burden, with most significant budget economy happening when patients suffering from CD are moved to Xeomin® (according to BIA the savings from moving to Xeomin® constituted 1,37% thus exceeding 71 million rub.). Conclusion. Use of Xeomin® is associated with reduction in direct costs for Russian healthcare system. Analysis indicates that discontinuing Dysport® in favor of Xeomine within context of governmental healthcare would result in reduction of budgetary burden. These results suggest that Xeomine® is highly pharmacoeconomically expedient within context of Russian healthcare system.
Keywords: blepharospasm, cervical dystonia, botulinum toxin, Xeomine, Dysport, Botox, pharmacoeconomics, cost-minimization analysis, budget impact analysis
Aвтор, ответственный за переписку:
Чеберда Алексей Евгеньевич — к.м.н., MBA, зам. ген. директора ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва; e-mail: [email protected]; www.HealthEconomics.ru
Введение
Фокальные дистонии (ФД) — это обширная группа неврологических синдромов различного генеза, характеризующаяся продолжительными или переменными мышечными сокращениями, спазмами, повторяющимся движениями, с возможным возникновением патологических поз, что в свою очередь зачастую приводит к развитию болевого синдрома [7, 20, 21, 23, 40, 42].
В зависимости от тяжести течения и локализации, ФД оказывают существенное влияние на качество жизни и социальную активность пациента и при отсутствии адекватного лечения могут приводить к утрате трудоспособности [6, 13]. Хотя фокальная дистония может развиваться симптоматически в рамках другого неврологического расстройства (например, болезнь Паркинсона), возможно также идиопатическое течение, при этом в обоих случаях пациенты, как правило, нуждаются в назначении
лечения, направленного на устранение патологических мышечных сокращений и коррекцию симптомов ФД (в случае идиопатической фокальной дистонии это является единственным возможным терапевтическим подходом) [7, 22, 40, 41].
Распространённость различных форм дистонии в популяции составляет 15—30 на 100 тыс населения, при этом наибольшее влияние на качество жизни и трудоспособность населения оказывают такие формы ФД как блефароспазм и цервикальная дистония [7, 13, 40, 41].
Цервикальная дистония (ЦД) представляет собой одну из самых распространённых форм ФД, поражает область шеи, приводит к патологической позе, при которой пациент не в состоянии держать голову прямо, что оказывает очень существенное влияние на качество жизни и приводит к потере трудоспособности, что усугубляется частым возникновением болевого синдрома [7, 20, 21, 22, 40, 41].
Блефароспазм (БСП) представляет собой разновидность ФД, выражающуюся в спонтанных непроизвольных клонико-тонических или тонических сокращениях периокулярных лицевых мышц, что приводит к нарушениям зрения и затруднениям при установлении межличностных контактов (хотя данное состояние, как правило, не сопровождается болевым синдромом, оно приводит к существенному снижению качества жизни, нарушению трудоспособности и социальной дезадаптации) [7, 20, 21, 22, 40, 41].
Хотя лечение различных ФД может проводиться с применением широкого спектра препаратов (возможно достижение улучшения при использовании клоназепама, баклофена, а также нейролептических препаратов), терапевтическим вмешательством первой линии, обладающим доказанной эффективностью как для ЦД, так и для БСП, является введение препаратов ботулотоксина в мышцы, вовлеченные в патологический процесс [7, 22, 40].
Препараты ботулотоксина позволяют быстро устранить проявления ЦД и БСП, восстанавливая качество жизни и трудоспособность пациентов, обладают приемлемой переносимостью, для достижения стойкой ремиссии необходимы регулярные повторные инъекции и соблюдение режима дозирования [7, 22, 40, 41].
На настоящий момент на рынке получили распространение три препарата ботулотоксина: онаботулотоксин А (Ботокс®) [BoNTA-Ona], инкоботулотоксин А (Ксеомин®) [BoNTA-Inco], абоботулотоксин А (Диспорт®) [BoNTA-Abo]. Хотя все препараты бо-тулотоксина обладают принципиально одинаковым механизмом действия, связанным с блокадой выброса ацетилхолина в нервно-мышечных окончаниях двигательных нервов, а также в других холинергиче-ские синапсах [2, 14, 40, 41], между ними имеется ряд биохимических различий, что оказывает влияние на дозировку и режим введения. Онаботулотоксин А и
абоботулотоксин А находятся в комплексе с гемаг-глютинином (молекулярная масса 900 кД), что увеличивает риск формирования нейтрализующих антител и возникновения вторичной резистентности [22, 32, 40, 41]. В отличии от вышеназванных препаратов, инкоботулотоксин А не содержит комплек-сообразующих белков, что позволяет снизить вероятность формирования нейтрализующих антител, обеспечить возможность более гибкого дозирования [7, 15, 26, 42]. Эквивалентные в плане эффективности и безопасности результаты достигаются при следующем соотношении доз: BoNTA-Ona: BoNTA-Inco: BoNTA-Abo — 1:1:3 (4) [25, 28, 30, 31, 39—41].
Препараты ботулотоксина являются 1-ой линией терапии ЦД и БСП, оказывающих значительное влияние на качество жизни и трудоспособность пациентов, что делает особенно актуальным вопрос о фармакоэкономических показателях данных лекарственных средств в условиях Российской Федерации, чему и посвящено настоящее исследование.
Цель исследования
Оценить сравнительные фармакоэкономические характеристики терапии блефароспазма и церви-кальной дистонии препаратом инкоботулотоксин А (Ксеомин®) по сравнению с препаратами онаботуло-токсин А (Ботокс®) и абоботулотоксин А (Диспорт®) в условиях здравоохранения РФ.
Задачи исследования
1. Определить современные подходы к лечению пациентов с фокальными дистониями (БСП и ЦД).
2. Провести информационный поиск результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) об эффективности современных методов лечения ЦД и БСП.
3. Провести информационный поиск проведённых фармакоэкономических исследований лекарственных средств, используемых для лечения данных нозологий.
4. Оценить сравнительную эффективность и безопасность исследуемых препаратов.
5. Провести фармакоэкономический анализ применения лекарственных средств путём моделирования с использованием следующих анализов: затрат, минимизации затрат, «влияния на бюджет», чувствительности полученных результатов.
Методология исследования
Настоящее фармакоэкономическое исследование осуществлялось в соответствии с действующим отраслевым стандартом «Клинико-экономические исследования», применяемым в РФ [8]. При проведении исследования была использована следующая
методологическая схема: обозначение цели исследования; выбор альтернатив; выбор методов анализа; определение затрат (издержек); определение критериев безопасности; выбор исходов; проведение анализа затрат; анализа минимизации затрат, анализа чувствительности; анализа «влияния на бюджет», формирование выводов и рекомендаций.
Методология исследования предполагала проведение поиска научных публикаций, посвящённых РКИ, а также включающих данные сетевых мета-анализов и систематических обзоров применения препаратов ботулотоксина у больных с ЦД и БСП. Поиск производился в системах MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE. Ключевым словам были: «clinical trials», «meta-analysis», «economics», «pharmaceutical», «cost», «model», «evaluation», «botox», «botulinumtox-in», «xeomin», «blepharospasm», «cervical», «dystonia», «dysport» и другие.
Критерии включения. В анализ вошли публикации, в которых описывались РКИ, изучавшие эффективность и безопасность применения препаратов сравнения для лечения БСП и ЦД.
Критерии исключения. В анализ не вошли исследования, целью которых была только сравнительная экономическая оценка методов терапии ЦД и БСП.
Целевой популяцией были пациенты старше 18 лет с БСП и/или ЦД различного генеза.
Число анализируемых пациентов: в каждой моделируемой альтернативной группе по 1 000 больных.
Перспектива анализа. Данный фармакоэкономи-ческий анализ проводится с позиции государственной системы здравоохранения РФ в рамках обязательного медицинского страхования (ОМС), а также общественного интереса в целом, включая влияние бюджетного бремени заболевания на валовой внутренний продукт (ВВП).
Основной аудиторией являются клинические фармакологи, неврологи, организаторы здравоохранения, специалисты по экономике здравоохранения.
Временной горизонт. Исследование охватывает период назначения альтернативных схем терапии в течение 5 лет. Значительная величина горизонта моделирования была выбрана для максимально полного отражения влияния бремени заболевания на бюджет государства в целом и на систему ОМС.
Исследуемые препараты. В рамках данного фар-макоэкономического анализа препаратами сравнения выступали:
• онаботулотоксин A (Ботокс®);
• инкоботулотоксин A (Ксеомин®);
• абоботулотоксин A (Диспорт®).
Режим дозирования препаратов ботулотоксина был установлен на основании данных клинических исследований и инструкций по медицинскому применению.
Так как Ботокс® и Ксеомин® обладают эквивалентностью дозы в плане эффективности и безопасности
(соотношение 1:1), в данном исследовании оценивалось применение дозировок 200 ЕД для ЦД (2 упаковки — 100 ЕД) и 100 ЕД для блефароспазма (1 упаковка — 100 ЕД) [23, 30, 31, 39, 40, 41]. Следует заметить, что эффективные дозы этих препаратов для лечения БСП варьируют от 50 до 100 ЕД, что давало возможность снижения затрат для Ксеомина®, у которого на российском рынке присутствует упаковка 50 ЕД. Однако было принято решение об использовании при фармакоэкономическом анализе дозировки 100 ЕД для создания более стандартизованных условий расчётов, так как для Ботокса® такая упаковка в РФ не зарегистрирована, что увеличивает надёжность результатов, полученных в ходе моделирования в отношении препарата Ксеомин®.
Согласно литературным данным, дозы Диспорта® при ЦД и БСП по отношению к Ботоксу® и Ксеоми-ну® определялись в широком диапазоне (от 2,5:1:1 до 11:1:1) [24, 27, 28, 31, 33, 35, 40]. Тем не менее, авторы отдали предпочтение соотношению 3:1:1, широко применяемому в клинической практике [22, 36, 39—41], при этом доза Диспорта® при ЦД составила 600 ЕД, при БСП — 300 ЕД. При проведении фарма-коэкономического анализа для Диспорта® была использована упаковка 300 ЕД, что приводило к снижению затрат на данный препарат и в то же время увеличивало запас прочности модели в отношении положительных результатов для Ксеомина®.
Источники данных о сравнительной клинической эффективности и безопасности: подборка РКИ, мета-анализов, изучавших эффективность и безопасность перечисленных терапевтических альтернатив.
Критерии клинической эффективности и безопасности:
• в рамках данного исследования предполагалось, что режим дозирования обеспечивает равную эффективность, при этом известно, что данные препараты обладают принципиально схожей переносимостью при условии корректного расчёта эквивалентной дозы [22, 23, 30, 35, 36, 39, 40];
• в рамках данной модели была отражена различная периодичность наступления потребности в дополнительной терапии ботулотокси-ном у пациентов, рассчитанная на основании соответствующих клинических исследований [22, 26, 38, 42];
• также модель учитывала изменения качества жизни в зависимости от того, находится ли пациент в состоянии ремиссии [29];
• в качестве критерия клинической эффективности было выбрано число дней, проведённое пациентом в состоянии ремиссии, так как это конечная точка, отражающая как важнейший клинический результат лечения, так и наиболее значимый социальный исход терапии.
Источник данных о ценах на сравниваемые препараты: оценка производилась на основании данных государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включённые в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП) [4].
Параметры использования ресурсов здравоохранения. Были рассчитаны прямые медицинские затраты [11], включающие следующие компоненты:
• стоимость основной фармакотерапии;
• стоимость введения лекарственных препаратов;
• стоимость вспомогательной фармакотерапии (на основании данных открытого агрегатора розничных цен aptekamos.ru [5], а также Стандарта специализированной помощи больным с дистониями [11];
• стоимость, ассоциированная с визитами в дневной стационар, госпитализациями;
• стоимость ведения пациентов с ЦД или БСП, не относящаяся напрямую к препаратам сравнения, рассчитанная по Стандарту специализированной помощи больным с дистониями [11]. В качестве цен на диагностику, лабораторные и инструментальные методы исследований были взяты тарифы на медицинские услуги, утверждённые приказом Московского городского ФОМС в 2015 г. [12].
Прямые немедицинские затраты, включающие затраты на пребывание пациента на больничной койке, на лечебную диету, на немедицинские услуги на дому, на перемещение пациентов (личным или общественным транспортом) [8, 11] для данной категории пациентов не учитывались.
Параметры оценки непрямых затрат. Затраты, понесённые в связи с утратой трудоспособности, включая потери ВВП [16] с учётом численности населения, равной 146,3 млн человек [17] и выплаты пособий в связи с временной утратой трудоспособности (ВУТ) [9, 18]. Размер выплат по ВУТ устанавливался на основании средней заработной платы, равной 33 981 руб. [16].
Обзор клинико-экономической модели. Предполагается, что пациенты изначально входят в модель «древо принятия решений», в рамках которой происходит их разделение на когорты, соответствующие различной периодичности наступления потребности в повторном введении препарата ботулотоксина. Данное «древо» для БСП и ЦД представлено на рис. 1.
Подобное подразделение позволило модели учитывать то обстоятельство, что у различных пациентов потребность в повторной инъекции препаратов ботулотоксина возникает через различные промежутки времени, что важно для оценки времени, проведённого пациентом в состоянии декомпенсации.
Далее каждая из симулируемых групп поступает в Марковскую модель для оценки долгосрочной терапии вплоть до окончания горизонта моделирования. Марковская модель, в которую поступают прошедшие этап «древа принятия решений» пациенты, имела длительность цикла, равную 1 неделе, была разработана в соответствии с существующей практикой проектирования Марковских моделей для нужд медико-биологического моделирования [37], и учитывала коррекцию полуциклов. В качестве длины цикла Марковской модели была установлена 1-я неделя, так как это позволяет наиболее подробно отразить течение заболевания и проведение лечебных мероприятий.
В ходе курса терапии для каждого препарата регистрируется набор параметров затрат на терапию, параметров качества жизни, а также статус пациента в отношении потребности в повторном введении препаратов ботулотоксина, представленный как бинарный параметр.
Для каждой из выделенных на этапе «древа принятия решений» когорт отслеживалась вероятность возникновения потребности в повторной инъекции препаратов ботулотоксина в зависимости от недели лечения [22, 26, 38, 42]. Модель также отслеживала режим дозирования препаратов, при этом для всех препаратов сравнения был установлен интервал дозирования, равный не менее чем 12 недель, в соот-
Исходная когорта
Потребность в повторной инъекции
наступит через: 6 недель
7... 19 недель
... 20 недель
Рис. 1. Обобщённое представление «древа принятия решений» для подразделения симулируемой группы по признаку продолжительности терапевтического эффекта
ветствии с инструкциями по применению [10] (что было отражено как зависимость вероятности проведения повторной инъекции препаратов ботулоток-сина от номера цикла). В случае если потребность в повторном введении препаратов ботулотоксина возникала до того, как истекал минимальный интервал между допустимыми введениями ботулотоксина, пациент переходил в состояние декомпенсации. Для пациентов, находящихся в состоянии декомпенсации, регистрировался набор параметров затрат на терапию, параметров качества жизни, непрямых затрат в связи с ВУТ и вероятность выхода из декомпенсации (определявшаяся как функция количества циклов, оставшихся до ближайшего возможного назначения соответствующего пациенту ботулоток-сина). После того как пациент получал повторную инъекцию препарата ботулотоксина, он возвращался в состояние ремиссии с задержкой в 1 неделю, что
отражает возможные задержки получения лечения внутри цикла (в пределах недели), а также время, необходимое для полного восстановления трудоспособности и возвращения к труду. Таким образом, пациент проводил в состоянии декомпенсации не менее 1 недели в пределах одного интервала назначения препарата. Модель не допускала назначения препаратов с интервалом меньшим, чем минимальный интервал, установленный в инструкции (12 недель), однако увеличение интервала между инъекциями для пациентов, ощущающих потребность в повторной инъекции реже, чем 1 раз в 12 недель, было возможным.
Модель не предполагала наличие абсорбирующего состояния (то есть состояния, из которого переходы в другие состояния не возможны).
Схематичное изображение Марковской модели представлено на рис. 2.
Вероятность возникновения потребности в повторном введении богулотоксина^ (устанавливается на этапе «древ^ принятия решений»)
Нуждается в инъекции
С момента последней инъекции прошло >12 недель
С момента последней инъекции прошло <12 недель
Рис. 2. Обобщенное представление Марковской модели
Ключевые допущения модели / ограничения исследования
• Пациенты, у которых потребность в повторном введении ботулотоксина возникает после истечения минимального интервала назначения препарата, пребывают в состоянии декомпенсации 1 неделю (1 цикл).
• Пациенты, у которых потребность в повторном введении ботулотоксина возникает до истечения минимального интервала назначения препарата, пребывают в состоянии декомпенсации 1 неделю плюс то время, которое необходимо выждать до назначения следующей дозы.
• Пациенты в состоянии декомпенсации получают дополнительную фармакотерапию в соответствии со Стандартом специализированной помощи больным с дистониями [11].
• Пациенты в состоянии декомпенсации нетрудоспособны и получают выплаты в связи с ВУТ [9].
• После достижения ремиссии все пациенты возвращаются к труду.
• Пациенты никогда не достигают полной стойкой ремиссии, но и не испытывают существенного ухудшения динамики заболевания с течением времени.
• Соотношение единиц в исследовании: Ботокс®: Ксеомин®: Диспорт® — 1:1:3.
На основании результатов моделирования были проведены следующие виды анализов.
Анализ минимизации затрат (Cost-Minimization Analysis / CMA) — это частный случай анализа эффективности затрат (Cost-Effectiveness Analysis / CEA) [3, 19]. В рамках данного метода происходит сравнение 2 и более медицинских вмешательств, обладающих одинаковой эффективностью и безопасностью.
При данном виде анализа учитываются только прямые медицинские затраты. При этом более благоприятными считаются наименьшие значения СМА, в особенности отрицательные. СМА-анализ использует следующую формулу [3]:
СМА = DCj - DC2,
где СМА — показатель разницы затрат;
DC1 — прямые медицинские затраты при применении 1-го метода лечения;
DC2 — прямые медицинские затраты при применении 2-го метода лечения.
Анализ чувствительности (Sensitivity Analysis/SA). Проведён однофакторный анализ чувствительности с вариацией цены инкоботулотоксина А путём последовательного увеличения цены на +25% с шагом в 5%.
Анализ «влияния на бюджет» (Budget Impact Analysis / BIA) был проведён на основании данных
о продажах препаратов сравнения [1] и представлял собой моделирование двухгодичного сценария, в рамках которого постепенно (со скоростью 5% в месяц) происходит переход пациентов с одного из сравниваемых препаратов на другой. После чего была осуществлена оценка влияния, которое данное изменение оказало на бюджет системы здравоохранения.
Дисконтирование стоимости медицинских услуг, препаратов, исходов заболевания, нежелательных явлений (НЯ) и результатов было произведено с использованием коэффициента дисконтирования, равного 5% в год [8].
Прочее. Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2015 г. Окончательные данные выражены в показателях минимизации затрат и экономии бюджета. Все расчёты произведены в М8 Ехсе1, доступны и «прозрачны» для анализа.
Результаты исследования
Стоимость препаратов сравнения. На основании проведённого моделирования, данных государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включённые в ПЖНВЛП [4], был произведен расчёт стоимости терапии каждым из сравниваемых препаратов ботулотоксина.
Результаты расчёта прямых затрат на терапию препаратами сравнения представлены в табл. 2-3 (данный расчёт учитывает только стоимость препаратов сравнения и не учитывает другие прямые медицинские затраты — мероприятия, направленные на диагностику и контроль лечения, а также симптоматическую терапию в случае декомпенсации). Расчёт учитывает различия динамики возникновения потребности в новой дозе препаратов ботулотокси-на, существующие между цервикальной дистонией и блефароспазмом [22, 26, 38, 42] (обобщена вероятность возникновения потребности в повторной инъекции — в табл. 1) и среднюю стоимость введения ботулинического токсина, равную 22,11 руб. [12].
Согласно проведённым расчётам снижение прямых затрат на терапию 1 пациента в среднем за год при применении Ксеомина® составило 26,5% и 19,7% в сравнении с Ботоксом® и Диспортом®, соответственно (табл. 3).
Прямые медицинские и непрямые затраты. По результатам моделирования, была рассчитана общая сумма дополнительных прямых медицинских затрат при лечении препаратами сравнения (на основании Стандарта специализированной помощи больным с дистониями), включая допонительную фармакотерапию в случае декомпенсации, контроль терапии, диагностику. Сумма прямых затрат на диагностику и контроль заболевания составила 5 902,52 руб. за 2 недели лечения, и 2 951,26 руб. за 1 неделю; на дополнительную фармакотерапию — 1 274,24 руб. за 2 недели, и 637,12 руб. за одну.
Таблица 1
Разделение на когорты в соответствии со сроком возникновения потребности в повторной инъекции (на основании [22, 26, 38, 42])
Таблица 2
Стоимость препаратов сравнения
Также был осуществлён учёт непрямых затрат, включавших компенсации в связи с ВУТ и потери ВВП. Результаты расчёта прямых медицинских и непрямых затрат приведены в табл. 4.
Таблица 4
Прямые медицинские* и непрямые затраты (расчёт на 1 пациента в год, в среднем, горизонт моделирования — 5 лет)
Заболевание Ксеомин® Ботокс® Диспорт®
Прямые медицинские затраты
Цервикальная дистония, руб. 159 131,9 159 131,9 159 131,9
Блефароспазм, руб. 159 523,5 159 523,5 159 523,5
Непрямые затраты
Цервикальная дистония, руб. 148 089,3 148 089,3 148 089,3
Блефароспазм, руб. 157 598,7 157 598,7 157 598,7
Примечание: * — без учёта стоимости препаратов сравнения.
Так как в данном исследовании предполагалась равная эффективность препаратов сравнения, а, следовательно, и одинаковая вероятность возникновения состояния декомпенсации в симулируемых группах, то при расчёте были получены одинаковые величины затрат.
Анализ минимизации затрат. На основании данной модели был произведён анализ минимизации затрат, результаты которого представлены в табл. 5 для показаний «цервикальная дистония» и «блефароспазм».
Данный вид анализа является наиболее целесообразным и показательным для проведённого исследования, так как применяется в случае, если эффективность сравниваемых медицинских вмешательств практически одинакова, и они различаются только по стоимости.
При расчёте прямые медицинские затраты на 1 пациента в год составили сумму затрат на используемый препарат и дополнительные прямые медицинские затраты.
Таблица 5
Анализ минимизации затрат (расчёт на 1 пациента в среднем за 5 лет)
Препарат Цервикальная дистония Блефароспазм
Прямые медицинские затраты, руб.
Ксеомин® 1 137 232,7 975 384,8
Ботокс® 1 260 412,9 1 039 492,4
Диспорт® 1 221 252,0 1 019 111,6
Показатель CMA Ксеомин® относительно препарата:
Ботокс® -123 180,2 (-9,7%) -64 107,6 (-6,1%)
Диспорт® -84 019,2 (-6,8%) -43 726,7 (-4,2%)
Как видно из табл. 5 применение препарата Ксеомин® сопряжено с отрицательным показателем СМА, а, следовательно, со значительным снижением затрат.
Показатели Ксеомин® 100 Ботокс® 100 Диспорт® 300
Стоимость 1 упаковки, руб. 8 743,8 11 905,0 10 900,0
Стоимость 1 ЕД руб. 87,4 119,1 36,3
Требуемая доза
Цервикальная дистония 200 200 600
Блефароспазм 100 100 300
Требуемое число упаковок
Цервикальная дистония 2 2 2
Блефароспазм 1 1 1
Стоимость цикла терапии, руб.
Цервикальная дистония 17 487,6 23 810,0 21 800,0
Блефароспазм 8 743,8 11 905,0 10 900,0
Таблица 3 Прямые затраты на терапию препаратами сравнения (расчёт на 1 пациента в год в среднем, горизонт моделирования — 5 лет)
Затраты на препарат сравнения по показанию: Ксеомин® Ботокс® Диспорт®
Цервикальная дистония, руб. 68 314,7 92 950,7 85 118,5
Блефароспазм,руб. 35 553,5 48 375,0 44 298,9
Срок возникновения потребности в повторной инъекции, нед Вероятность попадания в данную когорту
ЦД БСП
6 0,045 0,047311828
7 0,045 0,047311828
8 0,045 0,047311828
9 0,045 0,047311828
10 0,045 0,047311828
11 0,123 0,161290323
12 0,123 0,161290323
13 0,0969 0,123655914
14 0,0969 0,123655914
15 0,0558 0,032258065
16 0,0558 0,032258065
17 0,0558 0,032258065
18 0,0558 0,032258065
19 0,0558 0,032258065
20 0,0558 0,032258065
Поскольку дополнительные прямые медицинские затраты в исследуемых группах не различались, основное значение в минимизации затрат имеют прямые затраты на терапию препаратами сравнения. Уменьшение суммарных затрат на 1 пациента за 5 лет при использовании Ксеомина® составило для ЦД 9,7% и 6,8% по сравнению с Ботоксом® и Диспортом®, соответственно, а для БСП — 6,1% и 4,2%, соответственно.
Анализ чувствительности. Для проверки ро-бастности результатов моделирования к изменению рыночной обстановки был проведён однофакторный анализ чувствительности. Для этого цена Ксеомина® поднималась с шагом 5% и последующим перерасчётом показателей CMA. В результате было установлено, что для показания «цервикальная дистония» и «блефароспазм» полученные результаты устойчивы к колебаниям, достигающим 25%.
Анализ «влияния на бюджет». Для нужд анализа BIA был построен аналитический сценарий, в рамках которого каждый месяц 5% пациентов, получающих препарат Диспорт®, переходят на Ксеомин®.
В качестве исходных значений продаж препаратов Ксеомин® и Диспорт® были использованы данные аналитической системы IMS [1]. В качестве значений затрат на месяц лечения препаратами сравнения были использованы результаты моделирования, описанные выше. Горизонт аналитического сценария составил 2 года. При расчёте учитывалась ставка дисконтирования, равная 5% в год [8].
Для нужд сравнения также был смоделирован альтернативный сценарий, в рамках которого не происходит изменения рыночных долей препаратов («статический сценарий», полученный путём умножения суммы среднемесячных затрат на число пациентов, а затем на 12 и 24 месяца с последующим дисконтированием результата за 24 месяца). Предполагалось, что за исключением сравниваемых препаратов, схемы лечения были идентичны.
Результаты анализа приведены в табл. 6 для показаний «цервикальная дистония» и «блефароспазм».
Как видно из результатов анализа «влияния на бюджет» (табл. 8), переход с применения Диспорта® на Ксе-омин® сопряжён с экономией бюджетных средств для обоих показаний, при этом наибольшая экономия наблюдается при переходе на Ксеомин® пациентов, страда-
ющих ЦД. Следует заметить, что все выполненные анализы не учитывают возможной экономии средств, которая может возникать для некоторых пациентов с БСП при использовании препарата Ксеомин® в дозировке 50 ЕД, что делает положительный результат, полученный для препарата Ксеомин® более надёжным и достоверным.
Выводы
Проведённое моделирование долгосрочных исходов применения различных препаратов ботулотоксина для лечения пациентов, страдающих ЦД и БСП указывает на то, что:
• применение Ксеомина® сопряжено с уменьшением прямых затрат системы здравоохранения;
• снижение прямых затрат на терапию 1 пациента, в среднем за год, при применении Ксеомина® составило 26,5 и 19,7% в сравнении с Ботоксом® и Диспортом®, соответственно;
• препарат продемонстрировал значительное преимущество в рамках анализа СМА (горизонт моделирования — 5 лет) для показания ЦД и БСП как по сравнению с Ботоксом® (суммарная экономия на 1 пациента — 123 180 руб. (9,7%) и 64 107 руб. (6,1%), соответственно), так и по сравнению с Диспортом® (84 019 руб. (6,8%) и 43 726 руб. (4,2%), соответственно);
• анализ чувствительности подтвердил устойчивость результатов как для ЦД, так и для БСП;
• выполненный анализ «влияния на бюджет» показал, что переход пациентов с применения Диспорта® на Ксеомин® с использованием соотношения единиц 3:1 приводит к экономии бюджетных средств, при этом самое значительное снижение бюджетного бремени достигается при переходе на лечение Ксеомином® пациентов, страдающих ЦД (согласно данным BIA экономия составила 1,37% в пределах двухгодичного горизонта аналитического сценария, что составляет более 71 млн руб.).
Полученный результат позволяет говорить о высокой фармакоэкономической целесообразности применения препарата Ксеомин® в системе государственного здравоохранения РФ.
Таблица 6
Анализ «влияния на бюджет»
Показатели Цервикальная дистония Блефароспазм
Расходы бюджета, 1 год, руб. 2 750 371 873 2 453 073 524
Расходы бюджета, 2 года, руб. 5 194 816 701 4 645 398 340
Расходы бюджета, 1 год (статический сценарий), руб. 2 771 987 352 2 463 869 723
Расходы бюджета, 2 года (статический сценарий), руб. 5 266 775 969 4 681 352 474
Разница сценариев, 1 год, руб. -21 615 479 (-0,78%) -10 796199 (-0,44%)
Разница сценариев, 2 года, руб. -71 959 268 (-1,37%) -35 954 134 (-0,77%)
Конфликт интересов
Данное фармакоэкономическое исследование было профинансировано фармацевтической компанией ООО «Мерц Фарма», однако это не оказало влияние на полученные результаты.
Литература
1. Аналитическая информация, IMS Россия, 2015 г. [Электронный ресурс] URL: http://www.imshealth.com/ (дата обращения: 21.06.2016).
2. Артеменко А.Р., Куренков А.Л. Ботулинический токсин: вчера, сегодня, завтра. Нервно-мышечные болезни. — 2013. — № 2. — С. 6-18.
3. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Учебное пособие «Основы фармакоэкономических исследований», М., 2000 г. Национальный фонд содействия научным и клиническим исследованиям при РГМУ.
4. Государственный реестр предельных отпускных цен. [Электронный ресурс] http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (дата обращения: 08.04.2016).
5. Информационный сервис «aptekamos.ru» [Электронный ресурс] URL: http://aptekamos.ru/apteka/ (дата обращения: 08.04.2016).
6. Логинова Н.В., Каракулова Ю.В. Коморбидность болевого синдрома и эмоциональных расстройств у пациентов со спастической кривошеей. Современные проблемы науки и образования. 2015; 6. [Электронный ресурс] URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23088 (дата обращения: 11.06.2016).
7. Орлова О.Р. Фокальные дистонии: диагностика и современная терапия с применением ботулинического токсина типа А (по материалам Европейского консенсуса и Российских клинических рекомендаций) гл в кн. Гусев Е.И., Гехт А.Б. Болезни мозга — медицинские и социальные аспекты. М.: ООО «Буки-Веди», 2016; 768 (553—568).
8. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» Приказ Минздрава РФ от 27.05.2002 г. № 163 вместе с ОСТ 91500.14.0001-2002.
9. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 17.12.2015 N 1024н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы».
10. Сайт Государственного реестра лекарственных средств. [Электронный ресурс] URL: http://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 02.06.2016).
11. Стандарт специализированной медицинской помощи при дистониях. Утверждён приказом МЗ РФ № 1540н от 24.12.2012 г.
12. Тарифы на медицинские услуги Московского городского фонда ОМС, введённые в действие в 2015 г. [Электронный ресурс] URL: http://www.mgfoms.ru.
13. Тимербаева С.Л. Фокальные и сегментарные формы первичной дистонии: клинические, патофизиологические и молекулярно-генетические аспекты. Автореф. докт. дисс. 2012; 51.
14. Тимербаева С.Л. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание. М.: Практическая медицина, 2014; 416.
15. Тимербаева С.Л. Неэффективность ботулинотерапии: старая проблема, новые решения. Атмосфера. Нервные болезни. 2015; 4: 28—32.
16. Федеральная служба государственной статистики, 2015 г. [Электронный ресурс] URL: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/ statistics/accounts/# (дата обращения: 02.06.2016).
17. Федеральная служба государственной статистики, 2015 г. Численность и состав населения в 2015 г. [Электронный ресурс] URL: http://www.gks.ru/wps/ wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/demography/# (дата обращения: 11.06.2016).
18. Федеральный закон от 29.12.2006 N 255-ФЗ (действующая редакция, 2016) « Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством».
19. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Крысанов И.С., Литвиненко М.М., Морозов А.Л. Особенности методологии фармакоэкономических исследований в условиях здравоохранения Российской Федерации (обзор публикаций за период с 1995 по 2007 гг.). Фармакоэкономика. 2009; 1: 3—6.
20. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы: Руководство для врачей: в 2-х т. — Т. 2- 2-е изд., перераб и доп. М.: Медицина, 2001; 480.
21. Albanese A., Bhatia K, Bressman S.B. et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord. 2013; 28: 863—873.
22. Albanesel A., Abbruzzese G., Dressler D. et al. Practical guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement. J Neurol. 2015; 262: 2201—2213.
23. Comella C.L., Jankovic J., Truong D.D. et al. Efficacy and safety of incobotulinumtoxinA (NT 201, XEOMIN, botulinum neurotoxin type A, without accessory proteins) in patients with cervical dystonia. J Neurol Sci. 2011; 308: 103—109.
24. Dashtipour K., Chen J.J., Espay A.J. et al. OnabotulinumtoxinA and AbobotulinumtoxinA dose conversion: a systematic literature review. Movement Disorders Clinical Practice 2015. Published online 12 October 2015 in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). Doi:10.1002/mdc3.12235.
25. Dressler D., Mander G., Fink K. Measuring the potency labelling of onabotulinumtoxin A (Botox®' and incobotulinumtoxin A (Xeomin®1 in an LD50 assay. J Neural Transm. 2012; 119:13—15.
26. Evidente V.G., FernandezH.H., LeDoux M.S. et al. A randomized, double-blind study of repeated incobotulinumtoxinA (Xeomin(®)) in cervical dystonia. J Neural Transm. 2013; 120 (12): 1699—1707.
27. Fraint A., Vittal P., Comella C. Considerations on patient-related outcomes with the use of botulinum toxins: is switching products safe? Therapetics and Clinical Risk Management. 2016; 12: 147—154.
28. Grosset D.G., Tyrrell E.G., Grosset K.A. Switch from abobotulinumtoxinA (Dysport) to incobotulinumtoxina (Xeomin) botulinum toxin formulation: a review of 257 cases. J Rehabil Med. 2005; 47: 183—186.
29. Hilker R., Schischniaschvili M., Ghaemi M., Jacobs A., Rudolf J. Health related quality of life is improved by botulinum neurotoxin type A in long term treated patients with focal dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 71 (2): 193—199.
30. Jankovic J. Clinical efficacy and tolerability of xeomin in the treatment of blepharospasm. Eur J Neurol. 2009; 16 (Suppl. 2): 14—18.
31. Jost W. Pictorial Atlas of botulinum toxin injection. Dosage. Localization. Application. First English Edition. Quintessence Book, 2008. 264.
32. Lange O., Bigalke H., Dengler R. et al. Neutralizing antibodies and secondary therapy failure after treatment with botulinum toxin type A: much ado about nothing? Clin Neuropharmacol. 2009; 32: 213—218.
33. Marchetti A., Magar R., Findley L. et al. Retrospective evaluation of the dose of Dysport and BOTOX in the management of cervical dystonia and blepharospasm: The REAL DOSE study. Mov Disord 2005;20:937—944.
34. Reichel G. Therapieleitfaden Spastik — Dystonien. 3. Auflage. Bremen: UNI-MED, 2006; 188.
35. Ranoux D., Gury C., Fondarai J. et al. Respective potencies of Botox and Dysport: a double blind, randomised, crossover study in cervical dystonia. JNNP. 2002; 72 (4): 459—62.
36. ScaglioneF. Conversion ratio between Botox®, Dysport®, and Xeomin® in clinical practice. Toxins 2016;8(3):65.
37. Schwartz R. Biological modeling and simulation: a survey of practical models, algorithms and numerical methods. The MIT Press, 2008.
38. Sethi K.D., Rodriguez R., Olayinka B. Satisfaction with botulinum toxin treatment: a cross-sectional survey of patients with cervical dystonia. Jornal of Medical Economics. 2012; 15 (3): 419—423.
39. Simpson D.M., Hallett M., Ashman E.J. et al. Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache. Neurology. 2016; 86: 1818—1826.
40. Stacy M. Handbook of Dystonia. Second Edition. Informa healthcare. 2012; 540.
41. Truong D., Dressler D., Hallett M. Manual of Botulinum Toxin Therapy. Cambridge University Press, 2009. 218 p.
42. Truong D.D., Gollomp S.M., Jankovic J. et al. Xeomin US Blepharospasm Study Group Sustained efficacy and safety of repeated incobotulinumtoxinA (Xeomin(®)) injections in blepharospasm. J Neural Transm. 2013; 120 (9): 1345—1353.
