CC BY
79
Фармакоэкономический анализ применения бортезомиба для подкожного введения у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В., Ефремова Е.А.
ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва, www.HealthEconomics.ru
І
Введение
Миелома представляет собой гематологическое злокачественное заболевание, поражающее вырабатывающие иммуноглобулины плазматические клетки. Основные клинические характеристики ми-еломы связаны с патологическим накоплением злокачественных плазматических клеток в костном мозге и прочих тканях (множественная миелома), что приводит к нарушению нормальной функции костного мозга, вызывая анемию, лейкопению и тромбо-цитопению.
Множественная миелома (ММ) составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей, 13% среди гемопоэтических опухолей [14].
Согласно данным статистики в странах ЕС на июнь 2013 г. распространённость ММ достигла 17,5 на 100 тыс. населения, заболеваемость — 6 на 100 тыс. в год, смертность — 4 на 100 тыс. в год [2].
В России в 2007 г., по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, впервые диагностировано 2272 случая ММ, умерло 1728 больных ММ или другими плазмоклеточными заболеваниями. Возрастная медиана заболеваемости составила 65 лет [14].
Примерно в 15% случаев ММ приходится на возраст моложе 60 лет, ещё 15% — на возраст 60-65 лет. Те, кому на момент установления диагноза нет и 40 лет, составляют лишь 2% больных [10].
ММ — это быстро прогрессирующее заболевание с медианой выживаемости 3 года. Пациенты c ММ страдают от тяжёлых осложнений заболевания, таких как остеомаляция, переломы, инфекционные осложнения, анемия, болевой синдром [10].
Во второй половине ХХ века был достигнут прогресс в лечении ММ с помощью полихимиотерапии (мелфалан, преднизолон, циклофософан, винкри-стин, адриабластин).
Основными целями лечения пациентов с ММ остаются: снижение общей частоты рецидивов, увеличение времени до прогрессирования, увеличение общей выживаемости [10].
К основным видам лечения относят собственно противоопухолевую терапию: стандартную химиотерапию, высокодозную терапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и локальную лучевую терапию, а также симптоматическое лечение разнообразных осложнений ММ и побочных эффектов препаратов.
Внедрение в клиническую практику ингибитора протеасом бортезомиба привело к увеличению годичной выживаемости пациентов с ММ до 80%[1] в сравнении с дексаметазоном [1]. Эффективность существующих методов терапии первой линии согласно критериям EBMT оценивается как 71% полных и частичных ответов и 27% минимальных ответов и стабилизаций заболевания при применении ингибиторов протеасом [4].
В России бортезомиб был зарегистрирован в августе 2005 г. под торговым наименованием Велкейд®. Схемы терапии на основе бортезомиба стали стандартом лечения впервые выявленной и рецидивирующей ММ.
В клинических исследованиях при лечении больных с ММ был показан убедительный эффект у самых сложных пациентов с резистентными к существующим видам терапии формами заболевания. Так в исследовании SUMMIT Велкейд® продемонстрировал 35%-ный уровень ответа у самых тяжёлых и резистентных пациентов, получивших ранее около 6 линий химиотерапии. У 10% пациентов наблюдалась полная ремиссия заболевания, подтверждённая биопсией костного мозга и иммунологическим исследованием. Общая выживаемость составила17,5 месяцев по сравнению с 6-9 мес. в контрольной группе [6].
Велкейд® значительно превосходит дексаметазон в отношении выживаемости, уровня ответа на терапию, продолжительности ремиссии. В исследовании APEX [7] при лечении Велкейдом® значительно увеличивалась средняя выживаемость — на 16,6 мес.,
1-летняя выживаемость — на 41%, длительность ремиссии — на 78% (6,2 и 3,5 мес., соответственно). Уровень ответа на терапию Велкейдом® значительно превысил уровень ответа на терапию дексаметазо-ном (38 и 18%, соответственно, p<0,0001). Лечение Велкейдом® сопровождается убедительными преимуществами над дексаметазоном в показателях качества жизни пациентов. Прирост продолжительности жизни благодаря использованию Велкейда® вместо дексаметазона в высоких дозах составляет от 28 до 33 мес., т.е. 2,3-2,7 лет сохранённой жизни.
Бортезомиб рекомендуется вводить внутривенно струйно в течение 3-5 секунд в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни 21-дневных циклов.
Бортезомиб включён в российские «Стандарты медицинской помощи для лечения множественной миеломы» [15].
Ряд проведённых фармакоэкономических исследований применения бортезомиба в условиях РФ [8] показали фармакоэкономическую целесообразность применения препарата Велкейд® для внутривенного введения.
Недавно на российском фармацевтическом рынке появился препарат Велкейд® для внутривенного и подкожного введения. При подкожном введении отпадает необходимость в установке центрального венозного катетера. Проведённые клинические исследования II-III фазы показали не меньшую эффективность и большую безопасность подкожного способа введения Велкейда, чем при применении внутривенно струйно [5].
Управляемая и предсказуемая токсичность, простой способ приготовления раствора, простой метод введения (внутривенно струйно или подкожно) позволяют большинству пациентов получать препарат под контролем специалиста в условиях амбулаторного лечения и свести к минимуму частоту госпитализаций, связанных с проведением курсов химиотерапии.
Однако до сих пор не было проведено сравнительного клинико-экономического исследования двух форм препарата для внутривенного и подкожного введения, что и послужило основанием для проведения данного фармакоэкономического анализа.
Цель анализа
Сравнительный клинико-экономический анализ эффективности Велкейда® (бортезомиба) при подкожном и внутривенном введении у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в условиях Российской Федерации.
Задачи анализа
1. Поиск результатов клинических исследований, посвящённых эффективности и безопасности двух форм препарата.
2. Разработка методологии фармакоэкономическо-го анализа.
3. Анализ прямых медицинских затрат на лечение препаратами сравнения пациентов с ММ в условиях обязательного медицинского страхования: стоимость медицинских услуг по введению препарата и цикла терапии.
4. Определение частоты возникновения неблагоприятных побочных реакций (НПР) и расчёт стоимости их лекарственной коррекции.
5. Расчёт общей стоимости терапии ММ: прямых медицинских затрат на лечение и лекарственной коррекции НПР.
6. Проведение анализа минимизации затрат.
7. Проведение анализа влияния на бюджет.
Методология анализа
Целевой популяцией анализа являлись больные в возрасте 18 лет и старше с рецидивирующей ММ, ранее получивших 1-3 линии терапии, с подтверждённым прогрессированием заболевания после завершения последней линии терапии.
Сравниваемыми терапевтическими альтернативами были две лекарственные формы препарата Вел-кейд® (бортезомиб): для подкожного и внутривенного введения.
При анализе данных о средней стоимости препаратов сравнения мы использовали информацию о проведённых тендерных закупках в 2013 г [3].
Фармакоэкономический анализ был проведён с точки зрения лиц, причастных к лечению ММ: онкологи, гематологи, организаторы здравоохранения.
Временной горизонт моделируемого периода (т.е. длительность изучаемой терапии) охватывает интервал равный 12 месяцам.
Критерии клинической эффективности:
• общая частота ремиссии (ОЧР);
• время до прогрессирования (ВДП);
• 1-летняя общая выживаемость (ОВ).
К критериям клинической безопасности мы относили частоту развития периферической нейропатии.
При проведении фармакоэкономического анализа был использован Отраслевой стандарт «Клинико-экономического исследования» [12], который включал математическое моделирование, анализ минимизации затрат (CMA).
Предполагалось, что взрослые пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом рецидивирующая ММ начинают долгосрочную терапию одной
из лекарственных форм изучаемых препаратов, по следующей схеме: 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла с последующим 10-дневным перерывом, цикл возобновляется на 21-й день, всего 8 циклов. В ходе этих циклов терапии для каждого препарата регистрируется набор параметров клинической эффективности и безопасности.
По Стандарту специализированной медицинской помощи при резистентном и рецидивирующем течении множественной миеломы [15] были рассчитаны прямые медицинские затраты на лечение больных ММ и лекарственную коррекцию НПР. В качестве цен на препараты сравнения были использованы тендерные цены, полученные в конце июля 2013 г. [3]. Стоимость препаратов для коррекции НПР была взята из Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включённые в ЖНВЛП с учётом НДС [9]. Цены на препараты, не вошедшие в ЖНВЛП, брались из сайта www.medlux.ru по состоянию на 28.10.2013 г.
В анализе учитывались только прямые медицинские затраты, включающие следующие компоненты:
• стоимость основной фармакотерапии;
• стоимость лекарственной коррекции НПР.
Дисконтирование стоимости медицинских услуг, препаратов, исходов заболеваний, коррекции НПР и результатов не производилось, т.к. временной горизонт анализа не превышал 12 месяцев [16].
Окончательные данные выражены в показателе разницы затрат.
Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2013 года.
Все экономические расчёты выполнены в программе MS Excel, 2010, и представлены в виде разработанной математической модели, данные которой доступны и прозрачны для анализа.
Основные результаты
Клиническая эффективность и безопасность препаратов сравнения. В исследовании Moreau P., et al. (2011 г.) [5] было рандомизированно для подкожного введения 148 пациентов, для внутривенного — 74. Оценить ответ на терапию оказалось возможным у 145 пациентов в группе подкожного введения и у 73 — в группе внутривенного. В обеих группах медиана числа циклов терапии равнялась
8. Общая частота ремиссий (ОЧР) после 8 циклов составила 52% в обеих группах (p=0,0001). При медиане длительности наблюдения 11,8 мес. в группе подкожного введения и 12 мес. в группе внутривенного введения не выявлено статистически значимых различий во времени до прогрессирования (медиана 10,4 мес. vs 9,4 мес.; p=0,504) и 1-летней общей выживаемости (72,6 vs 76,7%; p=0,504) (табл. 1).
Таблица 1
Клиническая эффективность препаратов сравнения
Показатели Бортезомиб Подкожно Бортезомиб внутривенно
Общая частота ремиссий после 8 циклов, % 52 52
Время до прогрессирования, мес. 10,4 9,4
1-летняя выживаемость, % 72,6 76,7
НПР> III степени зарегистрированы у 57% больных в группе подкожного введения и у 70% — в группе внутривенного введения; статистически значимые различия были обнаружены в развитии периферической нейропатии (табл. 2).
Таблица 2
Частота развития периферической нейропатии при применении бортезомиба в зависимости от способа введения
Неблагоприятные побочные реакции, % Бортезомиб подкожно Бортезомиб внутривенно p
Периферическая нейропатия любой степени тяжести 38 53 0,044
Периферическая нейропатия > II степени 24 41 0,012
Периферическая нейропатия > Ш степени 6 16 0,026
В заключении, авторы делают выводы, что подкожное введение бортезомиба не менее эффективно, чем стандартное внутривенное, при этом профиль безопасности при подкожном введении лучше [5].
Затраты на использованные ресурсы. В расчёт прямых медицинских затрат входило определение стоимости препаратов сравнения (цена на аукционах в 2013 г.), затраты на введение лекарств и лекарственную коррекцию НПР.
Стоимость препаратов Велкейд® — бортезомиб лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и/или внутривенного и подкожного введения 3,5 мг была взята из тендерной документации [3] проведённых закупок в рамках реализации постановления Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2011 г. № 1155 «О закупках лекарственных препаратов, предназначенных для лечения больных злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей».
Таблица 3
Стоимость лечения препаратами сравнения на 1 пациента
Затраты [источник] Бортезомиб подкожно Бортезомиб внутривенно
Число циклов лечения [4] 8
Длительность лечения, нед. [4] 22,6
Количество введений, раз [15] 32
Стоимость 1 мг бортезомиба, руб. [2] 15 272,40
Суммарная курсовая доза бортезомиба, мг [15] 112
Суммарная стоимость бортезомиба, руб. 1 710 508,80
Пациенты, получавшие дексаметазон, % [4] 56 53
Суммарная курсовая доза дексаметазона, мг [15] 1 280
Средняя стоимость 1 мг дексаметазона, руб. [9] 1,46
Суммарная стоимость дексаметазона, руб. 1 046,53 990,46
Стоимость подкожной инъекции, руб. [13] 150,00 -
Суммарная стоимость подкожных инъекций, руб. 4 800,00 -
Стоимость внутривенного вливания (струйного), руб. [13] - 500,00
Суммарная стоимость внутривенных вливаний, руб. - 16 000,00
Итого в год, руб. 1 716 355,33 1 727 499,26
Таблица 4
Лекарственная коррекция периферической нейропатии
Лечение (МНН) Стоимость уп., руб- Средняя курсовая доза (мг, тб.) Стоимость НПР, руб. Примечания [Источник]
Тиоктацид 600 Т (тиоктовая кислота) раствор для внутривенного введения 25 мг/мл, 24 мл №5 1 414,64р. 600 мг х 10 дней = 6 000 мг 2 829,29р. 600 мг в/в капель-но, 10 дней [14]
Тиоктацид БВ (тиоктовая кислота) тб. 600 №30 1 474,46р. 600 мг х 7 д/нед х 12 нед = 50 400 мг 4 128,49р. 600 мг/сут, 12 нед. [14]
Лирика (прегабалин) 300 мг №14 904,74р. 300 мг х 2 р/сут х 7 д/нед х 12 нед = 50 400 мг 10 856,88р. 600 мг/сут, 12 нед. [14]
Мильгамма композитум (витамины В1, В6, В12) драже бл. №60 * 730,00р. 252 тб. 3 066,00р. 3 р/день, 12 нед. [14]
Магне В6 тб. п/о бл. №50 * 391,00р. 180 тб. 1 407,60р. Допущение: 3 р/день, 2 мес.
Фолиевая кислота тб. 1 мг бл. №50 * 27,00р. 2 мг/сут х 60 дней = 120 мг 64,80р. Допущение: 2 мг/ день, 2 мес.
Мексидол (этилметилгидроксипири-дина сукцинат) раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл, 2 мл №50 1 859,22р. 200 мг/сут х 15 дней = 3 000 мг 1 115,53р. Допущение: 200 мг/сут в/м 15 дней
Мексидол (этилметилгидроксипири-дина сукцинат) тб. п/о 125 мг №30 194,10р. 125 мг х 2 р/день х 7 дней х 4 нед = 7 000 мг 362,31р. Допущение: 125 мг per os 2 р/день, 4 недели
L-Карнитин 500 мг капс. банка №60 * 1 299,00р. 500 мг х 2 р/день х 60 дней = 60 000 мг 2 598,00р. Допущение: 500 мг 2 р/день, 2 мес.
Итого: 26 428,90р.
Примечание: * — цены взяты из базы данных www.medlux.ru по состоянию на 28.10.2013 г.
Начальная (максимальная) цена государственного контракта: 524 270 947,20 руб. за 3,5 мг, общим количеством 34 328 мг, соответственно цена за 1 мг бортезомиба составила 15 272,40 руб. (53 453,40 руб. за упаковку).
Схема курса терапии была взята из исследования Moreau P., et al. (2011 г.) [3]. Стоимость проведённого курса лечения показана в табл. 3.
Стоимость лекарственной коррекции НПР была рассчитана с использованием Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включённые в ЖНВЛП с учётом НДС [9]. Цены на препараты, не вошедшие в ЖНВЛП, брались из сайта www.medlux.ru по состоянию на 28.10.2013 г. Частота развития НПР была взята из данных клинического исследования Moreau P., et al. (2011 г.) [5].
Поскольку периферическая нейропатия (ПН) является серьёзным и хорошо известным побочным эффектом бортезомиба, приводящим к модификации дозы и схемы лечения, или отмены препарата [14], мы отдельно рассчитали стоимость лекарственных препаратов, применяемых для коррекции ПН > II степени, основываясь на данных российских клинических рекомендаций и экспертных оценках (табл. 4-5).
Так как у изучаемых стратегий лечения сравнимые показатели эффективности (табл. 1), но не затрат (табл. 3, 5), был проведён анализ минимизации затрат (Cost-Minimization Analysis / CMA). CMA-анализ является частным случаем анализа эффективности затрат (Cost-Effectiveness Analysis / CEA),
при котором проводят сравнительную оценку двух и более вмешательств, характеризующихся идентичной эффективностью и безопасностью, но разной стоимостью. Рекомендуется применять анализ минимизации затрат при сравнительном исследовании разных форм или разных условий применения одного лекарственного средства. При проведении таких исследований учитывают все виды медицинского обслуживания, которые относят к каждому методу лечения, и определяют затраты на них.
Анализ минимизации затрат рассчитывали по следующей формуле:
СМА = DC1 — DC2
где СМА — показатель разницы затрат;
DCj — (Direct Costs) прямые затраты при применении 1-го метода;
DC2 — прямые затраты при применении
2-го метода.
По данным тендерной документации закупок в 2012 году государством было приобретено 110 000 упаковок препарата Велкейд® для внутривенного введения и 124 000 упаковок — в 2013 году. При экстраполяции разницы затрат с учётом коррекции НПР (табл. 6) на среднее количество пролеченных пациентов с ММ из расчёта 32 упаковки Велкейда® на пациента в год, ожидаемая экономия бюджета за счёт перехода на подкожную форму введения препарата составила бы 51,934 млн. рублей в 2012 году и 58,544 млн. рублей в 2013 г., соответственно (табл. 7).
Таблица 5
Стоимость коррекции неблагоприятных побочных реакций у препаратов сравнения на 1 пациента
Неблагоприятные побочные реакции Бортезомиб подкожно Бортезомиб внутривенно
Периферическая нейропатия 10 042,98р. 14 007,32р.
Разница в год, руб. - 3 964,33 р.
Таблица 6
Расчёт общих затрат из-за развития неблагоприятных побочных реакций
Показатели Бортезомиб подкожно Бортезомиб внутривенно Разница затрат
Стоимость бортезомиба 1 71б 355,33р. 1 727 499,2бр. - 11 143,94р.
Стоимость коррекции НПР 10 042,98р. 14 007,32р. -3 9б4,33р.
ВСЕГО ЗАТРАТ в год: 1 726 398,31р. 1 741 506,58р. -15 108,27р.
Таблица 7
Анализ влияния на бюджет
Показатели Экономия бюджета, 2012 г. Экономия бюджета, 2013 г.
Количество закупленных упаковок, шт. 110 000 124 000
Количество пролеченных пациентов, чел. 3 438 3 875
Суммарная годовая экономия, руб. -51 934 681р. -58 544 549р.
Основные выводы
Заключение
Проведённый фармакоэкономический анализ минимизации затрат показал, что:
* способ введения препарата Велкейд® не влияет на клиническую эффективность;
* профиль безопасности подкожного способа введения препарата Велкейд® более благоприятный по сравнению с внутривенной струйной инфузией;
* подкожный путь введения препарата Велкейд® достоверно позволяет уменьшить частоту развития периферической нейропатии;
* подкожный способ введения препарата Велкейд® позволяет снизить общие прямые медицинские затраты на 15 108 руб. на 1 больного по сравнению с внутривенной струйной инфу-зией;
* затраты на коррекцию неблагоприятных побочных реакций ниже при подкожном введении на 3 964 руб. на 1 больного;
* ожидаемая экономия бюджета при переходе с внутривенной формы на подкожную в 2012 г. составила бы 51,934 млн. руб. и 58,544 млн. руб. в 2013 г.
Подкожное введение бортезомиба представляет собой перспективную альтернативу внутривенной инфузии препарата у всех групп пациентов с ММ за счёт снижения частоты развития ПН, удобства введения и, как следствие, сокращения прямых медицинских затрат.
Заявление от авторов
Все экономические расчёты сделаны на основании достоверного рандомизированного контролируемого клинического исследования, где в качестве бортезомиба использовался Велкейд®. Следовательно, фармакоэкономические результаты и прогнозы данного анализа не могут быть распространены на другие (генерические) препараты бортезомиба.
Конфликт интересов
Данный фармакоэкономический анализ был профинансирован фармацевтической компанией ООО «Джонсон&Джонсон», однако это не оказало влияние на результаты данного исследования.
Литература
1. Corso A. An update of the APEX study. Haematologica reports, 2006; 2(5):2
2. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of multiple myeloma. Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i45—i47, 2005. doi:10.1093/annonc/mdi818.
3. http://zakupki.gov.ru/pgz/public/action/orders/info/order_document_list_info/show?notificationId=6546305.
4. Jesús F San Miguel, Rudolf Schlag, Nuriet K. Khuageva et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17.
5. Moreau P., Pylypenko H., Grosicki S., et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 2011; 12: 431-40.
6. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. The SUMMIT trial. The New England Journal of Medicine 2003; 348:2609-2617.
7. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W. et al. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The APEX trial. N Engl J Med 2005, 352:2487-98.
8. Белоусов Д.Ю., Куликов А.В., Бекетов А.С., Колбин А.С. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения Велкейда® и Ревлимида для лечения больных множественной миеломой во второй линии терапии. // Практическая фармакоэкономика: онкология, Раздел I. Москва-2011 г., под редакцией Ягудиной Р.И.
9. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включённые в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (по состоянию на 19.08.2013).
10. Диагностика и лечение множественной миеломы. Рекомендации Британского форума по множественной миеломе и Скандинавской исследовательской группы по множественной миеломе, 2005 г.
11. Клинические рекомендации. Онкология / Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. — 2-е изд., испр. и доп. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. — 928с.
12. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» 91500.14.0001-2002.
13. Прейскурант Клинического центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова на платные медицинские услуги с 01.01.2013 г.
14. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко / М.: Медиа Медика, 2013. — 104 с.: ил.
15. Стандарт специализированной медицинской помощи при резистентном и рецидивирующем течении множественной миеломы и других злокачественных плазмоклеточных новообразований, утверждён приказом МЗ РФ от 24 декабря 2012 г., № 1458н, зарегистрирован в Министерстве юстиции РФ №28494 от «24» мая 2013.
16. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Серпик В.Г. Дисконтирование при проведении фармакоэкономических исследований.// Фармакоэкономика. 2009; №4: c.10-13.
