CC BY
46
Е га
Шжолопмя КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2' 2017 _i том 7 / vol. 7
Colorectal ONCOLOGY
Фармакоэкономические особенности выбора системной терапии больных метастатическим раком толстой кишки
М.Ю. Федянин1, А.А. Трякин1, В.А. Рогов2, Л.М. Ганичева2, М.Ю. Фролов2, С.А. Тюляндин1
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 23; 2ФГБОУВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 400131 Волгоград, пл. Павших борцов, 1
Контакты: Михаил Юрьевич Федянин [email protected]
Добавление моноклональных антител к режимам химиотерапии в лечении больных метастатическим раком толстой кишки значимо увеличивает не только продолжительность жизни пациентов, но и стоимость лечения. Соответственно, это ставит вопрос о необходимости экономической оценки применения данных агентов. В настоящем обзоре будет проведен анализ результатов исследований, посвященных фармакоэкономической целесообразности применения различных схем химиотерапии и тар-гетных препаратов в лечении больных метастатическим раком толстой кишки.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, моноклональные антитела, химиотерапия, фармакоэкономический анализ
DOI: 10.17650/2220-3478-2017-7-2-36-42
Pharmacoeconomic-guided choice of systemic chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients M.Yu. Fedyanin', A.A. Tryakin1, V.A. Rogov2, L.M. Ganicheva2, M.Yu. Frolov2, S.A. Tyulyandin'
1N.N.. Blokhin National Medical Research Oncology Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Pavshikh Bortsov Square, Volgograd 400131, Russia
Addition of monoclonal antibodies to metastatic colorectal cancer therapy increases both the survival and treatment costs. This raises the question of economic efficacy of these agents. This review focuses on trials with pharmacoeconomical analysis of chemotherapy and targeted therapy of colorectal cancer.
Key words: metastatic colorectal cancer, monoclonal antibodies, chemotherapy, pharmacoeconomic analysis
Введение
Добавление моноклональных антител к режимам химиотерапии в лечении больных метастатическим раком толстой кишки значимо увеличивает стоимость лечения. Соответственно, это ставит вопрос о необходимости экономической оценки применения данных агентов в популяции больных раком толстой кишки. Кроме того, такая оценка может позволить обсуждать возможность снижения цен на терапию указанными препаратами.
Существует ряд методов фармакоэкономического анализа по оценке применения препаратов. Среди них выделяют анализ экономической эффективности (cost effectiveness analysis — CEA) и эффективности затрат в утилитарных единицах (cost utility analysis — CUA). При этом в 1-м случае фармакоэкономическая оценка выражается в таких единицах, как прибавка в годах жизни (life-years gained — LYG), а во 2-м — в годах или месяцах качественной жизни (quality-adjusted life-years — QALY, quality-adjusted life-months — QALM). Основная идея применения описанных методов
анализа — сравнить различия в затратах для получения различий в эффекте на здоровье между альтернативными методами лечения [1].
Обычно на 1-м этапе проводят анализ отношения уровня затрат на применение изучаемого режима лечения к уровню эффективности в сравнении со стандартным подходом — показатель отношения затраты— эффективность (the cost—effectiveness ratio — CER). Затем при необходимости рассчитывают ICER (the incremental CER), отражающий затраты на единицу эффективности (например, LYG, QALY). В нашем случае — отношение затрат от добавления таргетных препаратов к химиотерапии против применения только химиотерапии к их эффективности.
Приемлемый уровень затрат на препарат для здравоохранения варьирует от одной страны к другой. Так, в Великобритании приемлемый уровень затрат (порог готовности платить — ПГП) на 1 единицу QALY находится в диапазоне от £ 20 000 до £ 30 000 [2], в США -от $ 50 000 до $ 100 000, по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения он должен составлять
не более 3 показателей уровня валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения [3—5]. В России в 2016 г. уровень ВВП на душу населения составил $ 8838 [6]. Таким образом, показатель ПГП в 2017 г. в нашей стране составит $ 26 514.
Говоря об ICER, следует отметить, что значения ПГП имеют несколько градаций. Принято считать, что если:
♦ дополнительные затраты на единицу эффективности меньше ВВП, то оцениваемое медицинское вмешательство является выгодным вложением;
♦ дополнительные затраты на единицу эффективности на уровне от 1 до 3 ВВП (ПГП), то медицинское вмешательство экономически эффективно;
♦ дополнительные затраты на единицу эффективности на уровне от 1 до 2 ПГП (3—6 ВВП на душу населения), то медицинское вмешательство погранично приемлемо;
♦ дополнительные затраты на единицу эффективности выше уровня 2 ПГП (6 ВВП), то медицинское вмешательство считается неприемлемым, так как сопряжено с высокими затратами [7].
В данном обзоре мы провели анализ результатов исследований, посвященных фармакоэкономической целесообразности применения различных схем химиотерапии и таргетных препаратов в лечении больных метастатическим раком толстой кишки.
Химиотерапия
Введение иринотекана в схемы лечения больных метастатическим раком толстой кишки определило увеличение продолжительности жизни пациентов по сравнению с монотерапией фторурацилом. Этот выигрыш в выживаемости в 2001 г. был ассоциирован с показателем ICER в $ 49 000 на год жизни [8]. Окса-липлатинсодержащий режим химиотерапии (FOLFOX) был эффективнее комбинации иринотекана со струйным введением лейковорина и фторурацила (IFL), но по ценам 2005 г. увеличивал показатель ICER до $ 112 000/QALY [9].
Рассматривая затраты и эффективность современных режимов химиотерапии (FOLFOX и FOLFIRI) у пациентов с нерезектабельными метастазами рака толстой кишки, J.W Tumeh и соавт., основываясь на результатах рандомизированного исследования III фазы, показали, что применение схемы FOLFOX приводит к 1,003 QALY за $ 29 865, тогда как FOLFIRI - 0,921 QALY за $ 24 551, определяя уровень ICER в $ 65 170/ QALY. Проведя анализ чувствительности, исследователи обнаружили, что применение режима FOLFOX является более выгодным подходом по показателю затра-ты-эффективность по сравнению с FOLFIRI: ICER варьировал от $ 34 772/QALY, если пациенту проводили
4 курса терапии, до $ 91 968/QALY, если проводили з
12 курсов. Однако дополнительное вероятностное мо- ^
делирование Монте-Карло на 10 тыс. пациентов пока- £
зало, что оба режима химиотерапии обладают схожей в,
эффективностью и одинаковыми показателями затра- j=
ты—эффективность [10, 11]. =
Бевацизумаб и афлиберцепт °
В ряде исследований оценивались показатели за- в траты—эффективность от добавления бевацизумаба к химиотерапии в 1-й линии. В качестве химиотера-певтической составляющей изучали режимы XELOX, FOLFOX, IFL, FOLFIRI, FLOX. В 2015 г. D.A. Goldstein и соавт. оценили показатель затраты—эффективность от добавления бевацизумаба к режиму химиотерапии FOLFOX в 1-й линии для жителей США. Присоединение бевацизумаба привело к увеличению QALY лишь на 0,1 (0,14 года жизни), что вылилось в цену $ 59 361. Показатель ICER составил $ 571 240/QALY. Продолжение терапии бевацизумабом и во 2-й линии после прогрессирования добавило еще 0,11 QALY за $ 39 209, а показатель ICER достиг $ 364 083/QALY. Авторы пришли к выводу, что бевацизумаб обеспечивает минимальное инкрементальное улучшение выживаемо -сти с высокой инкрементальной стоимостью лечения за единицу QALY как в 1-й, так и во 2-й линиях терапии больных метастатическим раком толстой кишки [12].
В исследовании авторов из Великобритании назначение бевацизумаба совместно с режимом химиотерапии IFL в 1-й линии определило достижение показателя ICER на уровне £ 62 857/QALY ($ 102 000/QALY), что превышает рекомендуемую British National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) величину в $ 40 000, определяющую экономическую эффективность применения препарата. Авторы пришли к выводу, что для таких регионов, как Англия и Уэльс, добавление бевацизумаба к 1-й линии, вероятно, не является экономически эффективным [13]. С 2007 г. NICE не рекомендует применение бевацизумаба в комбинации со фторпиримидинами или без иринотекана в 1-й линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки, мотивируя это эффектом от его добавления у небольшого числа больных и высокой стоимостью препарата для системы здравоохранения.
В исследовании, проведенном в Канаде, добавление бевацизумаба к 1-й линии химиотерапии было ассоциировано с достижением уровня ICER $ 131 600 (канадских)/QALY ($ 120 000/QALY) [14]. В работе Т. Shiroiwa и соавт. показатель ICER для комбинации бевацизумаба с режимом XELOX приводил к затратам в ¥ 13,5 млн/QALY ($ 113 000/QALY), что требует от больных дополнительных затрат из «своего кармана» в целях увеличения продолжительности жизни [15]. В ретроспективном исследовании из США применение бевацизумаба совместно с химиотерапией
3 было ассоциировано с увеличением стоимости года ^ жизни до $ 75 303 [16]. С другой стороны, исследова-£ телями из Южной Кореи была показана экономиче-в. ская целесообразность добавления бевацизумаба к ре-j= жиму FOLFIRI в сравнении с монорежимом FOLFIRI = (ICER = ц34,5 млн/LYG) [17]. Авторы из Испании а не получили значимого улучшения выживаемости = без прогрессирования при применении комбинации e FOLFIRI + бевацизумаб по сравнению с FOLFIRI, но отметили значимое увеличение стоимости лечения (средний прирост составил € 12 696,5 (95 % доверительный интервал 10 860,8—14 532,1) на 1 пациента) [18].
Конечно же, следует отметить и роль независимых экспертов в экономическом обосновании результатов назначения тех или иных таргетных препаратов. В качестве примера можно рассмотреть оценку показателей затраты—эффективность применения афли-берцепта в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI против FOLFIRI + плацебо во 2-й линии терапии по результатам проспективного рандомизированного исследования III фазы VELOUR. В данном исследовании отмечено значимое (на 1,44 мес) увеличение медианы продолжительности жизни с 12,06 до 13,5 мес [19]. При подаче фармкомпанией досье в NICE в документе необходимо представлять и фар-макоэкономический анализ применения нового препарата или медицинской технологии [20]. Однако при подсчете показателей затраты—эффективность производитель исходил из улучшения медианы продолжительности жизни на 4,7 мес, а не 1,44 мес, о которых сообщалось в оригинальной статье 2012 г., показав достижение уровня ICER в £ 36294/QALY. Это было обусловлено тем, что производитель исходил из возможности дальнейшего расхождения кривых выживаемости и экстраполяции кривых выживаемости к 15 годам наблюдения, что для 2-й линии терапии рака толстой кишки является крайне высокой величиной. Также следует понимать и то, что медиана наблюдения за больными составила только 22 мес. В связи с этим независимой группе исследователей из Йорка было поручено провести собственный фармакоэкономический анализ [21]. После корректировки фармакоэкономической модели независимая группа экспертов показала, что ICER для афлибер-цепта в сравнении с плацебо составляет £ 54 368/QA-LY. Так как графики общей выживаемости в исследовании VELOUR с течением времени все больше расходятся и к 30 мес расчетная общая выживаемость в группе с афлиберцептом становится равной 22,3 % против 12 % в группе плацебо, был проведен анализ дополнительных сценариев экстраполяции кривых общей выживаемости. Такой анализ показал, что ICER для афлиберцепта находится в промежутке от £ 62 894/QALY до £ 92 089/QALY Также были определены показатели затраты—эффективность приме-
нения афлиберцепта в отдельных подгруппах больных. Среди пациентов с метастатическим поражением только печени показатель ICER находился в пределах от £ 46 576/QALY до £ 58 257/QALY, при исключении больных с прогрессированием на фоне адъювантной химиотерапии — от £ 57 224/QALY до £ 80 187/QALY. После рассмотрения данных производителя препарата, результатов оценки показателей затраты—эффективность независимой группой экспертов и других заинтересованных лиц NICE пришла к заключению, что добавление афлиберцепта к режиму FOLFIRI не может считаться экономически эффективным в использовании ресурсов национальной системы здравоохранения Великобритании во 2-й линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки [22].
Анти-ЕйРП-моноклональные антитела
Если говорить об анти-EGFR-антителах (цетукси-маб и панитумумаб), то оценка показателей затраты— эффективность применения препаратов была проведена в большем числе исследований как в сравнении с химиотерапией, так и с наилучшим поддерживающим лечением. В 3 исследованиях сравнивали комбинацию цетуксимаба с иринотеканом или с наилучшим поддерживающим лечением у пациентов с рефрактерными к химиотерапии опухолями. Только в бельгийском исследовании данный подход расценен как экономически эффективный [23], в двух других работах, в одной из которых проводили анализ CUA наряду с CEA, было показано, что данная комбинация клинически эффективна, но стоимость цетуксимаба делает данную схему неэффективной экономически. [24, 25].
Интересно отметить, что даже введение определения мутационного статуса гена KRAS перед назначением цетуксимаба в монорежиме в ряде исследований не привело к улучшению показателя затраты—эффективность [26—29]. При этом, если опустить различия в исследованиях, показатель ICER для монотерапии цетуксимабом колебался на уровне $ 180 000/QALY.
Для панитумумаба в аналогичных условиях (монотерапия при отсутствии мутаций в гене KRAS в сравнении с наилучшим поддерживающим лечением) показатель ICER составил $ 41 812 [29]. Данная группа исследователей, а также А. Vijayaraghavan и соавт. пришли к выводу об экономической эффективности определения мутационного статуса гена KRAS в сравнении с отсутствием его определения перед назначением цетуксимаба или панитумумаба [28].
Даже комбинация с иринотеканом анти-EGFR-антител в 3-й и последующих линиях при «диком» типе гена KRAS не является фармакоэкономически выгодным решением [30].
Включение в перечень исследований определения мутационного статуса наряду с геном KRAS
и гена BRAF в целях отбора больных на терапию це-туксимабом в монорежиме оказалось экономически выгоднее по сравнению с определением статуса только гена KRAS. Однако даже при таком отборе больных работы демонстрируют не лучшие фарма-коэкономические показатели эффективности применения цетуксимаба: $ 82 979/QALY в исследовании P.R. Blank и соавт. и $ 648 396/LYG в исследовании A.S. Behl и соавт. [31, 32].
Выбор моноклонального антитела в 1-й линии терапии
Выбирая, какой вид терапии экономически целесообразнее в 1-й линии, J. Suarez и соавт. сравнили комбинации химиотерапии с анти-EGFR-антителами или с бевацизумабом. В 2015 г. были доложены результаты сравнения применения цетуксимаба, панитумума-ба, бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и только химиотерапии в 1-й линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки с «диким» типом генов семейства RAS. Показатель ICER для сочетания цетуксимаб + FOLFIRI/FOLFIRI составил € 27 215/LYG против € 35 367/LYG для комбинации па-нитумумаб + FOLFOX/FOLFOX и € 5162/LYG для схемы цетуксимаб + FOLFIRI/бевацизумаб + FOLFIRI [13]. При сравнении показателей затраты—эффектив-ность для бевацизумаба, панитумумаба или цетуксима-ба в 1-й линии в комбинации со фторпиримидин-содержащими схемами химиотерапии у больных с «диким» типом гена KRAS в опухоли исследователи из Канады также показали преимущества бевацизумаба. Однако данный вывод был сделан при сравнении результатов проспективных исследований эффективности добавления того или иного моноклонального антитела к химиотерапии без прямого проспективного сравнения эффективности моноклональных антител между собой [33]. В то же время при изолированном метастатическом поражении печени и «диком» типе гена KRAS в немецком исследовании цетуксимаб в комбинации с режимом FOLFIRI в 1-й линии оказался более эффективным по сравнению со схемой FOLFOX + беваци-зумаб (ICER € 15 020/LYG) [35].
В настоящее время в клинической практике перед началом терапии анти-EGFR-антителами ориентируются также на мутационный статус гена NRAS. По результатам исследования FIRE3, комбинация цетукси-маб + FOLFIRI определила значимый выигрыш в общей выживаемости по сравнению со схемой бева-цизумаб + FOLFIRI в 1-й линии терапии (особенно в группе пациентов с «диким» типом не только гена KRAS, но и NRAS). Основываясь на результатах исследования FIRE3, F. Wen и соавт. (КНР) провели анализ показателей затраты—эффективность для 4 групп больных метастатическим раком толстой кишки (цены препаратов 2014 г.):
♦ пациенты с «диким» типом гена KRAS, получающие FOLFIRI + цетуксимаб;
♦ пациенты с «диким» типом генов семейства з RAS, получающие FOLFIRI + цетуксимаб; ^
♦ пациенты с «диким» типом гена KRAS, полу- £ чающие FOLFIRI + бевацизумаб; в,
♦ пациенты с «диким» типом генов семейства j= RAS, получающие FOLFIRI + бевацизумаб. =
Авторами было выполнено моделирование лече- а ния 100 тыс. больных метастатическим раком толстой = кишки от проведения 1 -й линии терапии и до смерти. в На 1-м этапе выполнено сравнение числа качественных месяцев жизни: в 1-й группе — 19,20 QALMs, во 2-й группе - 21,85 QALMs, в 3-й - 21,17 QALMs, в 4-й — 16,88 QALMs. При этом стоимость единицы QALM в 1-й группе составила $ 6964, во 2-й — $ 6264, в 3-й — $ 6146, в 4-й — $ 6202. Показатель ICER для группы цетуксимаба с учетом генов RAS составил $ 1 186/QALM по сравнению с назначением цетукси-маба пациентам только с «диким» типом гена KRAS. Авторы пришли к выводу, что комбинация цетуксима-ба с химиотерапией при отсутствии мутаций в генах семейства RAS эффективнее сочетания с бевацизума-бом не только клинически, но и экономически [35].
В 2015 г. были опубликованы результаты фармако-экономического анализа сравнительного исследования III фазы комбинаций цетуксимаба с химиотерапией и бевацизумаба с химиотерапией у больных в 1-й линии с «диким» типом гена KRAS (исследование CALGB/SWOG 80405). Было показано, что при отсутствии различий в выживаемости между сравниваемыми группами нет значимых различий и в стоимости лечения на единицу QALY. Однако различия в средней непосредственной стоимости лечения составили $ 39 264 в пользу бевацизумаба (по ценам США на 2014 г.) [36].
Аналогичный анализ проведен по результатам исследования PEAK II фазы по сравнению эффективности комбинации панитумумаб + FOLFOX против схемы бевацизумаб + FOLFOX в 1-й линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки с «диким» типом генов семейства RAS (цены Испании 2013 г.). В данной работе отмечен значимый выигрыш в выживаемости без прогрессирования и незначимый — в общей выживаемости в пользу панитумумаба. Авторы показали, что непосредственная стоимость лечения с панитумумабом была выше, а затраты на единицу QALY для комбинации с панитумумабом составили € 36 577 по сравнению со схемой с бевацизумабом [37].
Такие различия в выводах 3 вышеперечисленных исследований (FIRE3, CALGB/SWOG 80 405, PEAK) можно объяснить влиянием 2-й и последующих линий терапии. Так как значимые различия в выживаемости без прогрессирования после 1-й линии отсутствуют, регистрируются отличия в общей выживаемости. Качественных же работ по оценке показателя затраты— эффективность 2 последовательных линий терапии
3 моноклональными антителами и химиотерапии ^ при раке толстой кишки найти не удалось. В работе £ Y. Wong и соавт. была изучена последовательность на-в. значения моноклональных антител и бевацизумаба j= в 1-й линии, а цетуксимаба в 3-й линии по сравнению = только с химиотерапией. Исследователи сообщили а о выигрыше в выживаемости пациентов, однако это = обусловило очень высокую стоимость лечения в ($ 170 896/LYG). При этом показатель ICER ухудшался при назначении комбинации цетуксимаб + ириноте-кан в 3-й линии терапии [38].
M.C. Riesco Martinez и соавт. (США), основываясь на данных литературы, собственном опыте лечения 65 больных и вероятностном моделировании Монте-Карло на 10 тыс. пациентов, выполнили анализ показателей затраты—эффективность 3 возможных подходов:
• FOLFOX/FOLFIRI + бевацизумаб в 1-й линии, FOLFIRI/FOLFOX во 2-й и анти-EGFR-антитела в монорежиме в 3-й;
• FOLFOX/FOLFIRI + бевацизумаб в 1-й линии, FOLFIRI/FOLFOX во 2-й и анти-EGFR-антитела + иринотекан в 3-й;
• FOLFOX/FOLFIRI + анти-EGFR-антитела в 1-й линии, FOLFIRI/FOLFOX + бевацизумаб во 2-й, в 3-й линии — наилучшее поддерживающее лечение.
По данным авторов, все 3 подхода обладали аналогичной клинической эффективностью, однако различной стоимостью: $ 128 715, $ 136 222 и $ 197 007 (канадских) соответственно. Применение анти-EGFR-антител в 1-й линии (группа 3) приводило к достижению показателя ICER в $ 1 845 729/QALY по сравнению с 1-й группой, а комбинация анти-EGFR-антител с ирино-теканом в 3-й линии — $ 121 080/QALY по сравнению с 1-й группой [39]. Однако 2 вышеописанные работы имеют большой недостаток: в них используются данные по клинической эффективности из не связанных между собой исследований по применению таргетных препаратов в различных линиях терапии. В то же время на общую выживаемость может влиять последовательность назначения моноклональных антител.
Регорафениб
Фармакоэкономическая оценка еще одного тар-гетного препарата — регорафениба — была проведена в нескольких исследованиях. Препарат показал свою эффективность у химиорефрактерных больных метастатическим раком толстой кишки по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением (медиана выживаемости до прогрессирования составила 1,9 мес против 1,7 мес (р <0,0001), медиана общей выживаемости — 6,4 мес против 5,0 мес (р = 0,0052) [40]. В 2015 г. исследователи из США провели анализ показателей затраты—эффективность по результатам применения регорафениба (исследование III фазы): применение регорафениба обеспечивало дополнительные
0,04 ОАЬУб (0,13 года жизни) при стоимости $ 40 000 и показателем 1СЕЯ $ 900 000/ОАЬУ. При вероятностном анализе чувствительности 1СЕЯ для регорафениба составил свыше $ 550 000/ОАЬУ [41]. Еще в одной работе, уже из Японии, сравнили показатели затраты— эффективность применения регорафениба (п = 10) и препарата ТАБ-102 (п = 34), зарегистрированного по аналогичным показаниям, что и регорафениб. С учетом затрат на сопроводительную терапию осложнений общая стоимость лечения 1 пациента составила ¥ 705 330,3 для регорафениба и ¥ 371 198,7 для ТАБ-102 при медиане продолжительности жизни 6,4 и 7,1 мес соответственно. Показатель 1СЕЯ для регорафениба по сравнению с ТАБ-102 был равен ¥ 477 330,9 на медиану продолжительности жизни [42].
Хирургическое удаление метастазов
Еще одной опцией лечения больных раком толстой кишки с метастатическим поражением печени является хирургическое вмешательство. Радикальное удаление метастазов в печени значимо улучшает выживаемость пациентов по сравнению с химиотерапией. Фармакоэкономический анализ лечения 286 больных с изолированным поражением метастазами печени по данным проспективно ведущейся базы показал, что стоимость терапии в группе оперативного лечения составила € 22 200 против € 32 800 в группе только консервативной терапии. При этом продолжительность качественной жизни составила 4,017 года в группе хирургического вмешательства против 1,111 года в группе химиотерапии [43].
Выводы
1. Показатель 1СЕЯ для бевацизумаба в отсутствие доступа к биоаналогам в 1-й линии терапии в комбинации с химиотерапией был очень высоким, и следовательно, этот подход не может считаться экономически эффективным при лечении больных метастатическим раком толстой кишки. В большинстве исследований применение цетуксимаба при «диком» типе гена КВЛБ в монотерапии в 3-й линии лечения оказалось экономически неэффективным. По-прежнему нет данных по оценке последовательности применения монокло-нальных антител и химиотерапии в первых 2 линиях.
2. Анализ проведенных работ показывает значимую гетерогенность популяций больных и медицинских услуг, включавшихся в данные работы; различные подходы в моделировании фармакоэкономического анализа, стоимости препаратов, различия в организации системы здравоохранения и финансирования расходов на обеспечение препаратами определяют невозможность транслирования результатов исследований, выполненных в одной стране, на другие страны [44]. По этой причине фармакоэкономический анализ должен проводиться в условиях стандартизации популяций больных, медицинских услуг и затрат на лече-
ние в целях сопоставимости получаемых данных как внутри одной страны, так и между странами [45].
3. Все экономические модели, основанные на результатах клинических проспективных исследований, имеют отрицательные моменты: включение больных, соответствующих определенным критериям, что что делает невозможным полное транслирование результатов данных работ на обычную популяцию больных метастатическим раком толстой кишки из рутинной клинической практики. Как правило, после прогрессирования большинство пациентов
выходят из-под наблюдения, что ограничивает получение данных по дальнейшим схемам лечения, а также по истинному влиянию препаратов на общую выживаемость.
Все это определяет необходимость проведения дополнительных фармакоэкономических исследований в группе больных, получающих как минимум 2 линии терапии, особенно в условиях появления биоаналогов и снижения цен на моноклональные антитела, с учетом финансирования здравоохранения в России.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Drummond M.F., Sculpher M.J., Torrance G.W. et al. Methods for the economic evaluation of health care programmes. Oxford: Oxford University Press, 2005.
2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Guide to the Methods
of Technology Appraisal. London: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008.
3. Murray C.J., Evans D.B., Acharya A., Baltussen R.M. Development
of WHO guidelines on generalized cost-effectiveness analysis. Health Econ 2000;9(3):235-51. PMID: 10790702.
4. Wen F., Yao K., Du Z.D. et al. Cost-effectiveness analysis of colon cancer treatments from MOSIAC and
No. 16968 trials. World J Gastroenterol
2014;20(47):17976-84.
DOI: 10.3748/wjg.v20.i47.17976.
5. Choosing interventions that are cost-effective. Geneva: World Health Organization, 2014. Available at: http://www.who.int/choice/en/.
6. http://statisticstimes.com/economy/ countries-by-projected-gdp-capita.php.
7. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Метел-кин И.А. Методология анализа «Затраты—эффективность» при проведении фармакоэкономических исследований. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпиде-миология 2012;(4):3-8. [Yagudina R.I., Kulikov A.Yu., Metelkin I.A. Methodology of the analysis "Cost—effectiveness" in conducting pharmacoeconomic studies. Farmakoekonomika. Sovremennaya far-makoekonomika i farmakoepidemiologiya = Pharmacoeconomics. Modern Pharmaco-economics and Pharmacoepidemiology 2012;(4):3-8. (In Russ.)].
8. Vaiani M., Trippoli S., Messori A. Irinote-can plus fluorouracil and leucovorin
for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2001;344(4):305-6; author reply 306-7.
DOI: 10.1056/NEJM200101253440413. PMID: 11191660.
9. Hillner B.E., Schrag D., Sargent D.J. et al. Cost effectiveness projections of oxaliplatin and infusional fluorouracil versus irinotecan and bolus fluorouracil in first-line therapy for metastatic colorectal carcinoma. Cancer 2005;104(9):1871-84. DOI: 10.1002/cncr.21411.
10. Colucci G., Gebbia V., Paoletti G. et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment
of advanced colorectal cancer: A multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005;23(22):4866-75. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.113. PMID: 15939922.
11. Tumeh J.W., Shenoy P.J., Moore S.G. et al. A Markov model assessing
the effectiveness and cost-effectiveness of FOLFOX compared with FOLFIRI for the initial treatment of metastatic colorectal cancer. Am J Clin Oncol 2009;32(1):49-55.
DOI: 10.1097/COC.0b013e31817c6a4d.
12. Goldstein D.A., Chen Q., Ayer T. et al. First- and second-line bevacizumab
in addition to chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a United States-based cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2015;33(10):1112-8. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.4904.
13. Tappenden P., Jones R., Paisley S., Carroll C. The cost-effectiveness
of bevacizumab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer in England and Wales. Eur J Cancer 2007;43:2487-94. DOI: 10.1016/j.ejca.2007.08.017. PMID: 17910914.
14. Lawrence D., Maschio M., Leahy K.J. et al. Economic analysis of bevacizumab, cetuximab, and panitumumab with fluoropyrimidine-based chemotherapy in the first-line treatment of KRAS wildtype metastatic colorectal cancer (mCRC). J Med Econ 2013;16(12):1387-98.
DOI: 10.3111/13696998.2013.852097.
15. Shiroiwa T., Fukuda T., Tsutani K. Cost-effectiveness analysis of bevacizumab
combined with chemotherapy for the treatment of metastatic colorectal cancer in Japan. Clin Ther 2007;29(10):2256-67. DOI: 10.1016/j.clinthera.2007.10.013. PMID: 18042483.
16. Shankaran V., Mummy D., Koepl L. et al. Survival and lifetime costs associated with first-line bevacizumab use in older patients with metastatic colorectal cancer. Oncologist 2014;19(8):892-9.
DOI: 10.1634/theoncologist.2013-0209.
17. Lee E., Revil C., Ngoh C.A. et al. Clinical and cost effectiveness of bevacizumab + FOLFIRI combination versus FOLFIRI alone as first-line treatment of metastatic colorectal cancer in South Korea. Clin Ther 2012;34(6):1408-19.
DOI: 10.1016/j.clinthera.2012.05.001.
18. Ruiz-Millo O., Albert-Mari A., Sendra-Garcia A., Jimenez-Torres N.V. Comparative cost-effectiveness
of bevacizumab-irinotecan-fluorouracil versus irinotecan-fluorouracil in first-line metastatic colorectal cancer. J Oncol Pharm Pract 2014;20(5):341-50. DOI: 10.1177/1078155213508437.
19. VanCutsem E., Tabernero J., Lakomy R., Prenen H. et al. Addition of aflibercept
to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30(28):3499-506. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.8201. PMID: 22949147.
20. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Guide to the single technology appraisal (STA) process. London: NICE, 2006.
21. Wade R., Duarte A., Simmonds M., Rodriguez-Lopez R. et al. Aflibercept in combination with irinotecan and fluorouracil-based therapy for the treatment of metastatic colorectal cancer which has progressed following prior oxaliplatin-based chemotherapy: a single technology appraisal. York: CRD and
E
«0
09
E
CHE Technology Assessment Group, 2013.
22. Wade R., Duarte A., Simmonds M. et al. The clinical and cost effectiveness
of aflibercept in combination with irinotecan and fluorouracil-based therapy (FOLFIRI) for the treatment of metastatic colorectal cancer which has progressed following prior oxaliplatin-based chemotherapy: a critique of the evidence. Pharmacoeconomics 2015;33(5):457—66. DOI: 10.1007/s40273-015-0257-z.
23. Annemans L., van Cutsem E., Humblet Y. et al. Cost-effectiveness of cetuximab
in combination with irinotecan compared
with current care in metastatic colorectal
cancer after failure on irinotecan —
a Belgian analysis. Acta Clin Belg
2007;62(6):419-25.
DOI: 10.1179/acb.2007.061.
PMID: 18351186.
24. Norum J. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer: a modelbased cost-effectiveness analysis.
J Chemother 2006;18(5):532-7. DOI: 10.1179/joc.2006.18.5.532. PMID: 17127231.
25. Starling N., Tilden D., White J., Cunningham D. Cost-effectiveness analysis of ce-tuximab/irinotecan vs active/best supportive care for the treatment of metastatic colorectal cancer patients who have failed previous chemotherapy treatment.
Br J Cancer 2007;96(2):206-12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603561. PMID: 17242694.
26. Shiroiwa T., Motoo Y., Tsutani K. Cost-effectiveness analysis of KRAS testing and cetuximab as last-line therapy for colorec-tal cancer. Mol Diagn Ther 2010;14(6):375-84.
DOI: 10.2165/11587610-000000000-00000.
27. Mittmann N., Au H., Tu D. et al. Prospective cost-effectiveness analysis of cetuximab in metastatic colorectal cancer: evaluation of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group CO.17 trial. J Natl Cancer Inst 2009;101(17):1182-92. DOI: 10.1093/jnci/djp232.
28. Vijayaraghavan A., Efrusy M.B., Goke B. et al. Cost-effectiveness of KRAS testing in metastatic colorectal cancer patients in the United States and Germany.
Int J Cancer 2012;131(2):438-45. DOI: 10.1002/ijc.26400.
29. Medical Advisory Secretariat. KRAS testing for anti-EGFR therapy in advanced colorectal cancer: an evidence-based and economic analysis. Ont Health Technol Assess Ser 2010;10:1-49.
PMID: 23074403.
30. Hoyle M., Peters J., Crathorne L. et al. Cost-effectiveness of cetuximab, cetuximab plus irinotecan, and panitumumab for third and further lines of treatment for KRAS wild-type patients with metastatic colorectal cancer. Value Health 2013;16(2):288-96.
DOI: 10.1016/j.jval.2012.11.001.
31. Blank P.R., Moch H., Szucs T.D., Schwenkglenks M. KRAS and BRAF mutation analysis in metastatic colorectal cancer: a cost-effectiveness analysis from a Swiss perspective. Clin Cancer Res 2011;17(19):6338-46.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2267.
32. Behl A.S., Goddard K.A., Flottemesch T.J. et al. Cost-effectiveness analysis of screening for KRAS and BRAF mutations
in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104(23):1785-95. DOI: 10.1093/jnci/djs433.
33. Suarez J. Cost-effectiveness analysis
of cetuximab and panitumumab for first line treatment of metastatic colorectal cancer (Mcrc) in Wt Ras patients in Spain. Value Health 2015;18(7):A460. DOI: 10.1016/j.jval.2015.09.1187.
34. Asseburg C., Frank M., Kohne C. et al. Cost-effectiveness of targeted therapy with cetuximab in patients with K-ras wild-type colorectal cancer presenting with initially unresectable metastases limited to the liver in a German setting. Clin Ther 2011;33(4):482-97.
DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.04.010.
35. Wen F., Yang Y., Zhang P. et al. Cost-effectiveness of RAS screening before monoclonal antibodies therapy in metastat-ic colorectal cancer based on FIRE3 Study. Cancer Biol Ther 2015;16(11):1577-84. DOI: 10.1080/15384047.2015.1095398.
36. Schrag D., Dueck A.C., Naughton M.J. et al. Cost of chemotherapy for metastatic colorectal cancer with either bevacizumab or cetuximab: Economic analysis
of CALGB/SWOG 80405. J Clin Oncol 2015;33(suppl; abstr 6504).
37. Rivera F., Valladares M., Gea S., Lopez-Martinez N. Cost-effectiveness analysis
in the Spanish setting of the peak trial of panitumumab plus mFOLFOX6 compared with bevacizumab plus mFOLFOX6 for first-line treatment of patients with wildtype RAS metastatic colorectal cancer. J Med Econ 2017;20(6):574-84. DOI: 10.1080/13696998.2017.1285780.
38. Wong Y., Meropol N.J., Speier W. et al. Cost implications of new treatments for advanced colorectal cancer. Cancer 2009;115(10):2081-91.
DOI: 10.1002/cncr.24246.
39. Riesco Martinez M.C., Berry S.R., Ko Y.J. et al. Cost-effective analysis of the use of EGFR inhibitors (E) for wild-type (WT) KRAS unresectable meta-static colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 6552).
40. Grothey A., VanCutsem E., Sobrero A. et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (correct): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):303-12. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X.
41. Goldstein D.A., Ahmad B.B., Chen Q.
et al. Cost-Effectiveness Analysis of Rego-rafenib for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2015;33(32):3727-32. DOI: 10.1200/Jœ.2015.61.9569.
42. Kimura M., Usami E., Iwai M. et al. Comparison of cost-effectiveness of rego-rafenib and trifluridine/tipiracil combination tablet for treating advanced and recurrent colorectal cancer. Mol Clin Oncol 2016;5(5):635-40.
DOI: 10.3892/mco.2016.1020. PMID: 27900102.
43. Roberts K.J., Sutton A.J., Prasad K.R.
et al. Cost-utilityanalysis of operative versus non-operative treatment for colorectal liver metastases. Br J Surg 2015;102(4):388-98. DOI: 10.1002/bjs.9761.
44. Drummond M., Barbieri M., Cook J.
et al. Transferability of economic evaluations across jurisdictions: ISPOR Good Research Practices Task Force report. Value Health 2009;12(4):409-18. DOI: 10.1111/j.1524-4733.2008.00489.x.
45. Yabroff K.R., Borowski L., Lipscomb J. Economic studies in colorectal cancer: challenges in measuring and comparing costs. J Natl Cancer Inst Monogr 2013;2013(46):62-78.
DOI: 10.1093/jncimonographs/lgt001.
