CC BY
26
УДК 612.172
spectral component by 25-75% in standing and by 50-70% in supine position.
2. To avoid this error, it is recommended to use the spectral analysis of HR variability in combination with spectral analysis of small oscillations of the QRS-complex amplitude as a simple way to determine the specific range of respiratory rates in an individual.
3. The irregular waves of tachycardia induced by swallowing of accumulated saliva, occurred during a 5-10-min period of ECG recording, can lead to overestimation of LF component of the heart rate variability as much as 40-50%o. The cardiotachogram segments containing such episodes
of swallowing must be excluded from the spectral analysis.
4. The swallowing-induced tahycardia can be used as a simple clinical test to evaluate vagal cardiac chronotropic control.
5. Spectral analysis did not reveal the sympathetic influences on the left ventricle inotropy in supine healthy individuals at rest. The low-frequency inotropic oscillations of sympathetic origin appeared in the upright position, although not in all subjects.
6. Beat-to-beat evaluation of pre-ejection periods allows one to study inotropic control of the left ventricle during clinical and physiological tests in dynamics.
Ю. Р. ШЕЙХ-ЗАДЕ, Г. X. МУХАМБЕТАЛИЕВ, И. Л. ЧЕРЕДНИК
ФАРМАКО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У КОШЕК
Кафедра нормальной физиологии Кубанского государственного медицинского университета, г. Краснодар
Проблема формирования сердечного ритма всегда была в поле зрения школы профессора П. М. Старкова [4, 5, 8, 9], усилиями которой этот вопрос к настоящему времени занял центральное место в исследованиях, проводимых на кафедре [6, 7, 10-17, 19, 20].
Одним из объектов этого поиска является вариабельность сердечного ритма (ВСР), представляющая собой небольшие (до ±5%), но непрерывные колебания длительности кардиоцикла относительно его средней величины. Если построить временную функцию этих колебаний (ритмокардиограмму) и подвергнуть ее математическому анализу с помощью преобразований Фурье, то получается спектрограмма сердечного ритма (рисунок), отражающая частоту (по оси абсцисс) и амплитуду (по оси ординат) всех колебаний сердечного ритма, образующих в совокупности анализируемую кривую.
Согласно евроамериканским стандартам оценки и анализа спектрограммы сердечного ритма [1, 3, 23] последняя состоит из ультранизкочастотного (УНЧ; 0,001-0,015 Гц), очень низкочастотного (ОНЧ; 0,0150,040 Гц), низкочастотного (НЧ; 0,040-0,150 Гц) и высокочастотного (ВЧ; 0,150-0,400 Гц) диапазонов, каждый из которых предположительно отражает определенный контур регуляции сердечного ритма. Наиболее изученным считается ВЧ-диапазон, пики которого тесно коррелируют по частоте с дыхательными движениями. Поэтому их происхождение, как правило, объясняется дыхательными колебаниями тонуса блуждающего нерва [23] в отличие от НЧ-пиков, которые, по мнению большинства авторов, обусловлены симпатическими механизмами регуляции сердечного ритма [3, 23]. И, наконец, некоторые авторы [1] выделяют надсегментарные (нейрогуморальные, эрготроп-ные) влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), отражением которых, на их взгляд, являются УНЧ- и ОНЧ-пики спектрограммы сердечного ритма. При этом нельзя не отметить гипотетический характер всех изложенных представлений, так как многие из них до
сих пор не имеют четкого теоретического обоснования и даже противоречат данным эксперимента.
Так, изучая ВСР у ваготомированных и искусственно вентилируемых кошек, находившихся под хлора-лозо-нембуталовым наркозом, мы обнаружили на всех спектрограммах сердечного ритма четкий ВЧ-пик, точно совпадающий по частоте с ритмом дыхания (0,354 Гц) [15]. Наряду с этим пиком, обозначенным нами как истинный дыхательный пик (ИДП), на всех спектрограммах, как правило, наблюдались еще 1-3 дополнительных пика, следующих после ИДП с шагом 0,354 Гц и занимающих диапазон от 0,4 до 1,5 Гц (очень высокочастотный диапазон - ОВЧ; рисунок). Таким образом, наличие на спектрограмме сердечного ритма ИДП у ваготомированных (!) и искусственно (!) вентилируемых животных, а также явно резонансный (!) характер дополнительных (!) ОВЧ-пиков никак не укладывается в общепринятое понимание роли блуждающего нерва в механизме ВСР.
Обнаружение указанных фактов явилось причиной настоящего исследования, в ходе которого была предпринята попытка фармакологического анализа природы ВСР.
Методика
Исследование выполнено на 44 искусственно вентилируемых кошках, находившихся под хлоралозо-нембуталовым наркозом (75+15 мг/кг в/в) в условиях автоматического поддержания температуры тела на уровне 37±0,050 С. В ходе опытов всем животным с интервалом 15-30 минут вводили изучаемые вещества, записывая при этом двухминутные ЭКГ с помощью компьютерного ритмокардиоанализатора «ПолиСпектр-3» (фирма «Нейрософт», г. Иваново). Указанные записи подвергали спектральному анализу с использованием быстрых преобразований Фурье, после чего полученные спектрограммы сердечного ритма обрабатывали статистически, определяя среднее арифметическое значение (М), стандартную ошибку (±т)
Амплитуда, мсЛ2/Гц * 1000 Амплитуда, мсЛ2/Гц * 1000
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
Частота, Гц
1,1 1,2 1,3 1,4 1,5
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5
Частота, Гц
Спектрограмма сердечного ритма ваготомированной кошки в исходном состоянии (А) и при последовательном введении в кровь пропранолола (Б), хлористого кальция (В), верапамила (Г). Частота сердечных сокращений - 190 (А), 149 (Б), 151 (В) и 138 мин'1 (Г). Части А, Б
Амплитуда, мсЛ2/Гц * 1000 Амплитуда, мсЛ2/Гц * 1000
В
0,1
0,2 0,3 0,4 0,5
0,6
0,7 0,8
Частота, Гц
0,9
1,1
1,2
1,3 1,4
1,5
1
п і
1 1 1 1 1 1 1 1 1
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5
Частота, Гц
Продолжение рисунка. Части В, Г
и показатель достоверности различий (р) изучаемых показателей.
Результаты исследования
В 29 экспериментах 1-й серии опытов всем животным производили двустороннюю шейную ваготомию, после чего через 15-20 минут вводили в вену блока-тор бета-адренорецепторов пропранолол («Isis Pharma», ФРГ, 1 мг/кг). Последний резко уменьшал мощность спектра в УНЧ-, ОНЧ- и НЧ-диапазонах спектрограммы сердечного ритма, составлявшую до введения пропранолола соответственно 5,26±1,58;
1,52±0,27 и 1,24±0,28 мс2, а после введения вещества - 0,99±0,40 (р=0,002); 0,22±0,05 (р<0,001) и 0,49±0,11 мс2 (р=0,015). В то же время мощность ВЧи ОВЧ-диапазонов возрастала от 1,91±0,33 и 1,89±0,17 мс2 до 4,48±0,85 (р<0,001) и 3,45±0,62 мс2 (р=0,006) (рисунок), что приводило к уменьшению коэффициента НЧ/ВЧ от 0,97±0,21 до 0,27±0,08 (р=0,001).
Как показал анализ спектрограмм сердечного ритма, увеличение мощности ВЧ- и ОВЧ-диапазонов происходило исключительно за счет увеличения амплитуды истинного дыхательного пика (ИДП; рисунок и табл. 1) и дополнительных (резонансных) ОВЧ-пиков, количество которых при этом обычно не изменялось.
Следует отметить, что подобные реакции на пропранолол хорошо известны в литературе [23] и, как правило, объясняются изменением вагосимпатического баланса в пользу парасимпатических влияний. Однако описанные выше опыты на ваготомированных животных показывают, что эти представления в значительной степени носят ошибочный характер.
Чтобы убедиться в справедливости этого вывода, в 15 экспериментах 2-й серии опытов была использована другая схема исследования: 1) блокада бета-адре-норецепторов пропранололом (1 мг/кг в/в); 2) введение блокатора холинэстеразы прозерина (5 мкг/кг в/в) через 15-20 минут после инфузии пропранолола; 3) двусторонняя ваготомия через 20-30 минут после введения прозерина; 4) введение атропина через 2030 минут после ваготомии.
Согласно доминирующим в литературе представлениям такая последовательность воздействий должна была существенно увеличить ВСР перед ваготомией и соответственно снизить ее после ваготомии и введения атропина. Однако, как видно из таблицы 2, прозе-рин лишь немного увеличивал ИДП, что, с одной стороны, говорит о возможности вагусного участия в формировании ВЧ-пиков спектрограммы сердечного ритма, а с другой стороны - о том, что при наркозе это влияние носит весьма незначительный характер.
Об отсутствии резкого повышения вагусной активности пропранололом и прозерином говорит и низкий уровень увеличения ЧСС, наблюдавшегося после ваготомии и атропина, а также отсутствие достоверных изменений ИДП при этих воздействиях (табл. 2).
В 5 опытах 3-й серии экспериментов всем животным после двусторонней ваготомии и фармакологической денервации сердца (пропранолол + атропин) медленно вводили альфа-адреномиметик мезатон в дозе 0,01 мг/кг в/в. Учитывая выраженный разброс данных, присущий всем исследованиям ВСР [15], результаты опытов оценивали в процентах (табл. 1).
Как показал анализ, мезатон в 3 раза снижает амплитуду ИДП, что можно объяснить только косвенным влиянием альфа-адреномиметика на ВСР, учитывая полную денервацию сердца перед введением препарата и отсутствие изменений ЧСС после введения ме-затона.
Чтобы оценить влияние кардиотропных факторов на ВСР, в 11 экспериментах 4-й серии опытов после денервации сердца (двусторонняя ваготомия + пропранолол) животным вводили в кровь 10%-ный раствор хлористого кальция из расчета 2 мл на 3 кг массы тела. Результаты исследования представлены в таблице 1, из которой следует, что хлористый кальций увеличивает ЧСС, но резко угнетает ВСР (рисунок).
Учитывая это обстоятельство, шести кошкам после наступления максимального эффекта хлористого кальция вводили блокатор кальциевых каналов вера-памил (2,5 мг/кг в/в), который заметно снижал ЧСС и существенно восстанавливал ИДП (рисунок, табл. 1),
Таблица 1
Динамика частоты сердечных сокращений (ЧСС) и амплитуды истинного дыхательного пика (ИДП) спектрограмммы сердечного ритма при введении в кровь симпатикотропных и кардиотропных веществ
Изучаемые вещества СП Значения показателей
до введения вещества после введения вещества
ЧСС, мин'1 ИДП, мс2/Гц1000 ИДП, % ЧСС, мин-1 ИДП, мс2/Гц1000 ИДП, %
М 172 0,183 100 148 0,489 299
Пропранолол ±m 3 0,036 0 3 0,097 31
р <0,001 <0,001 <0,001
М 162 0,676 100 164 0,148 32
Мезатон ±m 7 0,456 0 7 0,61 11
р 0,326 0,267 0,004
М 152 499 100 164 105 19
Кальция хлорид ±m 5 127 0 6 38 4
р 0,039 0,003 <0,001
Верапамил М ±m р 157 6 257 148 100 0 146 5 0,020 464 231 0,079 309 80 0,048
Примечание: СП - статистические показатели.
Таблица 2
Влияние ваготропных воздействий на вариабельность сердечного ритма у десимпатизированных кошек (M±m)
Изучаемые показатели Исходный (после пропранолола) Этапы эксперимента
Действие прозерина Действие ваготомии Действие атропина
ЧСС, мин'1 153,6±4,8 154,0±4,6 158,4±4,5 162,3±4,4
р=0,594 р<0,001 р=0,003
ИДП, мс2/Гц-1000 0,244±0,069 0,309±0,091 0,360±0,119 0,319±0,098
р=0,045 р=0,340 р=0,124
Примечание: р - показатель достоверности отличий от предыдущего этапа.
указывая на тесную связь между ВСР и внутриклеточным содержанием кальция в кардиомиоцитах.
Обсуждение результатов
Итак, все описанные выше опыты достаточно определенно указывают на несимпатическую и непарасимпатическую природу ИДП в ВЧ-диапазоне и резонансных дыхательных пиков в ОВЧ-диапазоне спектрограммы сердечного ритма, из чего следует, что экстракар-диальные нервные влияния не вызывают, а лишь модулируют этот механизм ВСР.
Если учесть, что в денервированном сердце единственным фактором регуляции сократительного миокарда остается диастолическая длина его волокон (см. феномен Франка-Старлинга или зависимость длина - сила), то можно думать, что причиной ИДП и резонансных ОВЧ-пиков является аналогичная способность синоатриального узла изменять свою автома-тию при растяжении узловой ткани дыхательными колебаниями венозного возврата крови к правому предсердию, а также колебаниями венозного возврата, отражающими резонансные (по отношению к частоте дыхания) состояния кровотока в отдельных сосудистых регионах. А так как интимные механизмы этого явления (то есть зависимости длина - автоматия) пока совершенно не изучены, одним из подходов к его пониманию может служить анализ ВСР при воздействии на сердце различных нейротропных и миотроп-ных препаратов.
Как показал анализ уже первого воздействия (про-пранолола), выраженность ИДП тесно связана с активностью симпатических нервов, которые, с одной стороны, тормозят механизм длина - автоматия, а с другой стороны - создают низкочастотные колебания сердечного ритма, что можно рассматривать как дополнительный фильтр для ослабления чрезмерных или нежелательных ВЧ-колебаний сердечного ритма.
Объектом этого подавления являются также ОВЧ-колебания сердечного ритма, свидетельствующие о возбуждении дыханием резонансных колебаний кровотока в отдельных сосудистых регионах. Целесообразность данного явления совершенно очевидна с точки зрения экономизации сердечной деятельности, однако также очевидно и то, что постоянное использование этого эффекта невозможно без механизма быстрого перехода от одного резонансного состояния к другому в случае внезапного изменения условий гемодинамики.
По всей видимости, мгновенные переходы сердца к новым резонансным состояниям (в виде непрерывно наблюдаемой ВСР) осуществляются двояким образом. С одной стороны, это прямая реакция синоат-
риального узла на его растяжение в диастолу, а с другой - точная коррекция длительности каждого кардиоцикла вагусными залпами импульсов, поступающими к синоатриальному узлу синхронно с частотой его возбуждения (феномен синхронизации сердечного и вагусного ритмов возбуждения [2, 6, 7, 11, 12, 14, 17, 18, 21, 22]).
В связи с этим возникает закономерный вопрос: почему тогда у наркотизированных животных практически не функционирует внутрицикловый (или синхронизирующий) компонент хронотропного влияния блуждающих нервов [11, 12, 17], о чем говорят недостоверные изменения ИДП после вагото-мии и атропина (табл. 2)? Анализируя причины этой ситуации, следует сразу исключить прямое действие наркоза на центральную и периферическую нервную систему, так как при этом не нарушаются симпатические (табл. 1) и тонические парасимпатические влияния (см. влияние ваготомии на ЧСС; табл. 2). Более того, синхронизирующие влияния блуждающего нерва также обнаруживают свою полную сохранность при искусственном возбуждении нерва «залпами» электрических импульсов [2, 6, 7,
11, 12, 14, 17, 18, 21, 22].
Однако все становится на свои места, если учесть, что внутрицикловые команды блуждающего нерва носят рефлекторный характер и возникают только при необходимости срочной коррекции сердечного ритма. В то же время при наркозе, когда наблюдается строго повторяющееся искусственное дыхание и такой же стабильный сердечный выброс, указанной необходимости нет, и поэтому ВСР происходит в основном за счет миогенного и симпатического звеньев этого механизма.
Введение пропранолола в этих условиях растормаживает миогенный ИДП при одновременном уменьшении рефлекторных НЧ-пиков (рисунок), что приводит к резкому уменьшению коэффициента НЧ-мощ-ность/ВЧ-мощность, широко используемого в литературе в качестве показателя вагосимпатического баланса [3, 23]. При этом, как правило, имеются в виду тонические влияния блуждающего нерва, хотя последние никак не корррелируют с амплитудой ИДП (табл. 2), а литература содержит немало примеров того, что хро-нотропный эффект блуждающего нерва носит неоднородный характер и включает не только тонический, но и внутрицикловый (или синхронизирующий) компонент [7, 11, 12, 14, 17], стопроцентно обнаруживаемый у всех животных при залповом раздражении этого нерва [12, 14].
Переходя к анализу миогенного звена ВСР, следует отметить резкое уменьшение ИДП при введении
в кровь альфа-адреномиметика мезатона. Учитывая предварительную денервацию сердца, а также тот факт, что в миокарде преобладают бета-адреноре-цепторы, можно думать, что причиной падения ИДП было уменьшение растяжения синоатриального узла из-за снижения венозного возврата крови, вызываемого увеличением общего периферического сопротивления сосудов большого круга кровообращения.
При воздействии на денервированное сердце избытка ионов кальция наблюдалось аналогичное снижение ИДП на спектрограмме сердечного ритма, что также могло быть связано с уменьшением растяжения синоатриального узла. Однако причиной этого уменьшения, скорее всего, был резкий рост диастолического тонуса миокарда из-за чрезмерного увеличения внутриклеточной концентрации ионов кальция. О правомерности этого мнения говорит, на наш взгляд, и значительное восстановление ИДП при введении после хлористого кальция блокатора кальциевых каналов верапамила (рисунок).
Экстраполируя изложенные факты на механизм естественной ВСР, можно предположить, что угнетение ВЧ-пиков при активации симпатических нервов также может быть связано с увеличением диастолического тонуса миокарда. В то же время усиление тонического влияния блуждающих нервов (табл. 2), снижающее диастолический тонус предсердий и увеличивающее их растяжимость, может повышать эффективность миогенного звена ВСР, однако эти влияния не могут носить оперативного (то есть поциклового) характера.
Таким образом, исходя из результатов исследования, можно думать, что основным звеном ВСР является миогенная зависимость длина - автоматия, потенцируемая внутрицикловыми и отчасти тоническими влияниями блуждающего нерва, но подавляемая тоническими влияниями симпатических нервов. При этом одним из вариантов реализации экстракарди-альных и гуморальных влияний на ВСР может быть изменение диастолического тонуса миокарда предсердий, существенно модулирующее зависимость длина - автоматия.
Поступила 28.05.2006 ЛИТЕРАТУРА
1. Баевский Р. М. Медленноволновая периодика гемодина-мических показателей в условиях длительного космического полета // Инженеринг в медицине: Мат-лы 1-го симп. «Колебательные процессы гемодинамики. Пульсация и флюктуация сердечно-сосудистой системы». Миасс, 2000. С. 66-71.
2. Зубков А. А. Усвоение сердцем ритма раздражения блуждающих нервов // Бюл. эксперим. биол. мед. 1936. Т. 1, № 1. С. 73-74.
3. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения. Иваново: Нейрософт, 2002. 288 с.
4. Покровский В. М. Температурный анализ свойств сердца // Бюл. эксперим. биол. мед. 1969. Т. 68, № 8. С. 9-11.
5. Покровский В. М. Деятельность сердца при общей гипотермии и при его охлаждении в сердечно-легочном препарате: дис. д-ра мед. наук. (03.102 - физиология человека и животных). Краснодар: Кубанский гос. мед. ин-т им. Красной Армии, 1970. 345 с.
6. Покровский В. М., Шейх-Заде Ю. Р. Точно регулируемое снижение частоты сердечных сокращений при раздражении блуждающего нерва у кошек // Физиол. журн. СССР. 1980. Т. 66, № 5. С. 721-725.
7. Покровский В. М., Шейх-Заде Ю. Р., Воверейдт В. В. Сердце при гипотермии. Л.: Наука, 1984. 141 с.
8. Старков П. М. Изменение дыхания,артериального давления и электрической активности сердца при переохлаждении организма // К проблеме острой гипотермии. М.: Медгиз, 1957. С. 107-114.
9. Старков П. М., Шейх-Заде Ю. Р. Изменение свойств сердечной мышцы при охлаждении ее до 0о // Физиол. журн. СССР. 1972. Т. 58, № 6. С. 949-957.
10. Чередник И. Л. Фармако-физиологический анализ механизма фибрилляции предсердий: Дис. докт. мед. наук (14.00.25 -фармакология, клин. фармакология). Краснодар: Краснодарский научный центр РАМН и Кубанская гос. мед. академия, 2003. 294 с.
11. Шейх-Заде Ю. Р. Влияние одиночного раздражения блуждающего нерва на ритм сердечных сокращений у кошек // Физиол. журн. СССР. 1981. Т. 67, № 7. С. 1027-1034.
12. Шейх-Заде Ю. Р. Анализ деятельности сердца при усвоении им ритма раздражения блуждающего нерва: Дис. докт. мед. наук (14.00.17 - нормальная физиология). Краснодар: Кубанский гос. мед. ин-т им. Красной Армии, 1990. 249 с.
13. Шейх-Заде Ю. Р., Галенко-Ярошевский П. А., Чередник И. Л. Фибрилляция предсердий: новое объяснение старого явления // Бюл. эксперим. биол. мед. 2002. Т. 134, № 7. С. 4-8.
14. Шейх-Заде Ю. Р., Кручинин В. М., Сукач Л. И., Покровский М. В., Урманчеева Т. Г., Покровский В. М. Общие принципы управления сердечным ритмом при залповом раздражении блуждающего нерва у различных животных // Физиол. журн. СССР. 1987. Т. 73, № 10. С. 1325-1330.
15. Шейх-Заде Ю. Р., Мухамбеталиев Г. X., Чередник И. Л., Галенко-Ярошевский А. П. Структурный анализ спектрограммы сердечного ритма у наркотизированных кошек // Бюл. экспе-рим. биол. мед. 2005. Т. 140, № 10. С. 364-367.
16. Шейх-Заде Ю. Р., Цветковский С. П., Садымов И. А., Георгиевский Л. В., Покровский В. М. Сознательная остановка сердца человеком и ее возможный механизм // Бюл. эксперим. биол. мед. 1987. Т. 104, № 8. С. 133-134.
17. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Компоненты отрицательного хронотропного влияния блуждающего нерва на сердце и способ их определения // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1996. Т. 82, № 10-11. С. 58-63.
18. Levy M. N., Martin P. J., lano T., Zieske H. Paradoxical effect of vagus nerve stimulation on heart rate in dogs // Circ. Res. 1969. Vol. 25, № 3. P. 303-314.
19. Pokrovskii V. M. Hierarchy of the heart rhythmogenesis levels is a factor in increasing the reliability of cardiac activity // Medical Hypotheses. 2006. Vol. 66. P. 158-164.
20. Pokrovskii V. M. Integration of the heart rhythmogenesis levels: heart rhythm generation in brain // J. Integrative Neuroscience. 2005. Vol. 4. № 2. P. 161-168.
21. Reid J. V. O. The cardiac pacemaker: effects of regularly spaced nervous input // American Heart J. 1969. Vol. 78. P. 58-64.
22. Suga H., Oshima M. Periodic variation of heart rate caused by repetitive electric stimulation of cardiac vagus nerve // J. Physiol. Soc. Japan. 1969. Vol. 31, № 1. P. 33-34.
23. Task Force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use // Eur. Heart J. 1996. Vol. 17, March. P. 354-381.
YU. RH. SHEIKH-ZADE, G. KH. MUKHAMBETALIEV, I. L. CHEREDNIK
PHARMACO-PHYSIOLOGICAL ANALYSIS OF HEART RATE VARIABILITY IN CATS
It was found in acute experiments on cats that vagotomy does not remove the HF-variations of heart rate because a reason of them is the change of sino-atrial node automacy under its distension by respiratory fluctuations of venous inflow (length-automacy) mechanism. It was also demonstrated that sympathetic nerves, phenylephrine and calcium chloride decrease, but a verapamil increases the effectiveness of this mechanism.
Key words: heart rate, variability, neurotropic influences, cardiomyotropic influences.
