CC BY
40
Факторы риска и патогенетические механизмы формирования и прогрессирования рефлюкс-нефропатии
у детей
Н.М. Зайкова
The development and progression of reflux nephropathy in children: Risk factors and pathogenetic mechanisms
N.M. Zaikova
НИИ охраны здоровья матери и ребенка Республики Молдова, Кишинев
В обзоре обсуждаются факторы риска и анализируются возможные механизмы формирования рефлюкс-нефропатии у детей. Подчеркнуто, что вопросам ранней диагностики и выявлению маркеров прогрессирования должно быть уделено особое внимание, так как данная патология приводит к терминальной хронической почечной недостаточности у детей.
Ключевые слова: дети, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рефлюкс-нефропатия, факторы риска, хроническая почечная недостаточность.
This review discusses risk factors of reflux nephropathy and analyzes the possible mechanisms responsible for its development in children. It is stressed that particular attention must be given to its early diagnosis and to the detection of progression markers since this abnormality leads to end-stage renal failure in children.
Key words: children, vesicoureteral reflux, reflux nephropathy, risk factors, chronic renal failure.
Изучение особенностей возникновения и прогрессирования нефропатии при пузырно-мо-четочниковом рефлюксе, несмотря на довольно большое число опубликованных работ, остается актуальным для педиатрии. Согласно данным литературы, частота встречаемости пузырно-моче-точникового рефлюкса у детей с инфекцией мочевых путей составляет 35—64,5% [1—3]. Возможным вариантом исхода уродинамических нарушений при пузырно-мочеточниковом рефлюксе является развитие нефросклероза без присоединения бактериального компонента или с формированием вторичного пиелонефрита. Наряду с этим возможно возникновение особой формы патологии — реф-люкс-нефропатии, которая возникает у 30—60% детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом [4, 5].
Рефлюкс-нефропатия — заболевание, возникающее на фоне пузырно-мочеточникового рефлюк-са и характеризующееся развитием фокального склероза в почечной паренхиме. При прогресси-ровании этой патологии появляется протеинурия, артериальная гипертензия, постепенно снижается функция почек вплоть до развития хронической
© Н.М. Зайкова, 2008
Ros Vestn Perinatal Pediat 2008; 1:63-70
Адрес для корреспонденции: 2062 Кишинев, Молдова, ул. Буребиста, Д. 93
почечной недостаточности. По данным современной литературы, частота терминальной хронической почечной недостаточности у таких детей неуклонно растет во всем мире [6—8]. В результате около 25% детей с рефлюкс-нефропатией требуется проведение гемодиализа и трансплантация почки ^м. таблицу).
Имеются данные о том, что в 5—27% случаев у детей с рефлюкс-нефропатией развивается артериальная гипертензия. У взрослых, имеющих реф-люкс-нефропатию, распространенность гипертонии намного выше — в среднем 38—50%. Ряд работ свидетельствует о возникновении артериальной гипертонии у 12,8% больных в отдаленном периоде (спустя 10 лет) после операции по поводу ликвидации пузырно-мочеточникового рефлюкса [12].
Однако до настоящего времени остаются недостаточно изученными и противоречивыми сведения о факторах предрасположенности, последовательности включения различных механизмов возникновения и прогрессирования заболевания, их взаимосвязи, а также стадийности развития патологического процесса при рефлюкс-нефропа-тии, что находит свое отражение в особенностях клинического течения болезни.
Рефлюкс-нефропатия может возникнуть в любом возрасте, в том числе у новорожденных и грудных детей. О внутриутробном возникновении
Частота встречаемости терминальной хронической почечной недостаточности при рефлюкс-нефропатии (в %), по данным различных авторов
Страна Частота, %
Италия [7] 54
Бразилия [8] 15
Германия [9] 40
Северная Америка [10] 8,7
Великобритания[11] 25
рефлюкса высказывали мнение J. Stock и соавт., свидетельством чего явились результаты ультразвукового и рентгенологического исследований у новорожденных и детей раннего возраста, у которых были выявлены выраженные рубцовые изменения почек [13]. R. Bailey и соавт., наблюдавшие за детьми первого года жизни с высокими степенями рефлюкса, установили у 87,1% из них формирование рефлюкс-нефропатии. Причем 16,1% больных с двусторонним рефлюксом погибли на первом году жизни от терминальной хронической почечной недостаточности, у 12,9% детей признаки терминальной хронической почечной недостаточности проявились в возрасте до 11 лет [14].
В настоящее время установлена возможная роль генетических факторов в развитии рефлюкс-нефропатии. Показано, что маркерами предрасположенности к рефлюкс-нефропатии могут быть определенные антигены HLA. Еще в 1980 г. V. Torres и соавт. [15] доказали, что HLA-гаплотипы являются маркерами изменений структуры гена, ответственного за формирование рефлюкса и почечной деструкции. Продемонстрировано, что HLA-BW-15 встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, у которых развилась рефлюкс-нефропа-тия. Для лиц мужского пола с рефлюкс-нефропа-тией характерно наличие антигенов HLA-88 в сочетании с HLA-A9 или HLA-BW-15. В то же время у больных женского пола чаще определялся HLA-В12. На роль D-аллеля гена ангиотензинпревра-щающего фермента в формировании «маленькой почки» у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом указали Н. Ohtomo и соавт. (цит. по [16]). Авторы отметили, что наличие этого аллеля способствует прогрессированию склеротических изменений в почке. Вышеприведенные результаты свидетельствуют о существовании генетической предрасположенности и высокого риска развития нефросклероза у детей с рефлюксом.
Развитие фокального нефросклероза при пу-зырно-мочеточниковом рефлюксе объясняется несколькими механизмами. С одной стороны, это нарушение гидростатического давления и не-
зрелость морфофункциональных структур, с другой — анатомические особенности почечных сосочков и наличие инфекции мочевых путей. В этих случаях почка испытывает на себе повреждающее воздействие вследствие ретроградного заброса инфицированной мочи, а также в результате повышенного гидростатического давления, что приводит к поступлению инфицированной мочи из мочевого пузыря в чашечно-лоханочную систему. Это способствует расширению собирательных трубочек и возникновению внутрипочечного рефлюк-са, посредством которого осуществляется инвазия микробного агента в почечную паренхиму, где и возникает очаг воспаления.
Еще в 1975 г. С. Hodson и соавт. [17] в опытах на животных доказали, что даже при однократном забросе инфицированной мочи в почку возникает острое воспаление интерстиция с последующими склеротическими изменениями. Позднее, в 1985 г. были определены факторы патогенности и агрессии E. coli (маннозорезистентные Р-фимбрии и манно-зочувствительные адгезины), которые позволяют микроорганизму связываться с гликолипидами уроэпителиальных рецепторов. Повышенной продукцией ферментов агрессии определяются длительность и тяжесть течения мочевой инфекции, исходом которой является образование рубцов в почечной паренхиме [18]. У больных c пузырно-мо-четочниковым рефлюксом и мочевой инфекцией, вызванной E. coli с Р-фимбриями, склеротические изменения почечной паренхимы были выявлены в 84,9% случаев, а при отсутствии Р-фимбрий у E. coli — вдвое реже (44,6%) [1]. Мета-анализ Medline (1966—2003) и Embase (1988—2003), включивший 7 рандомизированных исследований, показал значительное склерозирование паренхимы почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в сочетании с рецидивирующей инфекцией [19]. В свою очередь, A. Cieslac-Puchalsca и соавт. [20] не выявили взаимосвязи рефлюкса и инфекции в развитии нефросклероза. Авторы показали, что рефлюкс-нефропатия отмечалась в 28,5—44% случаев у детей со «стерильным» рефлюксом высокой
степени. По-видимому, в развитии и прогресси-ровании нефросклероза имеют значение и иные факторы.
Исследования последних лет существенно изменили представление о механизмах прогресси-рования рефлюкс-нефропатии [6, 21, 22]. Патогенетические основы развития нефросклероза при различных нефропатиях подробно изложены в литературных обзорах Н.А. Томилиной и А.Р. Багда-расян [21], М.С. Игнатовой и др. [16]. Авторы провели анализ различных исследований и показали, что независимо от вида первичного поражения (иммунного или неиммуного воспаления) в почках отмечаются гемодинамические, биохимические изменения клубочкового аппарата с вовлечением ткани интерстиция и канальцев и исходом в не-фросклероз.
При пузырно-мочеточниковом рефлюксе ведущим фактором развития тубулоинтерстициально-го фиброза, по-видимому, является хроническая гипоксия. По мнению L. Fine и соавт. [23], гибель части почечной паренхимы обусловлена ишемией. Причем в условиях ишемии клетки тубулоинтер-стициальной ткани утрачивают свою эндокринную функцию. Вследствие этого происходят гиперпродукция реактивных радикалов, дисрегуляция ан-тиоксидантных ферментов и запуск фиброгенных цитокинов, обладающих провоспалительным и склеротическим свойствами. Цитокины связываются с рецепторами на поверхности клетки, что стимулирует процессы клеточной пролиферации, их дифференцировки и роста. В частности, установлен высокий уровень интерлейкинов-6 и -8 в моче у детей в возрасте до 2 лет с начальными признаками рефлюкс-нефропатии [24]. На положительную корреляцию между содержанием ин-терлейкина-6 в моче и степенью склеротических изменений по данным статической нефросцинти-графии, указал E. Roilidis [25]. Согласно данным литературы, интерлейкин-6 относится к медиаторам доиммунного воспаления и продуцируется макрофагами, Т-лимфоцитами и клетками эндотелия в ответ на прямое раздражение микробными продуктами [25]. Интерлейкин-8 представляет собой цитокин воспаления, который продуцируется под действием эндотоксинов, активирует нейтрофи-лы и моноциты, стимулирует их хемотаксис в очаг воспаления [26].
Важное значение в развитии нефросклероза при рефлюкс-нефропатии имеет фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) — полипептид, продуцирующийся макрофагами, моноцитами, эндотелием и Т-лимфоцитами. Достоверная связь между уровнем фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-6, -8 в моче и степенью рефлюкс-нефропатии, по данным статической нефросцинтиграфии, отме-
чена в работе R. Jutley [27]. Именно фактор некроза опухоли-а индуцирует синтез интерлейкинов-6, -8 и стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток, что в свою очередь приводит к накоплению внеклеточного матрикса, который является субстратом склероза [28]. Можно полагать, что подобный каскад реакций является одним из возможных путей формирования склероза тубулоинтерстици-альной ткани при рефлюкс-нефропатии.
Вследствие развития тубулоинтерстициального фиброза из-за длительно существующей гипоксии при рефлюксе происходит утолщение базальной мембраны канальцев, нарушение морфофункци-онального состояния эпителиальных клеток канальцев и интерстиция и высвобождение ферментов с различной внутриклеточной локализацией. В физиологических условиях путем гломерулярной фильтрации из плазмы в мочу экскретируются лишь те ферменты, молекулярная масса которых ниже 70 кД (амилаза, пепсиноген, липаза). Ферменты с более высокой молекулярной массой (ала-нинаминопептидаза, лактатдегидрогеназа и пр.) через гломерулярный фильтр не проходят. Вследствие индуцированного усиления процессов эн-доцитоза в клетках эпителия почечных канальцев возрастает функциональная активность лизосом и может наступить «осмотическая нефропатия», характеризующаяся вакуолизацией и отеком эпителиальных клеток, что приводит к экзоцитозу лизо-сом с гиперэнзимурией [29]. Другим механизмом, приводящим к ферментурии, может быть нарушение целостности стенки эпителиальных канальце-вых клеток макромолекулами белка и высвобождение ассоциированных с ней ферментов [30].
По данным статической нефросцинтиграфии, Б.М. Махачевым [31] была отмечена высокая активность ^ацетил^-глюкозаминидазы, у-глута-милтранспептидазы и лактатдегидрогеназы в моче в зависимости от степени выраженности рефлюкс-нефропатии. Достоверное повышение экскреции с мочой указанных ферментов отмечено у детей с рефлюкс-нефропатией 3—4-й степени. При реф-люкс-нефропатии 1—2-й степени определялась повышенная экскреция у-глутамилтранспептида-зы и лактатдегидрогеназы. У детей без рефлюкс-нефропатии средняя активность ферментов была в переделах нормальных значений. У детей с признаками рефлюкс-нефропатии наблюдалась стойкая корреляция между степенью ферментурии (лак-татдегидрогеназы и щелочной фосфатазы) и выраженностью воспалительного процесса в почках. При обследовании больных с рефлюксом и реф-люкс-нефропатией, D. Jung и соавт. [32] отметили высокий уровень ^ацетил^-глюкозаминидазы в моче по сравнению с детьми с пузырно-мочеточ-никовым рефлюксом без признаков нефроскле-
роза. Изменение активности данного фермента в моче при рефлюкс-нефропатии, определенное J. Westhuyzen и соавт., явилось достаточно ранним признаком вовлечения проксимальных канальцев в патологический процесс до появления протеину-рии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом [33].
Таким образом, у детей с рефлюкс-нефропа-тией возможно выделение следующих синдромов поражения почек, маркером которых служит повышенная экскреция ферментов: синдрома повышения проницаемости гломерулярного фильтра (холинэстераза), синдрома повреждения щеточной каемки нефротелия (щелочная фосфатаза и у-глутамилтранспептидаза), синдрома повышения проницаемости цитомембран тубулярного эпителия ^-ацетил^-глюкозаминидаза и лактатде-гидрогеназа), синдрома цитолиза лизосомальных ферментов (арилсульфатаза) и митохондриальных ферментов (малатдегидрогеназа) [33—35].
На фоне тубулоинтерстициального фиброза позднее, по мере прогрессирования заболевания склеротическим изменениям подвергаются также сосуды паренхимы и капилляры клубочков со снижением внутрипочечной гемодинамики и уменьшением массы действующих нефронов [17, 22, 29]. В этих случаях гипертрофия интактных нефронов может быть одной из причин возрастания интрагло-мерулярного капиллярного кровотока (гиперперфузии) и повышения внутриклубочкового давления с увеличением скорости клубочковой фильтрации в каждом действующем нефроне (гиперфильтрации) [36]. Степень подобных гидродинамических сдвигов прямо пропорциональна степени утраты почечной ткани при рефлюкс-нефропатии. При уменьшении количества действующих нефронов на 50% фильтрация в сохранных клубочках возрастает на 40—50%, а при уменьшении более чем на 70% она может возрастать почти в 2 раза [22]. Развивающаяся ишемия при рефлюкс-нефропатии является одной из причин повышения активности ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы, спазма эфферентной артериолы, повышения внутригломерулярного давления и снижения клубочковой фильтрации. Согласно сведениям литературы, в цепи развития гемодинамических нарушений значительная роль отводится ангиотензину II. У пациентов с рефлюкс-нефропатией, по данным нефросцинтиграфии, в крови установлена высокая активность ангиотензи-на II, что является основанием считать его индуктором профиброзирующих факторов роста и одним из важных маркеров прогрессирования нефросклеро-за при рефлюкс-нефропатии [37]. Вместе с тем ан-гиотензин II обладает способностью к стимуляции рецепторов АТ1 и АТ2 [38]. В условиях гипоксии рецептор АТ1 вызывает вазоконстрикцию и акти-
вирует выработку фибробластов и моноцитов. Сообщается о том, что активация рецепторов АТ2 при рефлюкс-нефропатии приводит к вазодилатации, формированию антипролиферативного ответа и апоптозу клеток [39]. Доказано прямое регулирующее действие на продукцию ангиотензина II нукле-арного фактора транскрипции (NF-кВ), который повышает выработку ангиотензиногена и активирует АТ1 и АТ2 рецепторы, участвуя таким образом в региональной перестройке гемодинамики поврежденной почки при рефлюкс-нефропатии. NF-kB локализован в клеточной цитоплазме и содержится в неактивной форме. Важно подчеркнуть, что в активной форме NF-kB приводит к продукции актина гладкомышечными клетками с развитием фиброза при рефлюкс-нефропатии [40].
В усиленной продукции профиброзирующих цитокинов также принимает участие эндотелин-1 [22]. Эндотелин-1 стимулирует образование внеклеточного матрикса, вызывает вазоконстрикцию почечных сосудов, снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, что в итоге приводит к ишемическому повреждению почек. Мощным профиброзирующим цитокином, играющим роль в развитии нефросклероза, является трансформирующий фактор роста ß1 [41]. Достоверную (^<0,001) связь между степенью рефлюкс-нефро-патии и активностью этого фактора в крови выявили H. Kobayashi и соавт. [42]. Авторы отметили, что трансформирующий фактор роста ß1 вызывает гипертрофию и фиброцеллюлярную гиперплазию гладкой мускулатуры сосудов почек с развитием концентрического артериита, что усугубляет нарушения внутриорганной гемодинамики при пузырно-моче-точниковом рефлюксе и усиливает фиброз [42].
В некоторых работах доказана роль прокальци-тонина как биологического маркера прогрессиро-вания нефросклероза. Прокальцитонин был впервые описан в 1984 г. Он представляет собой белок, состоящий из 116 аминокислот и имеющий молекулярную массу 14,5 кДа [43]. В крови концентрация прокальцитонина чрезвычайно низкая — у здоровых лиц 0,01 нг/мл. Первоначально прокальцито-нин привлек внимание исследователей в качестве возможного маркера злокачественных новообразований и активности воспалительного процесса. У всех детей с рефлюкс-нефропатией, подтвержденной сцинтиграфией, L. Sandrine и соавт. [44] отметили значительное увеличение концентрации прокальцитонина в крови и моче. Основываясь на полученных результатах, авторы установили, что высокий уровень прокальцитонина и трансформирующего фактора роста в крови у больных с рефлюкс-нефропатией коррелирует со степенью склеротических изменений в почечной ткани по данным статической нефросцинтиграфии.
Таким образом, формирование и прогрессиро-вание нефропатии при пузырно-мочеточниковом рефлюксе — многофакторный процесс, включающий изменения внутрипочечной гемодинамики, развитие тубулоинтерстициального фиброза из-за гиперпродукции профиброзирующих цитокинов, что в свою очередь может быть причиной синтеза и накопления белков внеклеточного матрикса, в частности, коллагена. В ткани почек коллаген присутствует в коллагеновых волокнах, базальной мембране клубочков и аморфном веществе соединительной ткани. Коллаген содержит около 13% оксипролина [45, 46]. Последний формируется из пролина и входит в состав только коллагена, что позволяет считать его маркером, отражающим катаболизм этого белка. Оксипролин является компонентом его растворимой фракции, образование которой предшествует формированию зрелого, нерастворимого коллагена [46, 47]. Оксипролин представлен 3 фракциями: свободной, пептидсвязанной и белково-связанной, которые характеризуют этапы синтеза и катаболизма коллагена. В свободном виде находится только 1% оксипролина.
Имеются данные об особенности метаболизма коллагена при различных заболеваниях, протекающих с фибропластическим компонентом [48—
50]. Показано, что когда происходит усиленная продукция коллагена, степень его синтеза характеризуется высокой концентрацией свободного оксипролина в моче, а появление пептидсвязан-ного (низкомолекулярного) оксипролина рассматривается как показатель деградации коллагена. Под действием инфекционных агентов, в условиях развивающегося повреждения почечной паренхимы изменяется интенсивность синтеза коллагена I типа. Сопряженный с синтезом коллагена I типа распад коллагена III типа может приводить к увеличению оксипролинурии. Это служит одной из причин нарушения формирования структуры ба-зальных мембран канальцев и их истончения [50,
51]. При обострении пиелонефрита у детей отмечается достоверное повышение содержания в моче свободного и пептидсвязанного оксипролина по сравнению с детьми с латентным течением пиелонефрита [52].
Показатели экскреции оксипролина могут быть использованы не только для диагностики, определения активности патологического процесса, но и для оценки адекватности проводимой терапии [53]. У больных с пиелонефритом после лечения и исчезновения клинических симптомов заболевания происходит постепенная нормализация процессов обмена коллагена, в первую очередь, уменьшение содержания в моче свободной фракции оксипролина. С.Б. Павлов [53] продемонстрировал, что уровень оксипролинурии достоверно
выше у больных с начальными признаками хронической почечной недостаточности, чем у больных без таковых. Так как свободная фракция является маркером синтеза коллагена, ее высокий уровень в моче у детей с рефлюкс-нефропатией, вероятно, свидетельствует об изменении хода процессов регенерации в почках. Можно предположить, что в результате нарушенного метаболизма соединительной ткани в базальной мембране канальцев, обусловленного гипоксией, в тубулоинтерстици-альной ткани происходит формирование рубцов за счет замещения коллагена I и III типов коллагеном IV типа, что приводит к функциональной недостаточности почек при рефлюкс-нефропатии.
Основным клиническим проявлением нефро-склероза служит протеинурия, которая возникает при прогрессировании тубулоинтерстициального фиброза. Взаимодействие всех вышеназванных механизмов позволяет определить стадийность возникновения и возможность дифференциации источника протеинурии при рефлюкс-нефропа-тии [54]. Информативным методом разграничения гломерулярной и тубулярной протеинурии является одновременное измерение экскреции с мочой ßj-микроглобулина, альбумина и ретинолсвязы-вающего белка [55]. Экскреция альбумина с мочой в пределах 30—300 мг/сут называется микроальбуминурией и рассматривается в настоящее время как доступный и ранний маркер повреждения проксимальных канальцев [55]. Известно, что ß2-микроглобулин свободно фильтруется клубочками и полностью реабсорбируется проксимальными канальцами. Повышенное содержание белков в моче при нормальном содержании их в крови свидетельствует о нарушении канальцевых функций нефрона [30, 55, 56]. Суммация данных литературы позволяет высказать предположение об основных причинах развития протеинурии при рефлюкс-не-фропатии (см. схему).
Диагностическую значимость микропротеину-рии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюк-сом, осложнившимся развитием рефлюкс-нефропа-тии, установили P. Valles и соавт. [57]. У пациентов с различной степенью рефлюкс-нефропатии наблюдалось снижение почечных функций, а микроальбуминурия нарастала даже после хирургического устранения рефлюкса высокой степени. По мнению Y. Chiou и соавт. [58], метод определения ßj-микро-глобулина в моче у детей с рефлюкс-нефропатией может быть использован в качестве маркера про-грессирования обструктивной нефропатии. Высокая корреляционная связь между ßj-микроглобулину-рией, степенью рефлюкса и развитием нефросклероза установлена G. Lama и соавт. [12].
По данным M. Dommergues и соавт. [56], содержание ß2-микроглобулина в сыворотке пло-
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс
Повышение внутрилоханочного давления
Стаз мочи в канальцах
Канальцевая гипертензия
Патогенез протеинурии при пузырно-мочеточниковом реф-люксе
да достоверно коррелирует с уровнем почечных функций в постнатальном периоде у новорожденных с двусторонней обструктивной уропатией и степенью нефросклероза. Взаимосвязь величины экскреции с мочой Р2-микроглобулина и рети-нолсвязывающего белка со степенью рефлюкс-нефропатии установили Б.М. Махачев и соавт. [59]. Высокий уровень микроальбуминурии у пациентов с ранними признаками нефросклероза по результатам сцинтиграфии также выявили М. Мь уако и соавт. [4].
Свой вклад в протеинурию вносит система комплемента. Повышенную активность С3 и С5Ь-9 компонентов комплемента в клетках почечных канальцев нефробиоптатов у больных с выра-
женной протеинурией отметили S. David и соавт. [60]. В свою очередь, активация системы комплемента в тубулярных клетках приводит к оксидатив-ному стрессу, разрушению нормального цитоске-лета канальцевого эпителия и усилению выработки просклеротических цитокинов, т.е. возникает «порочный круг» [4, 60]. Современные исследования свидетельствуют, что предиктором прогрессирова-ния рефлюкс-нефропатии оказывается повышенная экскреция с мочой альбумина, Р2-микроглобу-лина и ретинолсвязывающего белка.
Таким образом, изучению проблемы рефлюкс-нефропатии в последние десятилетия уделяется пристальное внимание, ввиду широкой распространенности данной патологии и частого развития терминальной хронической почечной недостаточности. В современной литературе достаточно подробно освещены особенности течения реф-люкс-нефропатии в зависимости от возраста, пола пациентов, степени тяжести, локализации рефлюк-са. Ключевая роль в прогрессировании обструк-тивных нефропатий отводится ангиотензину II, профиброзирующим факторам роста и цитоки-нам, которые способствуют отложению в интер-стициальном матриксе повышенного количества коллагена, фибронектина и других компонентов и ответственны за формирование интерстициального фиброза, финалом чего является развитие терминальной хронической почечной недостаточности.
Тем не менее, известные патогенетические механизмы недостаточны для понимания всего спектра изменений, происходящих в паренхиме почек при рефлюкс-нефропатии. Принципиально важным является выяснение характера фермен-турии и оксипролинурии при рефлюкс-нефро-патии и установление их связи с протеинурией и профиброзирующими факторами роста для разработки алгоритма ранней диагностики и определения степени поражения почечной паренхимы при склеротических процессах. Эти показатели могут послужить объективизации оценки и прогноза структурно-функциональных изменений в почках. Поиск ранних и доступных маркеров выявления нефросклероза, прогнозирующих течение рефлюкс-нефропатии, расширит представление о механизмах хронизации и склерозирования почечной паренхимы, что послужит ключом к возможности прогнозирования течения заболевания.
Синтез результатов исследований, проведенных по названным выше направлениям, может стать необходимой базой формирования комплексного подхода к ранней диагностике, адекватному лечению и, что особенно важно, профилактике такого распространенного в детской популяции патологического состояния, как рефлюкс-нефропатия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зоркин C.H. Факторы риска развития повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюк-сом. Вопр соврем педиат 2003; 2: 1: 71—73.
2. Bundy D.G., Serwint J. R. Vesicoureteral Reflux. PediatRev 2007; 28: 6—8.
3. Jahnukainen T., Chen M., Celsi G. Mechanisms of renal damage owing to infection. Pediat Nephrol 2005; 20: 8: 202—205.
4. Miyako M., Shoichi Y., White R. et.al. The glomerular changes in children with reflux nephropathy. J Pathol 2005; 162: 3: 245—253.
5. MoorthyI., EastyM., McHughK. et al. The presence of ve-sicoureteric reflux does not identify a population at risk for renal scarring following a first urinary tract infection. Arch Dis Childh 2005; 90: 733—736.
6. Игнатова М.С. Проблема прогрессирования болезней почек у детей и современные возможности ренопро-текции. Нефрол и диализ 2005; 4: 7: 428—434.
7. Marra G., Oppezzo C., Ardissino G. et al. Severe vesicoureteral reflux and chronic renal failure:a condition peculiar to male gender? Data from the ItalKid Project J Pediat 2004; 144: 677—681.
8. Silva J.M., Oliveira E.A., Diniz J.S. et al. Gender and ves-icoureteral reflux: a multivariate analysis. Pediat Nephrol 2006; 21: 510—516.
9. Pape L., Offner G., Ebricb J. et al. A single center clinical experience in intensive care management of 104 pediatric renal transplantations between 1994 and 2002. Pediat Trr-ansplant 2004; 8: 39—43.
10. Seikaly M.G., Ho P.L., Emmett L. et al. Chronic renal insufficiency in children the 2001 Annual Report of the NAP-RTCS. Pediat Nephrol 2003; 18: 796—804.
11. Smellie J.M., Barratt T.M., Chantler C. et al. Medical versus surgical treatment in children with severe bilateral vesi-coureteric reflux and bilateral nephropathy: a randomized trial. Lancet 2001; 357: 1329—1333.
12. Lama G., Tedesco M.A., Graziano L. et al. Reflux nephrop-athy and hypertension: correlation with the progression of renal damage. Pediat Nephrol 2003; 18: 3: 241—245.
13. Stock J.A., Willson D, Hanna M.K. Congenital reflux nephropathy and severe unilateral fetal reflux. J Urol 1998; 160: 3: 1017—1018.
14. Bailey R., Lynn K.L., Smyth A.H. Long-term follow-up of infants with gross vesicoureteral reflux. J Urolog 1992; 148: 5: 1709—1711.
15. Torres V.E., Moore S.B., Kurtz S.B. et al. In search of marker for genetic susceptibility to reflux nephropathy. Clin Nephrol 1980; 14: 5: 217—220.
16. Игнатова М.С. Нефрология и генетика на 12 Конгрессе Международной Ассоциации педиатров-нефрологов (15 сентября 2001 г., Сиэтл, США). Нефрол и диализ 2002; 4: 1: 64—68.
17. Hodson C., Maling T., McManmon T. The pathogenesis of reflux nephropathy (Chronic atrophic pyelonephritis). Br J Radiol 1975; 48: 13: 1.
18. Jacobson D., Stephan H. P-fimbriated Escherichia Coli in adults with acute pyelonephritis. J Infect Disease 1985; 152: 2: 426—427.
19. Wheeler D., Vimalachandra D., Hodson E.M. et al. Antibiotics and surgery for vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomized controlled trials. Rev Electron Biomed. Electron J Biomed 2004; 2: 69—73.
20. Cieslac-Puchalsca A., Szostak S., Fydryk J. Influence of selected factors on the development of renal scars in children with vesico-ureteric complex. Pol Merkuriusz Lec 2002; 12: 70: 273—275.
21. Томилина Н.А., Багдарасян А.Р. Механизмы нефро-
склероза и фармакологическая ингибиция внутрипо-чечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях нативных почек и почечного трансплантата. Нефрол и диализ 2004; 3: 6: 226—234.
22. Brenner B.M. Mechanisms of progression of renal disease. Международный семинар по нефрологии. М 1995; 127—134.
23. Fine L.C., Bandyopadbay D., Norman J.T. Is they're a common mechanism for the progression of different types of renal disease other than proteinuria? Towards the unifying theme of chronic hipoxia. Kidney Int 2000; 57: Suppl 75: 22—26.
24. Krzemien G., Roszkowska-Blaim M., Kostro I. et al. Urinary levels of interleukin-6 and interleukin-8 in children with urinary tract infections to age 2. Med Sci Monit 2004; 10: 593—597.
25. Roilidis E, Papacbristou F., Gioulekas E. Increased urine IL-6 concentrations correlate with pyelonephritic changes on 99-Te-Dimercaptosuccinic acids scan in neonates with urinary tract infections. J Infect Diseases 1999; 180: 904—907.
26. Galanakis E, Bitsori M, Dimitriou H. Urine Interleukin-8 as a Marker of Vesicoureteral Reflux in Infants. Pediatrics 2006; 117: 5: 863—867.
27. Jutley R.S., Youngson G.G., Eremin O. et al. Serum cytokine profile in reflux nephropathy. Pediat Surg Int_2000; 16: 1—2: 64—68.
28. Giraudo E, Primo L., Audero E. Tumor necrosis factor-a regulates expression of vascular endothelial growth factor receptor-2 and its co-receptor neuropilin-1 in human vascular endothelial cells. J Biol Chem 1998; 273: 22128—22135.
29. Дзгоева Ф.У., Кутурина И.М., Мусселиус С.Г. и соавт. Дисфункция эндотелия при тяжелых формах острой почечной недостаточности. Новые подходы к терапии. Тер арх 2005; 6: 35—39.
30. Zoja C., Morigi M, Remuzzi G. et al. Proteinuria and phen-otypic change of proximal tubular cells. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 36—41.
31. Махачев Б.М., Корсунский А.А., Гаджимирзаев Г.А. Значение ферментурии для ранней диагностики реф-люкс-нефропатии у детей. Рос мед журн 2005; 6: 29— 30.
32. Jung D.E., Koo J.W. Urinary Excretion of Various Urinary Proteins in Children with Vesicoureteral Reflux. Pediat Soc 2003; 46: 10: 977—982.
33. Westhuyzen J., Endre Z.H., Reece G. et al. Measurement of tubular enzymuria facilitates early detection of acute renal impairment in the intensive care unit. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 543—551.
34. Лавренова Т.П. Ферменты мочи и их значение для диагностики поражения почек. Лаб дело 1990; 7: 3—6.
35. Miyakita H., PuriP. Urinary levels of N-acetyl-beta-D-gl-ucominidase: a simple marker for predicting tubular damage in higher grades of VUR. Eur Urol 1994; 25: 135—137.
36. Olson J.L., UrdanetaA.G. Glomerular hyalinosis and its relation to hiperfiltration. Lab Invest 1985; 42: 4: 387—398.
37. Chertin B., Rolle U., Cascio S. Upregulation of angiotensin II receptors in reflux nephropathy. Pediat Suger 2002; 37: 2: 251—255.
38. Stroth U., Unger T. The renin-angiotensin system and its receptors. Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 1: 21—28.
39. Nagata S. Apoptosis by death factor. Cell 1997; 88: 355— 365.
40. Baldwin A.S. The transcription factor NF-kB and human disease. J Clin Invest 2001; 107: 3—11.
41. Carlton M. Role of fibroblast growth factor receptor signaling in kidney development. Pediat Nephrol 2007; 22: 3: 7343—7349.
42. Kobayashi H., Miyakita H., Yamataka A. et al. Serum basic fibroblast growth factor as a marker of reflux nephropathy. J Pediat Surg 2004; 39: 12: 1853—1855.
43. Le Moullec J.M., Jullienne A, Chenais J. et al. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS 1984; 167: 93—97.
44. Sandrine L., Adamsbaum C., Marc E. et al. Procalcitonin as a Predictor of Vesicoureteral Reflux in Children With a First Febrile Urinary Tract Infection. Pediatrics 2005; 115: 6: 706—709.
45. Гапузов В.В. Определение оксипролина в суточной моче. Лаб дело 1990; 10: 43—44.
46. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. М 1990; 2—34: 145—190.
47. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной СТ. Л — М 1969; 375.
48. Буянова С.Н., Савельев С.В, Петрова В.Д. и др. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса гениталий и недержания мочи. Рос вестн акуш гин 2005; 5: 42—45.
49. Захарьян Е.А. Изменение метаболизма соединительной тканиу больных с варикозной болезнью вен нижних конечностейв зависимости от проявлений дис-плазии соединительной ткани. Серце i судини 2006; 4: 16: 34—37.
50. Phang J.M., Hu C.A., Valle D. Disorders of proline and hydroxyproline metabolism. In: Scriver С., Beaudet A.L., Sly W.S., Vallee D. The Metabolic and Molecular Bases of inherited Disease. New York: McGraw-Hill 2001: 1821— 1938.
51. Шараев П.Н., Стрелков Н.С., Афсари Ж.В. Диагностическое значение анализа показателей обмена коллагена. Клин лаб диагн 1997; 6: 48.
52. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шараев П.Н. и др. Показатели обмена коллагена у детей с пиелонефритом. Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии. Российский конгресс, 2-й: Материалы. М 2002; 117.
53. Павлов С.Б. Суточная оксипролинурия в ранней диагностике нефросклероза при хроническом пиелонефрите. Педиатрия 1997; 8: 32—34.
54. Кершоу Д. Протеинурия. В кн: Патофизиология почки. Бином 1997; 34—67.
55. Herget-RosenthalS., Poppen D, Hbsing J. et al. Prognostic Value ofTubular Proteinuria and Enzymuria in Nonoligur-ic Acute Tubular Necrosis. Clin Chem 2004; 50: 552—558.
56. Dommergues M., Muller F, Ngo S. et al. Fetal serum b2-microglobulin predicts postnatal renal function in bilateral uropathies. Kidney Int 2000; 58: 312—316.
57. Valles P., Cruzado M. Renal functional reserve and micro-albuminuria excretion in vesicoureteral reflux after surgery correction. Medicina (B Aires) 1993; 53: 6: 507—513.
58. Chiou Y.Y, Chiu N.T., Chen M.J. et al. Role of beta 2-mi-croglobulinuria and microalbuminuria in pediatric febrile urinary tract infection. Acta Paediat Taiwan 2001; 42: 2: 84—89.
59. Махачев Б.М., Корсунский А.А., Гаджимирзаев Г.А. и др. Клиническое значение определения белков в моче при рефлюкс-нефропатии у детей. Вопр соврем педи-ат 2004; 3: 5: 19—23.
60. David S., Biancone L., Caserta C. et al. Alternative pathway complement activation induces proinflamatory activity in human proximal tubular epithelial cells. Nephrol Hypert-en 2004; 14: 225—236.
Поступила 05.09.07
