CC BY
96
Факторы эффективности ингаляционной терапии и выбор порошкового ингалятора
А.Н. Цой
Основным преимуществом ингаляционной терапии (ИТ) является возможность доставки лекарственного средства (ЛС) непосредственно к рецепторам дыхательных путей (ДП). При этом достигается быстрое наступление положительного эффекта, а также высокая местная и низкая системная концентрация ЛС, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность. Нежелательные эффекты в случае применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) обычно не представляют риска для больного, так как в результате эффекта первого прохождения через печень в системный кровоток поступает только незначительная часть неизмененного ЛС [1]. Для профилактики орофарингеального кандидоза можно использовать полоскание рта после ингаляции и оптимизировать выбор ИГКС и типа ингалятора. При выборе р2-аго-ниста следует ориентироваться на такие свойства, как селективность, сродство к р2-рецептору (полный или частичный агонист), быстроту наступления и длительность бронхолитического эффекта.
В настоящее время в соответствии с международными рекомендациями клиницисту легко принять решение начать терапию бронхиальной астмы (БА) или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с помощью ингаляционных р2-агонистов и ИГКС, так как эффективность и безопасность этих ЛС имеет высокий уровень доказательности [2, 3]. Однако на практике врач испытывает значительные трудности с выбором ЛС и типа ингалятора, а также с доступным разъяснением ингаляционной техники. Между тем точное следование больными указаниям врача отражается на комплайнсе и в конечном счете на эффективности терапии.
О чем должен помнить врач при выборе ингалятора?
Приспособления для доставки ЛС в ДП (ингаляторы) должны отвечать следующим потребностям:
• для больных значимыми факторами являются простота в использовании ингалятора, размеры, отсутствие раздражающего действия, вкус, запах и другие свойства
Алла Николаевна Цой - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
(например, стоимость), которые окажут влияние на ком-плайнс и на эффективность в целом;
• врач должен знать особенности строения ДП и аэродинамики в них, а также количество препарата, достигающее определенных участков ДП при использовании различных типов ингаляторов больными разного возраста и клинического статуса;
• для регуляторных органов важно иметь данные о воспроизводимости доставляемой дозы in vitro: если для р2-агонистов можно допустить легкую погрешность в точности из-за широкого терапевтического коридора, то для ИГКС высокая воспроизводимость доз обязательна.
Ингаляция порошка является одним из самых надежных и эффективных способов ИТ, что делает порошковые ингаляторы (ПИ) устройствами первой линии для терапии больных БА и ХОБЛ, особенно на этапе поддерживающей терапии в амбулаторных условиях. Для ингаляции порошка требуется приспособление для доставки ЛС в легкие, которое определяет свойства аэрозоля и его аэродинамику, и собственно фармацевтический продукт с его специфическими физико-химическими свойствами.
Анатомо-функциональные особенности
бронхиального дерева
Несмотря на кажущуюся простоту проведения ИТ, нужно учесть, что ингалируемый препарат в составе воздушного потока проходит сложный путь до места его отложения и действия, а строение и функциональные особенности ДП сильно различаются в направлении от центра к периферии (табл. 1).
По направлению к периферии не только уменьшается калибр ДП, но также меняется их структура. В зоне ацину-са исчезает гладкая мускулатура, и поэтому состояние респираторных бронхиол и альвеолярных ходов не подвергается влиянию дыхательного цикла. В ацинусах отсутствуют слизистые железы, происходит активная абсорбция жидкости и ЛС, а также продуцируется сурфактант, препятствующий спадению альвеол.
Аэродинамика в ДП
При вдохе воздушный поток развивает большую скорость. Преграда потоку в виде бифуркации трахеи замедляет его и меняет его характер на турбулентный (завихренный), а на периферии, в респираторных бронхиолах
Таблица 1. Особенности строения ДП [4]
ДП Диаметр ДП Хрящ Гладкая мускулатура Тип эпителия Клетки/железы
Трахея 1,7 см В виде каркаса В стенке Мерцательный Бокаловидные клетки
Интрапульмональные 1-1,5 см (главные бронхи); В виде В базальной Реснитчатый Железы подслизистого
бронхи 2-8 мм (бронхи 3-10-й генерации) пластинки мембране слоя, бокаловидные и базальные клетки
Бронхиолы 0,5-2 мм Отсутствует В базальной мембране Реснитчатый Клетки Клара*
Ацинус
бронхиолы 0,6 мм (терминальные бронхиолы) Отсутствует В базальной мембране Реснитчатый и альвеолярный Клетки Клара
0,5 мм (респираторные Отсутствует Отсутствует Реснитчатый Клетки Клара
бронхиолы) и альвеолярный
альвеолярные ходы 0,25-0,3 мм Отсутствует Отсутствует Альвеолярный Пневмоциты типа 1 и 2**
* Клетки являются потенциальными стволовыми клетками для мелких дыхательных путей, продуцируют бронхиальный сурфактант, имеют оксидазную активность, участвуют в абсорбции жидкости.
** Пневмоциты типа 1 покрывают большую часть поверхности альвеол, образуя газообменный барьер; пневмоциты типа 2 обладают метаболической активностью, ответственны за восстановление эпителия и синтез сурфактанта.
(ацинусе), молекулы газа остаются во взвешенном состоянии и, сталкиваясь между собой, движутся хаотично. Таким образом, в процессе вдоха характер движения воздушного потока меняется: будучи ламинарным в трахее, он становится турбулентным в проксимальных и в терминальных бронхах, а далее в ацинусах - хаотичным (броуновское движение).
Из-за действия механических и электростатических сил траектория, по которой движутся частицы ЛС, несколько отличается от оси воздушного потока. В дыхательных путях частицы ЛС подвергаются механическому перемещению и осаждению: инерционному, диффузионному и гравитационному.
Вдыхаемый воздух меняет свою вязкость и направление движения по мере поступления в легкие. Крупные частицы (>6 мкм в диаметре) подвержены инерционному перемещению, которое нарастает с увеличением вязкости газа, диаметра и массы частиц, поэтому инерционное отложение частиц будет наибольшим в зоне с максимальной вязкостью газа, т.е. в крупных ДП.
Диффузионному осаждению в большей степени подвергаются мелкие частицы ЛС, сопоставимые по массе с молекулами газа. При каждом их столкновении с молекулой газа изменяется кинетическая энергия и направление движения частиц, их движение становится хаотичным (броуновское движение или диффузия). Максимальное отложение этих частиц происходит на периферии, в ацинусе, где время задержки максимальное.
Частички размером более 0,1 мкм в диаметре подвергаются больше гравитационному осаждению, чем диффузии. Гравитационное осаждение частиц увеличивается со временем, с увеличением размера и плотности частиц, большее их отложение происходит также на периферии и в зоне ацинуса.
Диффузионное и гравитационное осаждение является времязависимым, тогда как инерционное - вязкозависимым.
На осаждение частиц на поверхности ДП оказывают влияние следующие параметры: диаметр и масса частиц, вязкость газа и время его нахождения в ДП. Обычно длительность дыхательного цикла и скорость потока применяются как заменители для параметров времени и вязкости (табл. 2).
Локализация клеток-мишеней и рецепторов к ЛС
Одним из условий для оптимизации ИТ служит доставка адекватной дозы ЛС в те зоны легких, где располагаются клетки-мишени и рецепторы, различающиеся у разных классов противоастматических ЛС.
Бронхолитики
р2-агонисты короткого и длительного действия расслабляют гладкую мускулатуру бронхов посредством стимуляции р2-адренорецепторов (Р2-АР), в то время как ан-тихолинергические препараты (ипратропий и тиотропий) предупреждают сокращение гладкой мускулатуры, блокируя М-холинорецепторы (М-ХР). Очевидно, что эти препараты должны быть доставлены в те зоны легких, где количество миоцитов и плотность указанных рецепторов максимальны.
Распределение гладкой мускулатуры в дыхательных путях у здоровых людей и больных БА отличается. У здоровых лиц количество гладкой мускулатуры уменьшается в
Таблица 2. Зависимость осаждения частиц от характеристик частиц и потока
Осаждение Диаметр частиц Масса частиц Время (длительность дыхательного цикла) Вязкость (скорость потока)
Диффузионное - 0 + 0
Гравитационное + + + 0
Инерционное + + 0 +
Обозначения: “+’ - положительная зависимость, “- - отрица-
тельная зависимость, 0 - отсутствие зависимости.
Спиральные
каналы
Счетчик доз
Камера с порошком
Вращающийся диск
Устройство порошкового ингалятора Турбухалер.
направлении от крупных ДП к периферическим, тогда как у больных БА эта тенденция была менее значимой при общем увеличении содержания миоцитов во всех бронхах. У больных БА на аутопсии обнаружено два типа гиперплазии гладкой мускулатуры в ДП: тип 1 только в крупных бронхах, тип 2 и в крупных, и в мелких бронхах [6].
С помощью радиографических исследований было показано, что р-АР концентрируются вблизи гладкой мускулатуры бронхов с увеличением их содержания в мелких бронхах [5]. р-АР были найдены в большом количестве и в альвеолах, чем, по-видимому, можно обосновать эффективность небулайзерной терапии сальбутамолом при острой тяжелой бронхообструкции.
Плотность М-ХР, в том числе и более специфичных М3-ХР, в легких очень высокая, преимущественно они располагаются в крупных ДП и меньше в периферических. В большом количестве М3-ХР найдены и в железах подсли-зистого слоя.
ИГКС
У больных БА основной мишенью для глюкокортикостероидов (ГКС) служат эозинофилы [2]. ГКС уменьшают количество циркулирующих эозинофилов и их накопление в легких, их выживаемость и продукцию цитокинов, ответственных за привлечение эозинофилов.
У больных БА количество эозинофилов в ДП резко увеличено. На аутопсии у умерших больных БА было обнаружено увеличение в проксимальных отделах бронхов содержания не только эозинофилов и активированных эозинофилов, но и Т-лимфоцитов. Это позволяет предполагать центральную локализацию воспалительного процесса при БА [7].
В легких рецепторы к ГКС распространены повсеместно, хотя наибольшая их плотность обнаружена в стенках альвеол, на эндотелии сосудов, на миоцитах бронхиальных и легочных сосудов (как у больных БА, так и в контрольной группе) [8]. Небольшое количество рецепторов к ГКС локализуется в эпителии ДП и гладких мышцах.
Кромоны не только ингибируют различные звенья активации эозинофилов и секрецию цитокинов, но также за счет стабилизации мембран тучных клеток предотвращают их дегрануляцию и высвобождение медиаторов воспаления [9].
Таким образом, частицы ЛС должны доставляться в зоны наибольшей плотности клеток-мишеней (гладкая мускулатура, эозинофилы) и рецепторов, т.е. к крупным и мелким бронхам, что вполне обеспечивается при ИТ с помощью порошковых ингаляторов.
Факторы, определяющие эффективность ПИ
Тип ПИ
Первым успешным однодозовым ПИ был Спинхалер для ингаляции динатрия кромогликата. В последующем появились ПИ с различным принципом дозирования: одно-дозовые капсульные (Ротахалер, Аэролайзер, Хандихалер и др.), Дискхалер - многодозовый ингалятор с диском на 4 или 8 доз, Мультидиск/Дискус (содержит блистер с 60 дозами) и др.
Одним из самых распространенных ПИ является Турбухалер (AstraZeneca, Швеция) - многодозовый ингалятор резервуарного типа (рисунок). Разовая доза порошка отмеряется простым поворотом диска в нижней части ингалятора (сначала до упора по часовой стрелке, затем в обратную сторону), причем точность дозирования гарантируется независимо от количества препарата, оставшегося в резервуаре. При вдохе воздух проходит через дозирующий диск с отверстиями, где отмеренная доза порошка захватывается потоком и поступает в ингаляционный канал, а затем - к двум спиральным каналам в мундштуке, где создается турбулентный поток воздуха. При интенсивном перемешивании порошка и воздуха порошок диспергируется с образованием мельчайших частичек ЛС диаметром <6 мкм (респирабельная фракция). Случайное или преднамеренное превышение установленной дозы препарата исключается, так как избыток порошка автоматически возвращается в резервуар. Турбухалер снабжен счетчиком доз, и больной в контрольном окошке может узнать, сколько доз остается в ингаляторе.
Турбухалер отличается простотой применения (как и другие ПИ, он не требует синхронизировать вдох с активацией ингалятора), а также возможностью проводить ингаляции даже при низких значениях инспираторного потока -от 30 л/мин, что доступно и детям [10], и больным с тяжелой бронхиальной обструкцией [11].
Внутреннее сопротивление ингалятора
Внутреннее сопротивление ингалятора отличается у разных ПИ: чем оно выше, тем меньше может быть инспи-раторный поток, необходимый для эффективной доставки препарата в легкие, и тем меньше потребуется усилий для ингаляции [12]. Это означает, что ПИ с низким внутренним сопротивлением более чувствительны к степени бронхи-
альной обструкции у больного, чем ПИ с высоким сопротивлением.
При вдыхании препаратов с помощью Турбухалера (ПИ с высоким внутренним сопротивлением -0,1 см вод. ст./л/мин) потребуется меньший инспиратор-ный поток (около 30 л/мин), чем для Ротахалера (внутреннее сопротивление 0,04 см вод. ст./л/мин) - около 70 л/мин. Это означает, что больной с выраженной бронхиальной обструкцией сможет эффективно пользоваться Турбухалером, но не Ротахалером, и это является несомненным преимуществом Турбухалера.
Инспираторный поток и легочная депозиция ЛС
Успех ИТ в большинстве случаев определяется способностью больного создать адекватный инспираторный поток, что зависит от физического и психического состояния пациента. При глубоком и медленном вдохе увеличивается отложение ЛС в периферических ДП, в то время как глубокий и быстрый вдох увеличивает инерционное отложение частиц ЛС в верхних ДП и крупных бронхах, уменьшая доставку ЛС в периферические ДП. Частое и поверхностное дыхание увеличивает потерю ЛС еще и за счет увеличения вентиляции мертвого пространства.
Все существующие ПИ функционируют за счет усилия вдоха больного, под действием которого порошок (смесь лактозы с микронизированным ЛС) покидает резервуар (дозирующий диск, блистер, капсулу и т.д.). При этом различия в аэродинамических и механических характеристиках ПИ оказывают кардинальное влияние на легочную депозицию частиц ЛС и эффект терапии. Каждая комбинация ингалятора и ЛС разрабатывается компанией только для собственного продукта, и, например, капсулу для Аэролай-зера нельзя использовать в Ротахалере или наоборот. Поэтому понятно существование большого количества разнообразных типов ПИ, хотя принципы их действия весьма похожи.
Оптимальный уровень инспираторного потока для ПИ колеблется в пределах 30-120 л/мин. Для Турбухалера он наименьший - 30-60 л/мин, что делает этот ингалятор применимым даже у детей и при тяжелой бронхиальной обструкции: например, при обострениях БА, когда в большей степени снижается экспираторный поток, а инспира-торный поток составляет в среднем 60 л/мин (от 30 до 90 л/мин) [13].
Обычно легочная депозиция препарата из ПИ меньше, чем из дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Это было показано в исследованиях с радиоизотопной меткой: легочная депозиция сальбутамола, ингалируемого здоровыми добровольцами через ПИ, составила 12,5% от номинальной дозы, а через ДАИ - 22%; у больных БА - 11,4% (ПИ) и 18,2% (ДАИ) [10]. В то же время легочная депозиция будесонида, определенная измерением системной биодоступности у здоровых добровольцев, при ингаляции из Турбухалера была больше в 2 раза, чем при ингаляции из ДАИ, - 32 против 15% [11]. Эти данные могут свидетельст-
вовать о том, что частички ЛС из Турбухалера в значительной мере подвергаются диффузионному перемещению в периферические отделы ДП, где происходит их интенсивное всасывание. Подтверждением этого факта может служить быстрое наступление положительного эффекта буде-сонида (в виде Пульмикорта суспензии) при его применении через небулайзер у больных с тяжелым обострением БА по сравнению с назначением системных ГКС [14].
Размеры частиц
На эффективность ПИ оказывают влияние размеры частиц, частота и глубина дыхания. Для частиц размером >3 мкм механическое столкновение при высокой скорости вдоха может привести к увеличенному отложению ЛС в ротоглотке, гортани, трахее и крупных бронхах. Поэтому медленный и глубокий вдох увеличивает отложение этих частиц на периферии. Для частиц, которые откладываются гравитационным осаждением (с размерами 0,5-3 мкм), увеличение глубины дыхания приведет к возрастанию депозиции в дистальных отделах легких в результате увеличения времени контакта.
Респирабельная фракция (доля частиц препарата диаметром <5 мкм) для ПИ находится в прямой корреляции со степенью отложения препарата в легких, различаясь в зависимости от группы ЛС и используемого ПИ. Например, при ингаляции беклометазона дипропионата из ПИ Изихалер доля частиц диаметром <6,4 мкм составляла 19,9%, а при ингаляции сальбутамола она увеличивалась до 36% [15].
Больной также должен приложить усилие, необходимое для дезагрегации порошка, чтобы образовались респира-бельные частицы диаметром <5 мкм, которые эффективно будут доставлены в легкие. При производстве порошков ЛС они должны измельчаться для получения необходимых размеров частиц, однако в ингаляторе эти частицы могут подвергнуться адгезии под действием ван-дер-ваальсовых и электростатических сил и образовать частицы большого размера, которые будут осаждаться в крупных ДП. Проблема решается использованием вспомогательных веществ (лактозы или глюкозы) в качестве носителя микронизиро-ванного препарата, предохраняющего ЛС от агломерации. Лактоза в смеси с микронизированным лекарством успешно применяется в Оксисе Турбухалере (формотерол) и Симбикорте Турбухалере (будесонид + формотерол). В ДП ингалированный препарат освобождается от лактозы и откладывается на слизистой оболочке ДП, в дальнейшем достигая своих клеток-мишеней путем диффузии. Для предотвращения адгезии частицам лактозы придают шаровидную или неправильную с выступами форму. Шаровидная форма лактозы способна перенести на себе большее количество респирабельных частиц ЛС, особенно это касается применения больших доз препаратов.
Другой путь решить проблему агломерации ЛС состоит в том, чтобы получить в фармацевтическом продукте из частиц самого ЛС сфероидные образования диаметром
2-4 мкм, т.е. использовать чистое лекарство без носителя, как сделано в Пульмикорте Турбухалере (содержит бу-десонид).
Вариабельность отложения частиц в легких
Отложение частиц в легких сильно различается у разных ПИ, составляя 5-30% от отмеренной дозы. Поэтому результаты, полученные при исследовании одного ПИ, нельзя экстраполировать на другой ПИ. Для Дискхалера, Дискуса и Ротахалера, где использован аналогичный фармацевтический принцип, легочная депозиция ЛС небольшая - 10-12% у Дискхалера и Дискуса и 5% у Ротахалера [16]. Легочная депозиция у Турбухалера колеблется от 16,8 до 30% (и даже до 40%) при обычном для ингалятора ин-спираторном потоке (около 60 л/мин) как у взрослых добровольцев, так и у больных БА [17, 18].
При сравнении двух наиболее распространенных ПИ -Турбухалера и Дискуса (Мультидиска) - были выявлены различия не только по средней легочной депозиции, но еще в большей степени по ее вариабельности. Легочная депозиция будесонида при ингаляции из Турбухалера составила 30,8% по сравнению с 8% при ингаляции флутика-зона из Дискуса, а вариабельность легочной депозиции была, напротив, меньше - 24,3 против 61,2% [19]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях у взрослых: если легочная депозиция будесонида и ее вариабельность при ингаляции из Турбухалера у здоровых добровольцев составляли 36 и 21%, а у больных БА - 38 и 9%, то при ингаляции флутиказона через Дискус эти показатели равнялись 13 и 40% у здоровых людей, а у больных БА -14 и 37% [20].
Как указывалось выше, имеется зависимость легочной депозиции ЛС от размера частиц и характеристик инспи-раторного потока. Отложение частиц диаметром 1-3 мкм может также отличаться в зависимости от задержки дыхания, отношения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) к жизненной емкости легких (ЖЕЛ) на вдохе и величины остаточного объема. Отложение частиц различалось при диаметре 1-2 мкм и отсутствовало при диаметре 3 мкм (при скорости потока 250 мл/с без задержки дыхания). Отложение частиц диаметром 1 мкм было обратно пропорционально отношению ОФВ1/ЖЕЛ, но эта корреляция отсутствовала при больших диаметрах частиц. При повторном исследовании с задержкой дыхания на 6 с исчезали различия в отложении частиц с диаметром 1 и 2 мкм, возможно, из-за увеличения времени соприкосновения частиц [21]. Эти данные могут служить обоснованием для рекомендации делать глубокий вдох с задержкой дыхания длительностью 6 с.
У здоровых и больных БА с различной степенью бронхиальной обструкции сравнивали легочную депозицию ин-галированных частиц диаметром 1,2 мкм с радиометкой, определяя индекс пенетрации частиц в легкие. Этот индекс имел сильную положительную корреляцию с ОФВ1; выраженным в процентах от должной величины (г = 0,91,
р < 0,001), и сильную отрицательную корреляцию с величиной остаточного объема (г = -0,88, р < 0,001). Подобные результаты были получены и при вдыхании порошка с размерами частиц 1 и 3,6 мкм [22, 23].
Комплайнс
Ошибки в технике ингаляции снижают дозу, доставляемую к рецепторам клеток-мишеней, ухудшая эффективность терапии. Поэтому для успеха ИТ очень важно, чтобы больной понимал сущность проводимой терапии, умел правильно пользоваться ПИ и следовал предписаниям врача.
В двухлетнем клиническом исследовании ипратропия у больных ХОБЛ, где комплайнс оценивался при помощи самоконтроля и измерения веса ингаляторов, было показано, что только 70% больных следовали предписаниям врача [24]. В других клинических исследованиях, проведенных с использованием системы электронного мониторинга, было показано, что 40% больных “недопринимали” ЛС, а 20% - принимали больше предписанного, причем при использовании ИГКС в виде ПИ средняя ежедневная доза (т.е. комплайнс) была выше, чем при применении ДАИ [25].
О необходимости постоянного обучения больных технике ингаляции и ее контроля свидетельствуют данные о том, что 88% больных БА и ХОБЛ делали по крайней мере одну ошибку при использовании ДАИ или ПИ. Через 2 нед после инструктажа у больных снова возникали проблемы с их применением, поэтому обучение и контроль необходимо повторять периодически. Пациенты, которые не могли использовать один тип ингаляторов, успешно справлялись с другим типом. Поэтому нужно выработать рациональную тактику подбора ингалятора, принимая во внимание различные факторы, такие как возраст, способность к обучению и предпочтения больных [26].
Комплайнс может быть улучшен не только путем регулярного обучения больных, но и за счет меньшей частоты приема ЛС и использования одного ингалятора для поддерживающей терапии и купирования симптомов (в таком режиме может применяться Симбикорт Турбухалер у больных БА).
Заключение
На современном этапе порошковые ингаляторы брон-холитиков и ИГКС являются средствами первой линии для поддерживающей терапии больных БА и ХОБЛ. Для оптимизации эффективности терапии врач должен выбирать тип ингалятора с учетом многих параметров: анатомических и функциональных особенностей бронхиального дерева, аэродинамических характеристик ингалятора, количества доставляемого к клеткам-мишеням ЛС и вариабельности легочной депозиции, клинического состояния больного и его способности создать необходимый инспираторный поток. Необходимо регулярно обучать больных технике ингаляции и осуществлять контроль за использованием ингаляторов.
ПИ Турбухалер имеет несомненные преимущества благодаря простоте использования и высокой и стабильной легочной депозиции ЛС, составляющей 20-40% от номинальной дозы. Ингаляции из Турбухалера осуществляются даже при низких значениях инспираторного потока, которые могут создавать больные БА (в том числе и дети) с различной степенью бронхиальной обструкции, как в стабильном состоянии, так и в период обострения.
Список литературы
1. Phillips J.E. et al. // AJRCCM. 2008. V. 177. P A218.
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Workshop report. 2007. www.ginasthma.com
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHBI/WHO workshop report. Last updated 2007. www.gold.org
4. Grapo J.D. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1982. V. 125. P 740.
5. Barnes PJ. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1983. V. 127. P 758.
6.
7.
10.
11.
12.
13.
14. 1б. 16.
17.
18.
19.
20. 21. 22.
23.
24. 2б. 26.
Ebina S. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 141. P 1327.
Faul J.L. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P 301.
Adcock I.M. et al. // AJRCCM. 1996. V. 154. P 771.
Schwartz L., Huff T. // Allergy Principles and Practice / Ed. by Middleton E. Jr. et al. V 1. Baltimore, 1993. P 140-141.
Newman S. et al. // Int. J. Pharmacol. 1991. V. 74. P 209.
Engel T. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1992. V. 33. P 439.
Clark A.R., Hollingworh A.M. // J. Aerosol Med. 1993. V. 6. P 99. Brown P et al. // Eur. Respir. J. 1995. V. 8. P 1940.
Rodrigo G., Rodrigo S. // Chest. 1999. V. 116. P 285.
Steckel H., Muller B.W. // Int. Pharm. 1997. V. 154. P 19. Pedersen S. et al. // Arch. Dis. Child. 1990. V. 55. P 308.
Thorsson L. et al. // Int. J. Pharm. 1998. V. 168. P 119.
Selroos O. et al. // Treat. Respir. Med. 2006. V. 5. P 305.
Aergotoft L., Pedersen S. // AJRCCM. 2003. V. 168. P 779. Thorsson L., Edsbacker S. // AJRCCM. 2003. V. 167. Suppl. P A896. Shiller-Scotland C.F. et al. // Toxicol. Lett. 1996. V. 88. P 255.
Kim C.S., Kang T.C. // AJRCCM. 1997. V. 115. P 899.
Svartengren M. et al. // J. Appl. Physiol. 1991. V. 71. P 2238.
Rand C.S. et al. // AJRCCM. 1995. V. 152. P 580.
Frost G.D. et al. // Respir. Med. 1998. V. 92. P. 1352.
van Bereendonk I. et al. // J. Asthma. 1998. V. 35. P 273. >
Книги Издательского холдинга “А
Авдеев С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах
В сжатой форме излагаются основные сведения о бронхиальной астме и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 48 с.
Для врачей-пульмонологов и терапевтов.
Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: Карманное руководство для практических врачей
В сжатой форме излагаются основные сведения о хронической обструктивной болезни легких и принципах ее диагностики, профилактики и лечения. 120 с., ил.
Для врачей-пульмонологов и терапевтов.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
j 3*2009
www.atmosphere-ph.ru
