CC BY
118
ОБЗОРЫ
ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИа И ЕГО РАСТВОРИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
О. А. Кричевская*, Н. Г. Клюквина**, Е. Н.Александрова*, Р. Т. Алекперов*, Е. Л.Насонов*
* ГУ Институт ревматологии РАМН ** Кафедра ревматологии ФППОВ ЮУ В ПО ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Цитокины - семейство белковых или гликопротеиновых молекул, выполняющих функцию медиаторов межклеточных взаимодействий и принимающих участие в пролиферации, диффе-ренцировкс клеток, репарации и ремоделировании тканей, а также в регуляции иммунного ответа и воспаления [8].
Среди них особое внимание привлекает фактор некроза опу-холи-а (ФНОа ) - плеотропный цитокин, который рассматривается как важнейший медиатор иммуновоспалительного процесса при различных заболеваниях человека [ 17). ФНОа представляет собой молекулу массой 17 кДа, в циркуляции он присутствует в виде тримера, состоящего из трех полипептидных цепей. Синтез ФНОа осуществляется в виде процитокина массой 26 кДа, состоящего из 233 аминокислот, биологически активная форма которого включает 157 аминокислот и образуется при отщеплении резидуального пептида с участием металлопротеазы. Процитокин является транспортной формой ФНОа , а отщепление пептида происходит во время трансмембранной секреции. Основным источником ФНОа являются стимулированные макрофаги и моноциты, однако этот цитокин способны продуцировать и другие клетки, 8 том числе Т-лимфоциты, нейтрофилы, клетки почечного эпителия и мезангия [8, 16, 17].
Синтез ФНОа генетически детерминирован и связан с но-сительством различных аллелей антигенов главного комплекса гистосовмёстимости (Н1А). Ген. кодирующий синтез ФНОа. расположен на 6 хромосоме и характеризуется выраженым полиморфизмом (53]. Полиморфизм фрагмента -308 (-308А) ассоциируется с гаплотипом О КЗ и часто определяется у больных системной красной волчанкой (СКВ), герпетиформным дерматитом и ревматоидным артритом (РА). У носителей ЭЯЗ стимулированные макрофаги и В-лимфоциты синтезируют ФНОа более активно, чем у носителей других антигенов класса 11 ГКГ ]53]. ФНОа проявляет многочисленные иммуномодулирующие и "провоспапительные" эффекты, большинство из которых может иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний (РЗ).
ФНОа оказывает прямые токсические эффекты в организме в виде гипертермии, усиления катаболизма, гиперкоагуляции, гипотонии вследствие стимуляции выработки эндотелина и окиси азота, стимулирует экспрессию молекул адгезии [4, 16]. Введение ФНОа здоровым добровольцам приводит к индукции синтеза других "провоспалительных" цитокинов, активации коагуляционной системы, фибринолиза, стимуляции кислородза-висимого метаболизма нейтрофилов [50].
ФНОа является ответственным за развитие синдрома системного воспалительного ответа при РЗ, инфекциях, злокачественных новообразованиях [20). В то же время имеются данные, указывающие на способность ФНОа в определенных ситуациях оказывать противовоспалительные эффекты. Например, при
Адрес: П5522, Москва, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН
Тел. 114-44-76, 114-35-22.
сепсисе увеличение концентрации ФНОа в сыворотке ассоциируется с благоприятным прогнозом [43]. Недавно была обнаружена его способность ограничивать интенсивность и продолжительность воспалительного процесса в ЦНС при рассеянном склерозе.
В последние годы интенсивно изучается роль ФНОа в патогенезе одного из самых распространенных и тяжелых РЗ - РА. При РА ФНОа активно синтезируется моноцитами-макрофагами синовиальной оболочки, а также клетками палисадообразного слоя ревматоидной гранулемы (21]. ФНОа принимает участие в активации цитокинового каскада, приводящего к развитию ревматоидного воспаления, индуцируя синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-ГСФ). Так, у трансгенных линий мышей, несущих модифицированный ген ФНОа человека, наблюдается гиперэкспрессия этого цитокина, и спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНОа [31]. В синовиальной жидкости и сыворотке больных РА отмечено увеличение концентрации ФНОа , коррелирующее с клиническими признаками активности воспалительного процесса |7, 21, 25].
Данные о концентрации ФНО и его патогенетическом значении при системных заболеваниях соединительной ткани, в первую очередь при СКВ. противоречивы. ФНОа является фактором роста В-лимфоцитов, в результате чего увеличиваются синтез антител к ДНК и образование иммунных комплексов. Кроме того, ФНОа ингибирует апоптоз, что приводит к нарушению клиренса аутоантигенов (в частности, ядерных), которое, в свою очередь, стимулирует синтез аутоантител [12]. По данным ряда авторов при СКВ не отмечается увеличения концентрации ФНОа [29, 40], в том числе и у пациентов с волча-ночным нефритом [9]. В то же время Е. ЯоЬак и соавт. |44] выявили повышение уровня ФНОа (а также ИЛ-6), коррелирующее с активностью воспалительного процесса. По данным С. СаЬау и соавт. [28] концентрация ФНОа и ИЛ-6 были выше при СКВ, чем при РА и спондилоартропатиях. В исследовании А. Г. Бородина [2] было установлено, что концентрация ФНОа в сыворотке крови больных СКВ достоверно коррелирует с активностью воспалительного процесса и развитием антифосфолипид-ного синдрома (АФС). Особенно существенное увеличение ФНО было отмечено у пациентов с волчаночным нефритом.
Изучение роли ФНОа в развитии поражения почек имеет особое значение в связи с тем, что прогноз больных СКВ во многом определяется именно этой патологией [5]. Повышение уровня ФНОа в моче обнаружено у больных с нефротическим синдромом [47]. При исследовании биоптатов почек 19 больных СКВ с III и 1У типами волчаночного нефрита в 52% случаев выявлены депозиты ФНОа в почечных канальцах и клубочках, что рассматривается как доказательство активного синтеза цитокина в почках [37]. О потенциальном участии ФНОа в поражении почек свидетельствуют данные о повышенном его содержании в
клубочках у лабораторных животных с волчаночно-подобным заболеванием [47]. С другой стороны, имеются экспериментальные данные, говорящие о "протективной" роли ФНОа в развитии волчаночного нефрита. При введении мышам линии (ЫгВхЫ£\\0 Р1 иммуномодулятора АБ101 (в течение 6 мес) отмечено увеличение уровня ФНОа и интерферона- у в сочетании со снижением концентрации ИЛ-10, что сопровождалось быстрым снижением сывороточной концентрации антител к ДНК, замедлением развития протеинурии, уменьшением количества депозитов иммунных комплексов в клубочках почки по сравнению с животными, не получавшими лечения [38].
Имеются сообщения об увеличении ФНОа при АФС 118]. По данным .1. Ягс^е^агс! [27] у пациентов СКВ с АФС с кардиоваскулярными осложнениями в анамнезе уровень ФНОа был достоверно выше, чем у пациентов без осложнений. При этом у больных с кардиоваскулярными осложнениями уровень ФНОа коррелировал с уровнями триглицеридов и липопротсинов очень низкой плотности. Сходные данные о связи между увеличением концентрации ФНОа и развитием кардиоваскулярных осложнений при СКВ получены О. Ре! и соавт. |26].
Обсуждается связь не только самого заболевания, но и влияние проводимой терапии на синтез ФНОа . Имеются данные о том, что моноциты больных СКВ, получающих пиококортикои-ды (ГК), синтезируют пониженное количество ФНО при стимуляции липополисахаридом, а у пациентов, не получающих ГК, его синтез сопоставим с показателями контрольной группы [48].
Изучается роль ФНОа и при системной склеродермии (ССД) - аутоиммунном воспалительном заболевании соединительной ткани, характеризующимся распространенным поражением микроциркуляторных сосудов и интерстициальным фиброзом тканей. ФНОа оказывает фиброзогенный эффект, индуцирует экспрессию растворимых молекул межклеточной адгезии-1 (1САМ-1) и молекул II класса Н1.А на фибробластах, эндотелиальных клетках, особенно выраженную на ранних стадиях ССД [33]. В большинстве исследований ФНОа при ССД было выявлено как системное [34, 39], так и локальное повышение уровня цитокина. Большая экспрессия ФНОа у больных ССД по сравнению со здоровыми донорами определялась в клетках зернистого слоя кожи, а также в пневмоиитах 2 типа и бронхоальвеолярной лаважной жидкости [19], что, возможно, свидетельствует об участии цитокина в развитии фиброзирующего альвеолита.
Наряду с самим ФНОа несомненный интерес представляет определение и изучение роли его растворимых (р) рецепторов (Р) (рФНО -Р), которые рассматриваются как показатель, отражающий синтез, а возможно и биологическую активность ФНОа [49]. рФНОа -Р представляют собой внеклеточный домен мембран-ассоциированного ФНО рецептора и обнаруживаются в сыворотке и других биологических жидкостях в концентрациях в 100-1000 раз выше, чем ФНОа .
В настоящее время выделены два типа клеточных рецепторов к ФНОа: 55 кДа (тип I, С0120а, рФНОа -55Р) и 75 кДа (тип
2, С0120Ь, рФНОа -75Р). Рецепторы ФНОа экспрессируются нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами. Воздействие на 55кДа рФНО -Р приводит к индукции апоптоза, опосредует цитотоксичность и экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах [17].
Биологическая роль рФНОа -Р определяется их способностью выступать в роли антагониста (или ингибитора ФНОа), напрямую блокируя его действие или конкурируя за связывание с мембранными ФНОа -Р [4]. Являясь "связывающим" белком, рФНОа -Р принимают участие в транспорте ФНОа и, вероятно, обладают способностью стабилизировать или даже усиливать эффекты ФНОа, замедляя его диссоциацию из тримера в мономер и выполняя роль "резервуара" этого цитокина в организме человека. Формирование комплексов ФНОа - рФНОа -Р при относительно невысокой концентрации последних в циркуляции может приводить к усилению активности и пролонгированию действия цитокина. Напротив, избыток растворимых рецепторов "инактивирует" ФНОа (51]. Основными клетками, синтезирующими рФНОа -Р, являются активированные нейт-рофилы, Т-клетки и моноциты [41]. Наряду с ФНОа , который
индуцирует высвобождение ФНО-Р с клеточных мембран за счет ферментативного расщепления, некоторые цитокины (ИЛ-
I , ИЛ-2, ИЛ-6 и др.) также индуцируют увеличение сывороточного уровня рФНО -Р [14].
Полагают, что ФНОа , мембранная и растворимая форма ФНО -Р составляют единую биологическую систему, в которой функциональная активность самого ФНОа зависит от относительной концентрации и скорости клиренса ее компонентов и, в первую очередь, от дисбаланса между синтезом ФНОа и рФНО а-Р [52]. Таким образом, образование рФНО -Р является важной составляющей иммунного ответа и тесно связано с другими параметрами активации клеточного иммунитета при заболеваниях человека [5].
Определение уровня рФНОа -Р имеет ряд преимуществ перед выявлением самого ФНО а, так как свободный ФНОа быстро выводится из циркуляторного русла, а многие тест-системы не обладают способностью выявлять ФНОа , связанный с рФНОа -Р [24]. Молекулы рФНОа -Р являются достаточно стабильными и их концентрация обычно намного выше, чем самого ФНОа . Обнаружен определенный параллелизм между кинетикой синтеза самого цитокина и его растворимых рецепторов, а в ряде случаев цитокин-индуцированная продукция рФНОа -Р выше, чем ФНОа [5].
Оба растворимых рецептора ФНОа определяются в сыворотке крови здоровых людей, при этом в норме уровень рФНОа -55Р несколько ниже, чем рФНОа -75Р. Более выраженное повышение уровня рФНОа -75Р по сравнению с растворимыми рецепторами 1 типа отмечено у пациентов с новообразованиями и наличием воспаления, тогда как преобладание в сыворотке рФНОа -55Р чаще выявляется при травмах [!3|.
Полагают, что повышенный риск развития инфекционных и неопластических заболеваний у лиц пожилого возраста в определенной степени связан с высоким сывороточным уровнем обоих типов рФНОа -Р, которые ингибируют физиологические иммунорегуляторные эффекты самого ФНОа [35].
Повышение сывороточного уровня рФНО -Р было обнаружено у пациентов с воспалительными РЗ, такими как ССД, смешанное заболевание соединительной ткани, СКВ, дерматомиозит, РА, однако данные о наличии связи между рФНОа -Р и клинико-лабораторными параметрами заболеваний достаточно противоречивы [9, 28, 36].
По нашим данным [7] повышение уровня рФНОа -55Р у больных с РА коррелирует с активностью заболевния (индекс DAS), функциональными индексами, выраженностью внесус-тавных проявлений, а также уровнями СОЭ и СРБ.
По данным М. Gattorno [30] средний уровеньФНО уболь-ных с различными формами ювенильного хронического артрита был в пределах нормы,и не коррелировал с активностью болезни. Однако при этом была выявлена достоверная прямая связь обоих типов рФНОа -Р с активностью, СОЭ и СРБ и обратная корреляция с уровнем гемоглобина. P. Barrera и соавт [15]. обнаружили достоверное повышение сывороточной концентрации ФНОа , обоих рФНОа -Р у больных РА по сравнению с контрольной группой. При этом ни один из маркёров не коррелировал с клиническими показателями активности заболевания, хотя была отмечена достоверная корреляция между уровнем рФНОа -Р и лабораторными показателями (СОЭ, СРБ, тромбоциты), а развитие клинического эффекта на фоне лечения базисными препаратами ассоциировалось со снижением концентрации рФНОа -55Р.
В немногочисленных исследованиях рФНОа -55Р при ССД было показано, что уровень растворимых рецепторов ФНО кор-релируетс поражением легких, уровнем pVCAM-l, растворимых рецепторов ИЛ-2 и другими серологическими признаками воспаления [1, 32, 42].
Наибольший интерес представляют исследования, в которых сопоставляется уровень ФНОа с содержанием его растворимых рецепторов, так как именно это соотношение может во многом определять характер биологических эффектов.
По данным G. Steiner и соавт (45] концентрация рФНОа -Р в сыворотке крови и синовиальной жидкости также была достоверно выше у больных РА по сравнению с пациентами с реак-
тивным артритом, остеоартрозом и здоровыми донорамн. Отмечено также достоверное повышение уровня рФНОа -Р в синовиальной жидкости при "серопозитивном" РА. Установлена корреляция между концентрацией рФНОа -Р и самим ФНОа в синовиальной жидкости, между концентрацией растворимых рецепторов и длительностью утренней скованности, однако ассоциации с такими показателями клинической активности, как индекс Ричи, СОЭ и СРВ, обнаружено не было.
При сравненин групп больных РА, СКВ и пациентов со спондилоартропатиями было обнаружено, что уровень рФНО -Р был достоверно выше у больных с СКВ по сравнению с остальными группами пациентов, а соотношение ФНОа /рФНОа -Р -достоверно выше при РА, чем при СКВ [28].
В работе A. Studnicka-Benke и соавт. изучался уровень ФНОа, а также рФНОа -55Р и рФНОа -75Р у женщин с СКВ [461- Концентрация ФНОа коррелировала с содержанием рецепторов к нему, а также с активностью)! заболевания (индекс ECLAM), уровнем антител к нативной ДНК, С-реактивным белком, СОЭ, концентрацией ИЛ-6 и анемией. Сходные данные получены другими исследователями [28, 40J. По нашим данным [3] увеличение концентрации рФНОа -55Р выявлено у 32 (44%) пациентов, повышенный уровень ФНОа - у 13 (18%) из 73 обследованных больных СКВ. Корреляции между уровнями ФНОа и рФНОа -55Р обнаружено не было. Повышенная концентрация рФНО -55Р ассоциировалась с активностью и обострением СКВ, поражением почек, в то же время отсутствовала связь между повышенным уровнем самого цитокина и клиниколабораторными параметрами СКВ, признаками активности заболевания. Е. М. Davas и соавт. [22] обнаружили, что при СКВ уровень рФНОа -55Р, рФНОа -75Р и растворимым рецептором
ЛИТЕРАТУРА
1. Алекперов Р. Т., Тимченко А. В., Самсонов М. Ю. и др. Уровень растворимых рецепторов 1типа фактора некроза опухоли а у больных системной склеродермией. Тер. архив, 2004, 5, 11-15.
2. Бородин А. Г. Клинико-патогенетическое значение спектра аутоантител и содержания фактора некроза опухоли-альфа при системной красной волчанке и некоторых ревматических заболеваниях. Авт. дисс. д. м. н., Ярославль, 2000.
3. Кричевская О.А., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли а у больных системной красной волчанкой. Клин, мед., 2004, 10, 51-55.
4. Насонов Е.Л. ФНОа - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. РМЖ, 2000, 17, 718-722.
5. Насонов ЕЛ., Чичасова Н.В., Самсонов М.Ю. и др. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите. Клин, мед., 2001, 8, 33-36.
6. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М., Медицина, 1989, 143-175.
7. Степанец О.В. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли а 55 kDa при ревматоидном артрите. Авт.дисс.к.м.н, М., 2001.
8. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии. Иммунол., 1997, 5, 7-
14.
9. Aderka D., Wysenbeek A., Engelman Н. et al. Correlation between serum levels of soluble tumor necrosis factor receptor and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1993,
36. 1111-1120.
10. al-Janadi М., al-Balt S., al-Dalaan A. et al. Cytokine profile in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. J. Clin. Immunol., 1993, 13, 58-67.
11 Aringcr М., Graninger W., Steiner G. at al. Safety and efficacy ofTNF-a blockade in SLE. Arthr. Rheum., 2004, 10, 3161-3169.
12. Aringer М., Smoien J. Complex cytokine effects in a complex autoimmune disease: tumor necrosis factor in systemic lupus erythematosus. Arthr. Res. Then, 2003, 5(4), 172-177.
13. Aukrust P., Liabak N.B., Miiller F. et al. Serum levels of
к ИЛ-2 коррелировал с активностью заболевания (индексы 51_ЕОА1 и ЕСЬАМ). При этом наиболее существенное увеличение уровня растворимых рецепторов этих цитокинов имело место у больных с волчаночным нефритом, который снижался на фоне эффективной терапии параллельно со снижением уровня антител к ДНК.
Учитывая выраженную провоспалительную активность ФНО, его способность вызывать тканевое повреждение с высвобождением аутоантигенов, влиять на апоптоз клеток, активизировать В-лимфоциты, стимулировать выработку ИЛ-12, ИЛ-18, обсуждается вопрос о применении антител к ФНОа в лечении больных СКВ. М. Аг^сг с соавт. сообщает об опыте лечения ин-фликсимабом в сочетании с азатиоприном или метотрексатом больных СКВ (4-е волчаночным нефритом, 3-е артритом, резистентным к предыдущей терапии) [11]. Пациентам проводилось четырехкратное введение препарата в течение 10 нед. с последующим 52-нед. наблюдением. У всех больных во время лечения отмечалось снижение активности СКВ по 5ЬЕОА1, однако у пациентов с волчаночным артритом через 10 нед. после последней инъекции инфликсимаба артрит рецидивировал. У пациентов с нефритом наблюдалось уменьшение протеинурии, сохраняющееся в течение всего периода наблюдения. У 4 больных отмечалось повышение уровня антител к ДНК и антител к кар-диолипину, что, однако, не сопровождалось снижением уровня комплемента, развитием обострения и тромбозов.
Дальнейшее изучение ФНОа и его растворимых рецепторов у больных СКВ позволит не только уточнить роль этого цитокина в патогенезе заболевания, но и может послужить основанием для разработки новых подходов к фармакотерапии этого тяжелого заболевания.
tumor necrosis factor-a (TNF-a) and soluble TNF receptors in human immunodeficiency virus type I infection: Correlations to clinical immunologic and virologic parameters. J. Infect. Dis., 1994, 169,420424.
14. Bargetzi M.J., Lantz M., Smit C.G.etal. Interleukin-I beta induces interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor binding protein in humans. Cancer Res., 1993, 53, 4010-4013.
15. Barrera P., Boerbooms A.M.. Janssen E.M. et al. Circulating soluble tumor necrosis factor receptors, interleukin-2 receptors, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-6 levels in rheumatoid arthritis: Longitudinal evaluation during methotrexate and azathioprine therapy. Arthr. Rheum., 1993, 36(8), 1070-1079.
16. Baud L., Ardaillou R. Tumor necrosis factor alpha in glomerular injury. Kidney Int., 1994, 45, 32-36.
17. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N. Engl. J. Med., 1996, 334, 1717-1725.
18. Bertolaccini M.L., Atsumi T., Lanchbury J.S. et al. Plasma tumor necrosis factor alpha level and 238-A promoter polymorphism in patients with antophospholipid syndrome. Thromb. Haemost., 2001,85, 193-194.
19. Bolster M.B., Ludwicka A, Sutherland S.E. et al. Cytokine concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of patients with systemic sclerosis. Arthr. Rheum., 1997, 40(4), 743-751.
20. Brouckaert P., Fiers W. Tumor necrosis factor and the systemic inflammatory response syndrome. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1996, 216, 167-187.
21. Chu C.Q., Field M., Feldman M. et al. Localisation of tumor necrosis factor ? in synovial tissues and at cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis, Arthr. Rheum., 1991,
34, 1125-1132.
22. Davas E.M., Tsirogianni A., Kappou I. et al. Serum 1L-6, TNFalpha, p55 srTNFalpha, p75srTNFalpha, srIL-2a!pha levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Clin. Rheum., 1999, 18, 17-22.
23. Dayer J.M., Beutler B., Cerami A. Cachectintumor necrosis factor stimulate collagenase and prostaglandin E production by human synovial cells and dermal fibroblast. J. Exp. Med., 1985, 162, 2163-2168.
24. Engelberts I., Moeller A., Schoen G.J.M. et al. Evaluation
of measurement of human TNF in plasma by ELISA. Lymphokine Cytokine, 1991, 10, 69-75.
25. Espersen G.T., Vfestergaard M., Ernst E. et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin-2 in plasma from rheumatoid arthritis patients in relation with disease activity. Clin. Rheum., 1991,
10, 374-376.
26. Fei G. Z., Svenungsson E., Padyukov L. et al. The A - 1087 ILI0 allele is associated with cardiovascular disease in SLE. Atheroscleros., 2004, 177(2), 409-414.
27. Frostegard J„ Svenungsson E., Gunnarsson I. Elevated triglycerides and low levels of high-density lipoprotein as markers of disease activity in association with up-regulation of TNF / tumor necrosis factor receptor system in SLE. Arthr. Rheum., 2003, 48(9), 2533-2540.
28. Gabay C., Cakir N., Moral F. et al. Circulating levels of tumor necrosis factor soluble receptors in systemic lupus erythematosus are significantly higher than in other rheumatic diseases and correlate with disease activity. J. Rheumatol., 1997, 24(2), 303-308.
29. Galtomo M., Picco P., Barbano G. et al. Differences in tumor necrosis factor-alpha soluble receptor serum concentrations between patients with Henoch-Schonlein purpura and pediatric systemic lupus erythematosus: pathogenetic implications. J. Rheum., 1998,25, 361-365.
30. Gattorno M., Picco P., Buoncompagni A. et at. Serum p55 and p75 tumour necrosis factor receptors as markers of disease activity in juvenile chronic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1996, 55(4), 243247.
31. Georgopoulos S., Plows D., Kollias G. Transmembrane
TNF is sufficient to induce localized tissue toxicity and chronic inflammatory arthritis in transgenic mice. J. Inflamm., 1996, 46, 8697. .
32. Gruschwitz M.S, Albrecht M., Vieth G. et al. In situ expression and serum levels of tumor necrosis factor-alpha receptors in patients with early stages of systemic sclerosis. J Rheumatol., 1997, 24(10), 1936-1943.
33. Gruschwitz M.S, Vieth G. Up-regulation of class II major histocompatibility complex and intercellular adhesion molecule 1 expression on scleroderma fibroblasts and endothelial cells by interfer-on-gamma and tumor necrosis factor alpha in the early disease stage. Arthr. Rheum., 1997,40(3), 540-550.
34. Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K. et al. Elevated serum tumor necrosis factor-alpha levels in patients with systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis. J Rheumatol., 1997, 24(4), 663-665.
35. Hasegawa Y., Sawada M., Ozaki N. et al. Increased soluble tumor necrosis factor receptor levels in the serum of elderly people. Gerontol., 2000, 46(4), 185-188.
36. Heilig B., Fiehn C., Brockhaus M. et al. Evaluation of soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors and TNF receptor antibodies in patients with systemic lupus erythematosus, progressive systemic sclerosis, and mixed connective tissue disease. J. Clin. Immunol., 1993, 13, 321-328.
37. Herrera-Esparza R., Barbosa-Cisneros O., Villalobos-Hurtado R-. et al. Renal expression of IL-6 and TNFalpha genes in lupus nephritis. Lupus, 1998, 7, 154-158.
38. Kalechman Y., Garter U., Da J.P. et al. Delay in the onset
of systemic lupus erythematosus following treatment with the immunomodulator AS10I: association with IL-10 inhibition and increase inTNF-alpha levels. J. Immunol., 1997, 159, 2658-2667.
39. Kantor T.V.. Friberg D., Medsger T.A. Jr. et al. Cytokine production and serum levels in systemic sclerosis. Clin. Immunol. Immunopathol., 1992, 65(3), 278-285.
40. Lacki J.K., Leszczynski P., Kelemen J. et al. Cytokine concentration in serum of lupus erythematosus patients: the effect on acute phase response. J. Med., 1997, 28, 99-107.
41. Lantz М., Bjomberg F., Olsson I. et al. Adherence of neutrophils induces release of soluble tumor necrosis factor receptor forms. J. Immunol., 1994, 152, 1362-1369.
42. Majewski S., Wfojas-Pelc A., Malejczyk M. et al. Serum levels of soluble TNF alpha receptor type I and the severity of systemic sclerosis. Acta Derm, \fenerol., 1999, 79(3), 207-210.
43. Riche F., Panis Y., Laisne M.J. et al. High tumor necrosis factor serum level is associated with increased survival in patients with abdominal septic shock: A prospective study in 59 patients. Surgery, 1996, 120, 801-807.
44. Robak E., Sysa-Jedrzejewska A., Dziankowska B. et al. Association of interferon gamma, tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 serum levels with systemic lupus erythematosus activity. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1998, 46, 375-380.
45. Steiner G., Studnicka-Benke A., Witzmann G. et al. Soluble receptor for tumor necrosis factor and interleukin-2 in serum and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis, reactive arthritis and osteoarthritis. J. Rheumatol., 1995, 22, 406-412.
46. Studnicka-Benke A., Steiner G., Petera P. et al. Tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors parallel clinical disease and autoimmune activity in systemic lupus erythematosus. Brit. J. Rheum., 1996, 35, 1067-1074.
47. Suranyi M.G., Guasch A., Hall B.M. et al. Elevated levels of tumor necrosis factor-alpha in the nephrotic syndrome in humans. Amer. J. Kidney Dis., 1993, 21, 251-259.
48. Swaak A.J., van den Brink H.G., Aarden L.A. Cytokine production (IL-6 and TNF alpha) in whole blood cell cultures of patients with systemic lupus erythematosus. Scand. J. Rheum., 1996,
25, 233-238.
49. Tilz G.R., Diez-Ruiz A., Baier-Bitterlich G. et al. Soluble receptor for tumor necrosis factor and neopterin as parameters of cell-mediated immune activation. ACI International., 1997, 9, 110-118.
50. \bn der Poll Т., van Deventer S.J.H., Hack C.E. et al. Effects on leukocytes following injection of tumor necrosis factor into healthy humans. Blood, 1992, 79. 693-699.
51. van Zee K.J., Kohno Т.. Fischer E. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors circulate during experimental and clinical inflammation and can protect against excessive tumor necrosis factor alpha in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1992, 89, 4845-4851.
52. Wfeckmann A.L., Acocer-Varela J. Cytokine inhibitors in autoimmune disease. Semin. Arthr. Rheum., 1996, 26, 539-557.
53. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1997,94, 3195-3199.
Поступила 10.10.04
