CC BY
34
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
REVIEWS
© Коллектив авторов, 1996 УДК 618.19-006.6-085.849-059:616-089 А. А. Пароконная, М. И. Нечушкин, Н. С. Андросов, Е. С. Макаров, В. Ю. Страхов
ЭВОЛЮЦИЯ взглядов НА ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОВРЕМЕННЫХ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДИК
НИИ клинической онкологии
Как известно, за последние 50 лет выживаемость при комбинированном и комплексном лечении больных раком молочной железы существенно не изменилась. Это привело к поискам альтернативных методов лечения. К настоящему времени мастэктомия по Холстеду практически полностью исчезла из перечня лечебных методик при раке молочной железы и была заменена более «щадящими» хирургическими операциями, в частности операцией Пейти и органосохраняющими вариантами лечения.
Основными причинами, послужившими такой кардинальной перемене в лечебной стратегии, можно считать прежде всего изменение взлядов на механизм развития рака молочной железы. Отвечая на вопрос, является ли рак молочной железы локальным или общим заболеванием, большинство исследователей полагают, что существуют две формы рака, так называемые региометастазирующий и локальный. В том или другом случае выполнение радикальных и сверхрадикальных мастэктомий не приводит к существенному улучшению результатов лечения [1, 4, 7, 20, 23, 39, 45]. При локальном процессе выполнение калечащих радикальных операций считается неоправданным, так как вполне может быть заменено экономными операциями с хорошими косметическими результатами и полной психологической и социальной реабилитацией больных [12]. Ряд авторов [13, 42, 43] полагают, что к моменту установления диагноза у большинства пациентов болезнь носит уже системный характер и удаление всей молочной железы без дополнительных лечебных мероприятий не увеличивает продолжительность жизни. Так, по мнению и. Уегопеэ! [46], благоприятные и неблагоприятные исходы заболевания в основном зависят не от степени радикальности лечения, а от наличия или отсутствия отдаленных метастазов на момент операции. Т. ВегагШ и соавт. [16] в своих работах приводят данные об одновременном и практически синхронном локальном росте опухоли и общей генерализации процесса.
Следующими причинами изменения лечебной стратегии явились достижения в ранней диагностике рака молочной железы (проведение различных скрининговых программ, масштабная диспансеризация и повышение образованности населения, широкое применение маммографических исследований), которые способствуют выявлению пациентов с начальными стадиями заболевания. Так, в США процент локализованных форм среди всех зарегистрированных больных ракой молочной железы возрос до 50—90 [22, 36]. В России из вновь заболевших женщин 1 и II стадии заболевания выявлены лишь у 59,4% [2], что, очевидно, связано и с запоздалой диагностикой рака молочной железы вследствие слабой оснащенности поликлиник и больниц современной диагностической техникой, и с низким уровнем онкологических знаний врачей общей лечебной сети [7].
Повышение уровня качества жизни, полная психологическая и
A. A. Parokonnaya, M. I. Nechushkin, N. S. Androsov, E. S. Makarov, V. Yu. Strakhov
EVOLUTION OF VIEWS ON CONSERVATIVE SURGERY IN BREAST CANCER WITH DEVELOPMENT OF NEW RADIATION MODALITIES
Department of Radiosurgery, Research Institute of Clinical Oncology
As known, survival of patients undergoing combination- and com-plex-modality treatment for breast cancer has not changed considerably over the last 50 years. This necessitated finding of new alternative treatments. By now Halsted mastectomy has practically completely disappeared from the list of treatment modalities in breast cancer to be replaced by more sparing surgical procedures such as Patey operation and breast-preservation treatment modalities.
The changing of views on mechanism of breast cancer development was the main reason of this radical transformation of the treatment strategy. In the opinion of most scientists the answer to the question ’whether breast cancer is a local or general disease?’ is that there are two forms of the cancer, i. e. regional metastasizing and local. Radical or super-radical mastectomy fails to improve treatment results in either case [1, 4, 7, 20, 23, 39, 45]. Mutilating surgery for a local lesion is not reasonable as it may be replaced by limited procedures providing good cosmetic results and complete psychological and social rehabilitation of patients [12]. Some authors [13, 42, 43] believe that most patients have systemic disease at diagnosis, and therefore dissection of the entire breast alone fails to increase the patients’ life-time. In the opinion of U. Veronesi [46] breast cancer outcome depends upon the presence or absence of distant metastases at surgery rather than upon treatment extent. T. Berardi et al. [16] report of practically synchronous local tumor growth and generalization of disease.
Another reason of the evolution of the treatment strategy was advance in early diagnosis of breast cancer (various screening programs, mass surveys and improvement in public awareness and understanding of breast cancer, wide application of mammography). For instance, in the USA percentage of local disease detection among all breast cancer forms has increased to 50-90 [22, 36]. While in Russia the rate of stage I and II disease is 59.4% of all first detected breast cancers [2] which is evidently due to late diagnosis as a result of poor equipment of medical centers and low level of oncological knowledge among general practitioners [7].
The improvement of quality of life, full psychological and social rehabilitation due to good and stable cosmetic results of breast preservation surgery are strong motivations to apply_ less mutilating treatment modalities. As a result there are an increasing number of publications on breast preservation surgery in stage I and II breast cancer [11, 20, 35, 41]. Randomized studies conducted in Europe and the USA over the last 8-9 years and findings of some Russian scientists demonstrate clearly that conservative, preserving procedures on the breast are as efficient as radical mastectomy [4, 8, 17, 23, 39, 45]. The conservative surgery is usually performed in combination with distant and/or interstitial radiotherapy.
The choice of breast preservation surgery depends upon the possibility of resection of the affected breast portion without noticeable
Reviews
социальная реабилитация пациенток вследствие хороших и стойких косметических результатов при органосохраняющих операциях на молочной железе также являются причинами, побуждающими современных ученых-онкологов искать пути более щадящего лечения. Результаты этих поисков проявляются в виде значительного количества публикаций, посвященных органосохраняющим операциям при лечении I и II стадий рака молочной железы [11, 20, 35, 41]. Проведенные в последние 9—8 лет в Европе и США рандомизированные исследования, а также данные ряда отечественных ученых наглядно демонстрируют, что консервативная, щадящая хирургия молочной железы так же эффективна, как и радикальная мастэктомия [4, 8,
17, 23, 39, 45]. Экономные операции проводятся обычно в сочетании с дистанционной и (или) внутритканевой лучевой терапией молочной железы.
Важным условием при отборе больных для органосохраняющего лечения является возможность резекции пораженного опухолью участка молочной железы без заметных косметических дефектов и малая вероятность возникновения рецидивов по сравнению с традиционными методами лечения (радикальная мастэктомия). При этом необходимо учитывать ряд факторов: размеры первичной опухоли, состояние регионарных лимфоузлов, размеры молочной железы, локализацию опухолевого очага, возможность резекции здоровых тканей на достаточном расстоянии от края опухоли, гистологическое строение опухоли и характер опухолевого роста, наличие или отсутствие мультицентричности и микрокальцинатов в оставшейся молочной железе.
Ретроспективный анализ результатов большого количества исследований позволил четко определить ряд потенциальных факторов риска развития локальных рецидивов при проведении органосохраняющего лечения. Молодой возраст пациенток, преобладание внут-рипротокового компонента в опухоли [15, 30, 32, 34, 38, 40], реакция мононуклеарных клеток (уровень иммунокомпетентности организма) [19], распространение опухолевых клеток по лимфатическим щелям и кровеносным сосудам, поражение лимфоузлов [19, 39], особенности гистологического строения (инфильтративно-дольковый рак с возможностью мультицентрического роста опухоли) [25, 26, 33] — вот основные факторы, которые необходимо учитывать при рассмотрении возможностей и вариантов консервативного лечения. Разумеется, необходимо оптимальное сочетание объема хирургического вмешательства и лучевой терапии. Наиболее приемлемой комбинацией считается резекция молочной железы с лимфаденэктомией и лучевая терапия, как дистанционная — на молочную железу, так и внутритканевая— на ложе опухоли [3, 5, 9, 10, 16, 17, 35, 45].
Известно, что лечебная доза при лучевой терапии зависит от объема хирургического вмешательства ( квадрантэктомия, секторальная резекция, лампэктомия). В то же время, если хирургическое лечение и лучевая терапия достаточно агрессивны, могут отмечаться неудовлетворительные косметические результаты: изменение формы и асимметрия молочной железы, значительное уменьшение ее объема, поздние лучевые осложнения (фиброз, пигментация кожи и т. д.)
Таким образом, в современной научной полемике, касающейся органосохраняющего лечения, значительное место отводится определению соотношения объема операции и лучевой терапии.
Исследователи и раньше пытались найти альтернативу «калечащей» хирургии у пациентов с раком молочной железы начальных стадий. Некоторые из этих попыток были предприняты до развития современной лучевой терапии.
Так, согласно данным S. Mustakaiio [33], у пациенток, перенесших лучевую терапию в дозе 2100 Р за 6 фракций, рецидивы выявлены у 24% от общего числа больных, наблюдавшихся в течение 10 лет. По данным Н. Atkins и соавт. [14], в рандомизированном исследовании у пациентов, получавших лучевую терапию на молочную железу в дозе 35—38 рад и на регионарные лимфоузлы в дозе 25— 27 рад, рецидив выявлен у 20% больных с I стадией и у 70% больных со II стадией заболевания (в течение 10 лет наблюдения). Обобщая изложенное, можно отметить, что высокий процент рецидивов в упомянутых группах больных, очевидно, обусловлен невысокими дозами облучения и, по современным представлениям, является неприемлемым.
R. Clark и соавт. [20] приводят результаты экономных операций у 1504 больных раком молочной железы с I и II стадиями заболевания при отсутствии метастазов в лимфоузлах. Количество рецидивов у больных, перенесших только органосохраняющую операцию (ква-дрантэктомию), — 29% (10-летние наблюдения). Применение лучевой терапии после хирургических манипуляций позволило снизить их
cosmetic defects and low probability of recurrence as compared to conventional procedures (radical mastectomy). The selection of patients should be effected with regard to the following factors: tumor size, regional lymph node status, breast size, lesion site, the possibility of resection of a considerable margin of normal tissue, tumor histology and character of growth, the presence or absence of multicentricity and microcalcifications in the remaining breast.
Retrospective analysis of a large number of studies discovered some potential risk factors of local recurrence after breast preservation surgery. Young age, extensive intraductal component in the tumor [15,
30, 32, 34, 38, 40], mononuclear reaction (body immunocompetence) [19], tumor cell propagation in lymph clefts and blood vessels, lymph node involvement [19, 39], tumor histology (infiltrative lobular cancer with mul-ticentric tumor growth potential) [25, 26, 33] are the main factors to be taken into consideration when choosing conservative treatment. Evidently, there should be an optimal proportion of surgery and radiotherapy. The combination of breast resection with lymph node dissection and radiotherapy (including both distant radiation to the breast and interstitial radiation to the tumor bed) are an optimal choice [3, 5, 16, 17, 35, 45].
Radiotherapeutic dose is known to depend on surgery extent (quad-rantectomy, sectoral resection, lumpectomy). Aggressive surgery and radiotherapy may give poor cosmetic results as breast deformation and asymmetry, significant reduction in breast volume, late radiation morbidity (fibrosis, skin pigmentation, etc.).
Thus, determination of optimal proportion of surgery and radiotherapy in the conservative treatment is a major problem of the discussion.
Already many years ago investigators tried to find a substitution for mutilating surgery in early breast cancer. Some attempts were made before the advance of radiotherapy.
According to S.Mustakaiio [33] the rate of recurrence in patients undergoing radiotherapy at a dose 2100 R in 6 fractions was 24% of all cases under follow-up of 10 years. According to H. Atkins et al. [14] recurrence rates in patients receiving radiotherapy at a dose 35-38 rad to the breast and at 25-27 rad to regional lymph nodes were 20%> in stage I and 70"/. in stage II disease (a 10-year clinical trial). Summarizing the above said, one can note that the high percentage of recurrence in the groups in question may be due to low radiation dosage which to-day is considered unreasonable.
R. Clark et al. [20] reported of results of conservative surgery in 1504 patients with stage I and II breast cancer free from lymph node metastases. Recurrence rate among patients undergoing preservation surgery (quadrantectomy) alone was 29% (10 years of follow-up). The use of radiotherapy after surgical procedures reduced this percentage to 14. Boosting of the tumor bed dose reduced the rate of recurrence to 7 and 11%. at 5 and 10 years following treatment versus 13 and 17%, respectively, in cases without the boost dose.
Especial attention is paid to patients at high risk of recurrence. According to J.Harris et al. [26] radiation dose is of much importance for frequency of recurrence in cases with poor prognostic factors (high tumor ploidy, extensive intraductal component in the primary). In these cases recurrence frequency reached 52% at a dose less than 60 rad versus 16% at 60 rad and more.
M.Nobler et al. [34] and E.Van Limbergen et al. [44] demonstrated improvement in treatment outcomes (in relation to recurrence) after delivery of a dose 60 rad and more to the tumor bed. The discussion on reasonability of so high dosage is in progress. Most authors think unreasonable the dose of distant radiotherapy 45-50 Gy and more than 10-15 Gy of interstitial radiotherapy in patients not belonging to the high risk category.
Much attention is currently focussed on brachytherapy which in combination with distant irradiation allows boosting of the dose to the tumor bed and the remaining breast. Wider implementation of brachytherapy with the tumor bed dose boosting started with application of interstitial therapy apparatus, such as Microselectro, Gam-mamed and others [6, 21, 29, 31]. Development of minor radiation sources (137Cs, 60Co, l92Ir) with a high specific activity allowed the afterloading to be applied also in interstitial contact radiation therapy with a wide variation of source activity and radiation dose available [6]. There are several alternative techniques for the use of radioactive sources with iridium (192Ir) [31, 45], cesium (138Cs) [6, 45], iodin (l25I) [47], such as intraoperative needle implantation, manual postoperative implantation of iridium wire, the use of flexible plastic tubes conveyed by means of guiding plates located at a distance
1.6 to 1.8 cm from each other which allows generation of a uniform dose field in the tissue to be irradiated.
Обзорные статьи
количество до 14%. Эти же авторы приводят данные по использованию boost dose (интенсивной, ударной дозы) на ложе опухоли, которая уменьшила процент рецидивов до 7 и 11 через 5 и 10 лет по сравнению с 13 и 17 соответственно в случаях, когда boost dose не использовалась.
Особое внимание исследователи уделяют пациенткам из групп повышенного риска развития рецидивов. По данным J. Harris и соавт.
[26], при неблагоприятных факторах (высокий ядерный показатель — плоидность опухоли, наличие внутрипротокового компонента в первичной опухоли), доза облучения существенно влияет на количество рецидивов. Для таких пациенток число рецидивов составляло 52% при дозе менее 60 рад против 16% при дозе 60 рад и более.
М. Nobler и соавт. [34] и Е. van Limbergen и соавт. [44], также занимавшиеся этой проблемой, приводят данные об улучшении результатов лечения (по количеству рецидивов) при дозе 60 рад и более на ложе опухоли. В этой связи продолжается дискуссия о необходимости столь высоких доз. Большинство авторов считают целесообразным использовать дозу 45—50 Гр при дистанционном облучении молочной железы и не более 10—15 Гр на ложе опухоли при внутритканевой лучевой терапии у больных, не попадающих в группы риска.
В настоящее время продолжают активно развиваться и внутритканевые лучевые методы лечения рака молочной железы, которые в сочетании с дистанционным облучением позволяют подвести необходимую дозу на ложе опухоли и оставшуюся часть молочной железы. Особенно широко методы внутритканевой лучевой терапии для создания boost dose на ложе опухоли стали применяться после внедрения в клиническую практику аппаратов для внутритканевой лучевой терапии типа «Микроселектрон», «Гаммамед» и др. [6, 21,
29, 31]. Благодаря появившейся возможности изготовления более миниатюрных по сравнению с 226Ra источников (137Cs, 60Со, |921г) с высокой удельной активностью прогрессивный принцип afterloading (автоматическое введение источников) удалось распространить и на внутритканевую контактную лучевую терапию , а также широко варьировать активность источников и мощность дозы излучения [6]. Существуют альтернативные методы использования радиоактивных источников иридия (192 1г) [31, 45], цезия (138Cs) [6, 45], йода (|251) [47]: интраоперационное внедрение имплантационных игл, ручное послеоперационное введение иридиевой проволоки, использование гибких пластиковых трубок, проводимых через направляющие пластины с расстоянием 1,6—1,8 см между ними, что позволяет создать равномерное дозное поле в облучаемом объеме тканей.
В последнее время широко обсуждается вопрос, насколько радикальной должна быть операция, ставящая своими целями контроль за местными рецидивами и одновременно достижение хорошего косметического эффекта. Общеизвестно, что выбор объема операции должен определяться рядом факторов. С одной стороны, если хирургическое вмешательство недостаточно радикально, есть угроза развития рецидива, если же хирургическое вмешательство слишком обширно, косметические результаты неудовлетворительны. Исследователи прошлых лет, среди них R. Calle, S. Heilman [18, 28], применявшие сохраняющие операции при раке молочной железы, показали, что резекция в объеме лампэктомии часто приносит неудовлетворительные результаты. В частности, Л. Recht и соавт. [37] приводят данные о соотношении количества локальных рецидивов у больных с лампэктомией и квадрантэктомией: 8/24, или 33,3% и 22/342, или 6,4% соответственно. В Миланском центре с 1985 по 1987 г. была применена квадрантэктомия (удаление опухоли с от-хождением от ее краев па величину 2—3 см и с захватом здоровой ткани вместе с кожей и подлежащей мышечной фасцией), подмышечная лимфаденэктомия, дополненные дистанционной лучевой терапией в дозе 50 Гр — пучком электронов и boost dose —10 Гр. Сравнение результатов выполнения квадрантэктомии с лампэктомией, в свою очередь проведенной совместно с подмышечной лимфаде-нэктомией и дистанционной лучевой терапией 45 Гр и внутритканевой в дозе 14—17 Гр на ложе опухоли (1921г), показало несомненные преимущества первой операции в отношении количества рецидивов: 9% против 25%, хотя косметический эффект при лампэктомии был великолепный [46]. По мнению многих авторов [20, 39, 45], операция должна ограничиваться иссечением опухоли, отступя 1—2 см от ее краев в пределах здоровых тканей, и затем материал классифицируется гистологически для определения дальнейшей лечебной тактики. Гистологическая характеристика опухоли во многом определяет прогноз развития локальных рецидивов, характер оперативного вмешатель-
There is currently much debate about what extent of surgery is sufficient to ensure control of local recurrence and good cosmetic effect. As known, the extent of surgery depends upon a number of factors. On the one hand, if the surgery is not radical enough, there is a threat of recurrence, while if the surgery is too wide we have poor cosmetic outcomes. Investigators of previous decades, such as R. Calle, S. Heilman [18, 28], who performed conservative procedures in breast cancer demonstrated that lumpectomy often gave poor results. A. Recht et al. [37] demonstrated the local relapse rate in patients with lumpectomy versus quadrantectomy to be 8/24, i.e. 33.3%, and 22/342 or 6.4°/i, respectively. In a study performed during 1985 to 1987 at the Milan Cancer Center the patients underwent quadrantectomy (tumor resection with a 2-3 cm margin of normal tissue with the skin and underlying muscular fascia), axillary lymph node dissection in combination with distant electron beam radiotherapy at 50 Gy and a boost dose 10 Gy. Comparison of results of the quadrantectomy with lumpectomy, the latter being performed together with axillary lymph node dissection and distant radiotherapy at 45 Gy and brachytherapy at 14-17 Gy to the tumor bed (192Ir) demonstrated superiority of the first procedure as concerns relapse frequency: 9% versus 25%, though cosmetic effect of the lumpectomy was excellent [46]. In the opinion of many authors [20, 39, 45] the surgery should be confined to tumor resection with a 1-2 cm normal tissue margin to undergo histological investigation for determination of further treatment strategy. Tumor histology has a significant impact on prognosis of local recurrence, choice of surgery extent and adjuvant treatment. According to S.Harris [27] the rate of local recurrence in patients undergoing resection of the primary and postoperative radiotherapy (60 Gy) as assessed during a 5-year follow-up was 24% in cases with extensive intraductal component (EIC) versus 6% in ElC-free cases. Thus, treatment of ECI-positive patients should consist of maximal resection of tissue upto clear surgical edges prior to radiotherapy. Tumor cell spread in lymph clefts and blood vessels also subject to evaluated during histological study may be of much significance both for disease prognosis and for postoperative radiation load. A. Foutguet et al. [24] demonstrated the recurrencc rate in patients with the poor factors to be 25% as compared to 10% in patients without tumor spread in lymphatic clefts. Careful histological study of ax-illary-subscapular-subclavicular lymph nodes removed, as well as evaluation of tumor estrogen receptors determine indications to adjuvant chemohormonotherapy. It is recommended to mark edges of the tumor and the cut to assess radicality of surgery more accurately. Some foreign authors [14, 28] propose to compare x-ray of the tumor and adjacent tissue before surgery (mammography) and similar postoperative films of tumor macropreparation.
Thus, the conservative surgery supplemented with modern radiotherapy modalities, efficient hormono- and chemotherapy is a good alternative to more radical procedures.
Unfortunately, we cannot review all problems of our topic which are under discussion in the medical world. This will be the subject matter of the following publications.
ства и объем дополнительного лечения. Так, по данным S. Harris
[27], при 5-летнем наблюдении за больными, подвергшимися иссечению первичной опухоли и послеоперационной лучевой терапии (60 Гр), частота местных рецидивов в молочной железе достигала 24% у больных с определенным гистоморфологически положительным интродуктальным компонентом (EIC) по сравнению с 6% больных без EIC. Таким образом, лечение больных с EIC (+) должно включать максимально широкое иссечение тканей до «чистых хирургических краев» до начала лучевой терапии. Распространение опухолевых клеток по лимфатическим щелям и кровеносным сосудам, определяемое также при гистоморфологичес-ком исследовании, может существенно повлиять как на прогноз заболевания у данного больного, так и на величину лучевой нагрузки в послеоперационном периоде. По данным A. Fourguet и соавт. [24], частота рецидивов у больных с подобным неблагоприятным фактором возрастала до 25% по сравнению с 10% у больных без распространения опухолевого процесса по лимфатическим щелям. Тщательное гистологическое исследование удаленных лимфоузлов подмышечноподлопаточноподключичной зоны и изучение рецепторов эстрогенов в опухоли позволяют определить показания к адъювантной химио- и гормонотерапии. Для более точного определения радикальности проведенной операции края опухоли и края разреза рекомендовано маркировать.
Reviews
Интересен также метод, предлагаемый рядом зарубежных авторов [14, 28], при котором проводится сравнение рентгенологической картины опухолевого образования и прилегающих тканей до операции (маммография) с послеоперационной рентгенограммой макропрепарата опухоли.
Таким образом, щадящая хирургия, дополненная современными методами лучевой терапии, эффективной гормональной и химиотерапией, в настоящий момент является достойной альтернативой более радикальным программам лечения.
К сожалению, в пределах отпущенного объема статьи невозможно рассказать о всех вопросах, обсуждаемых в научном мире, посвященных данной проблеме, но мы надеемся вернуться к этой теме в последующих публикациях.
ЛИТЕРА ТУРА / REFERENCES
1. Баженова А. П., Островцев Л. Д., Хахапашвили Г. Н. //Рак молочной железы. — М., 1985.
2. Двойрин В. В. // Вестн. ОНЦ АМН. — 1994. —№ 1. — С. 3—12.
3. Демидов В. П., Островцев Л. Д., Комиссаров А. Б. II Всесоюзный съезд онкологов, 4-й. — 1986. — С. 251—252.
4. Денисов Л. Е., Зимин Ю. И., Ярыги/1 Л. М., Малышев В. С. И Сравнительная оценка выживаемости больных раком молочной железы при различных методах лечения. — JI.,1983. — С. 11—12.
5. Козлова А. В. II Лучевая терапия злокачественных опухолей. — М., 1971, —С. 224—250.
6. Павлов А. С., Цыб А. Ф., Скоропад Ю. Д. II Мед. радиол. — 1991. — № 4.— С. 59—61.
7. Семиглазов В. Ф. II Российская конф. по раку молочной железы «Лечение ранних форм рака молочной железы», 1-я: Доклад. — М., 1995.
8. Трапезников Н. П.. Летигип В. П.. Алиев Д. А. Лечение рака молочной железы. — М., 1989. — С. 175.
9. Янишевский Ф. И. II Вопр. онкол. — 1959. — Т. 5, № 2. — С. 548— 552.
10. Яхонтов Н. Е. Внутритканевая гамма-терапия некоторых форм злокачественных опухолей (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Горький, 1969.
11. Aaronson N.K., Bartelink Н., van Dodgen J.A. et al. // Eur. J. Surg.
Oncol. — 1988. — Vol. 14. — P. 133—140.
12. Abel N. II Drensa med. argentina.— 1984.—N 74.— P. 2—7.
13. Anglem F. /., Leber R. E. IIS. Afr. cancer Bull. — 1974. — P. 5—9.
14. Atkins //., Hayward J. L., Klugman D. J. et al.//Brit. med. J. —
1972.—Vol. 2.— P. 423—429.
15. Bartelink H., Borgel J. H.. van Dongen J. A. et al. // Radiother.
Oncol. — 1988.— Vol. 11— P. 297—303.
16. Berardi 'Г., Punzo C. //Minerva chir.— 1989. — Vol. 44, N 46. — P. 579—587.
17. Buder J., Lippman М., Swain S. et al.//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1987.—Vol.13 (suppl. 1). — P. 160.
18. Calle R., Pilleron J. P., Schliender P. et al.//Cancer. — 1978. — Vol. 42.— P. 20.
19. Clarke D. H., Le M. G., Sarrazin D. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1985.—Vol. 11, —P. 137—145.
20. Clark R. М., Wilkinson R. H., Miceli P. N. et al. // Amer. J. clin.
Oncol. — 1987. — Vol. 10. — P. 461—468.
21. Compana. F., Vilcog J. R. et al.//International Conference, 8-th. — Paris, 1995.— P. 42—44.
22. Diane E.ll Sci. news. — 1988. — Vol. 133, N 20. — P. 314—315.
23. Fisher B., Redmond C., Poisson R. et al. //New Engl. J. Med.— 1989.— Vol. 320.— P. 822—828.
24. Fourquet А., Сатрапа F., Zafrani B. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1989. — Vol. 17. — P. 719—725.
25. Harris J. R., Connolly J., Schitt S. et al.//J. clin. Oncol. —
1983. — Vol. 1, — P. 184—189.
26. Harris J.R.. Connolly J.L., Schnitt S.J. et al. //Ann. Surg. —
1985. — Vol. 201, —P. 164—169.
27. Harris S. II EORTC in sity breast cancer workshop. — London,
1988. — P. 62—63.
28. Heilman S., Harris J.R., Levene M.B. II Cancer.— 1980. — Vol. 46. —P. 988—994.
29. Henneguin C., Maulard-Durdux C., Espie M. II International Con-
ference, 8-th.— Paris, 1995.— P. 157—158.
30. Kurts J. M., Spitalier J.-M., Amalric R. et. al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1988. — Vol. 15.— P. 271—276.
31. Kuske R. R. II International Conference, 8-th. — Paris, 1995.— P. 61—66.
32. Matthews R. H., McNeese M. D., Montaque E. D. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1988. — Vol. 14. — P. 652—663.
33. Mustakalio S. II Clin. Radiol. — 1972. — Vol. 23. — P. 110—116.
34. Nobler M. P., Venet L. II Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1985. — Vol. 11, —P. 1323—1331.
35. Pierquin B., Martin L. II Amer. J. clin. Oncol. — 1986. —Vol.
9. —P. 476—480.
36. Pujol H. Place de la chirurgie concervatirice dans le traitment du cancer du sein. ’Contracept et sein: form. med. coutinne senol. 5 es Fornus tr. senol et pathol mammare’. — Paris, 1983. — P. 264—274.
37. Recht A., Silver B., Schnitt S. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1985.—Vol. 11, —P. 1271—1276.
38. Recht A., Connolly J. L., Schnitt S. J. et al. // Ibid. — 1988. — Vol. 14.— P. 3—10.
39. Sarrazin D., Le M. G., Arriagada R. et al. // Radiother. Oncol. —
1989.— Vol. 14.— P. 177—184.
40. Schitt S. J, Connolly J. L. Harris V. R. et al. // Cancer. — 1984. — Vol 53.— P. 1049—1057.
41. Solin L. J., Fowble B., Marts K. L. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1988.— Vol. 14. — P. 235—242.
42. Turban W. II Notab. med. — 1979. — Vol.9. — P. 1011—1015.
43. Urban І. А. ІП. Medical. — 1961. — N 19. — P. 3289—3306.
44. Van Limbergen E., van den Bogaert W., van der Schueren et al.//Radiother. Oncol. — 1987. — Vol. 8. — P. 1—9.
45. Veronesi U. II Activity. — 1991.—Vol. 5, N 2. — P. 47—53.
46. Veronesi U. //Wld J. Surg. — 1987. — Vol.11. — P. 493—498.
47. Vicini F„ White J. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1993.—Vol. 6.— P. 261—266.
Поступила 15.04.96 / Submitted 15.04.96
