CC BY
10ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ
Эволюция представлений об этиологии спинально-мышечной атрофии у детей: аспекты развития методов лечения и адаптации
Батяева Светлана Вадимовна,
аспирант кафедры специального (дефектологического) образования, Международный университет психолого-педагогических инноваций E-mail: [email protected]
В статье представлено ретроспективное исследование спи-нально мышечной атрофии (СМА), охватывающее как исторические аспекты, так и современные достижения в области диагностики и лечения данного заболевания. Цель исследования заключается в систематизации и анализе развития научных знаний о данном заболевании, а также в выявлении ключевых этапов в его изучении, что позволит лучше понять современные подходы к диагностике и лечению, а также на современном этапе рассмотреть условия инклюзии детей с данным заболеванием в общеобразовательные дошкольные и школьные учреждения. В статье анализируются ключевые этапы в изучении СМА, начиная с первых описаний клинических проявлений и заканчивая современными генетическими исследованиями и терапевтическими подходами. В статье рассматриваются варианты классификаций основных типов спинально мышечной атрофии, приводятся примеры из практики, наблюдаемые автором, в описании клинических проявлений СМА у детей раннего возраста. В заключение подчеркивается важность интеграции исторического контекста в современное понимание СМА для дальнейшего развития эффективных методов лечения и включения детей со СМА в жизнь общества.
Ключевые слова: спинально-мышечная атрофия, орфанные заболевания, типы спинально-мышечной атрофии, генетическая терапия, инклюзивное образование.
в и Е
см о см
1Л
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, к 2024 году насчитывается от 2,5 до 4 процентов мирового населения, имеющие серьезные наследственные заболевания. [3,5] до 1 на 10 тыс [4] Среди этих патологий особенно выделяются неврологические и мышечные расстройства, которые часто приводят к тяжелой инвалиди-зации. Большинство данных заболеваний относятся к категории орфанных- редких генетических нарушений, частота которых колеблется от 0,003 до 10 случаев на 100 тысяч человек. [8,9]
В научном сообществе признано, что редкость орфанных заболеваний создает серьезные препятствия для разработки надежных методов диагностики и терапии. [1,2,7]. Это связано с тем, что ограниченное количество случаев затрудняет проведение исследований, необходимых для подтверждения эффективности и безопасности потенциальных методов лечения. Кроме того, до сих пор не существует универсально принятого определения термина «орфанные заболевания», что усложняет исследовательскую и клиническую работу в этой области. [4,7]
В России, в соответствии с Федеральным законом № 323-ф3 от 21 ноября 2011 года, орфанными заболеваниями считаются заболевания с частотой встречаемости не более чем в 10 случаях на 100 тысяч населения. Постановлением Правительства РФ № 403 утвержден список редких орфанных болезней, включающий спинально-мышечную атрофию (СМА), которая выделяется своей высокой распространенностью среди подобных патологий. [5,6]
СМА - это неврологическое заболевание, при котором происходит утрата двигательных нейронов в спинном и головном мозге. Генетической причиной этого заболевания являются мутации в гене SMN1 [3,9]
Оно занимает второе место по распространенности среди нервно-мышечных дисфункций, уступая лишь дистрофии Дюшена. Частота встречаемости СМА оценивается в один случай на каждые 10 000-20 000 новорожденных, а вероятность быть носителем мутации, вызывающей СМА, составляет от 1/40 до 1/70 в общей популяции.
История исследований СМА с известной долей вероятности может быть разделена на три основных периода.
Первый период, начавшийся с 1891 году, был отмечен сообщениями о пациентах с признаками СМА и попытками разработать первые классификации клинических проявлений данного заболевания.
Австрийский невролог Г. Вердинг, в 1891г впервые описал такие проявления СМА у двух близне-
цов младенческого возраста, как слабость межреберных мышц, диафрагмы, нарушения сосания и глотании. В период с 1893 по 1900 г немецкие врачи И. Гоффманом, М. Сильвестр описывают более тяжелые проявления СМА на примере детей в возрасте от 1 до 8 месяцев, отмечая большой процент летальных исходов маленьких пациентов.
Благодаря своим исследованиям, Ч.Э Бивор впервые выделяет и доказывает основной клинический признак спинально-мышечной атрофии-денегерацию мотонейронов рогов спинного мозга. (Dubowitz V. Ramblings. Keeler A.M., Flotte T. R Kolb S.J., Kissel J. T). Однако ответ, что служит причиной дегенерации, и почему клинические проявления данного заболевания имеют широкий спектр проявленности - от относительного физического благополучия до полной атрофии мышц и гибели пациентов в 3-12 месяцев первого года жизни, был получен лишь спустя 100 лет исследований в данной области.
Второй период в изучении СМА начинается в 1995 году, когда французской исследовательницей, Сьюзи Лефевр, было совершено глобальное открытие в изучении СМА - определение области хромосомы, содержащий ген, названный впоследствии «моторный ген выживания» SMN, и доказательство дефицита данного белка у пациентов со СМА.
В 1998 году американским ученым удается открыть два вида белков SMN1 и SMN2, комбинация которых определяет тяжесть данного заболевания. А в 2015 году удается клонировать гены SMN1 и SMN 2, что дает прорыв к разработке новых подходов к генетической диагностике и лечению спи-нально мышечной атрофии. Было доказано, что у больных со СМА имеется поломка гена SMN1, в результате чего белок SMN не вырабатывается, что приводит к тяжелым нарушениям в работе скелетных мышц, а также мышц, участвующих в актах дыхания и глотания.
С 2000 по 2015 год происходит разработка и проведения клинических исследований новых лекарственных препаратов, позволяющих существенно улучшать качество жизни больных со СМА.
Третий период (с 2016 г. по настоящее время) ознаменован революционными открытиями в области лечения данного заболевания:
1. Была усовершенствована классификация больных со спинально мышечной атрофией.
2. Введен по всему миру неонатальный скрининг, позволяющий выявить данное генетическое заболевание на первых днях жизни ребенка, до появления клинической картины, и сразу приступить к спасительной терапии.
3. Открыты новые лекарства, направленные на причину заболеванию- коррекцию белка SMN, благодаря которым улучшилась как выживаемость пациентов, так и сохраняемость респираторных и моторных функций пациентов. (ссылка)
4. Появились медицинские учреждения, оказывающие комплексную помощь семьям детей со СМА, включающую медицинскую и психолого-педагогическую реабилитацию.
Одним из таких Центров, показавших значительные результаты в данном направлении, стал международный центр «Адели», начавший свою работу в Словакии в 2000 году и открывший представительство в Москве в 2016 году. В Московском центре «Адели» собран 8 летний опыт комплексной медико-педагогической работы с пациентами с различными типами спинально мышечной атрофии.
Рассмотрим каждый из данных открытий подробнее:
Классификация пациентов со СМА
В зависимости от дебюта заболевания и степени проявления клинической картины учеными выделяются 5 типов СМА:
СМА 1 типа - (болезнь Верднига-Гофмана)- самый тяжелый тип проявления данной патологии. До введения лекарств продолжительность жизни таких пациентов как правило не превышала двух лет. Уже в пренатальный период отмечается низкая активность плода. Новорожденные дети имеют тяжелую степень проявлений мышечной гипотонии. Маленькие пациенты испытывают серьезные трудности с сосанием, не могут держать голову, самостоятельно переворачиваться, сидеть без поддержки. Часто отмечаются контрактуры в суставах. Зачастую нарушения глотания, снижение кашлево-го рефлекса приводят к аспирационной пневмонии крайне тяжелой степени выраженности. [3,5,8,9]. Отмечается угнетение глубоких сухожильных рефлексов, при их сохранной чувствительности. Начиная с 2008 года в литературе появляется все больше доказательств того, что у некоторых пациентов с тяжелой формой СМА типа I (обычно с 1 копией SMN2) имеются пороки сердца, приводящие к аритмии и внезапному летальному исходу.[7,9]
Однако, по описанию первых проявлений данного заболевания родителями центра «Адели», нами была отмечена разница в проявлении дебюта заболевания и выраженности клинической картины. Так часть родителей говорят, что уже при рождении были заметны очень слабый крик ребенка, невозможность глотать, сосать, кашлять и чихать. Другие родители отмечают, что первые 2-3 месяца жизни малыши развивались в пределах возрастной номы. Хорошо держали голову, тянулись за игрушками. Но с 3 месяцев начиналось без видимых причин резкое ухудшение состояния. В среднем за 2-3 недели малыши перестали поднимать руки, удерживать голову. Сосание становилось слабым, начались частые поперхивания. Появлялись трудности с дыханием.
Именно из-за данной вариативности дебюта проявлений клиники СМА первого типа в мировом сообществе возникают много споров. Поэтому с 2021 года учеными предпринимаются попытки в выделении подтипов СМА 1. В современной литературе можно встретить варианты классификаций СМА 1, где выделяются от трех (а, б, с.) до 9 подтипов СМА 1, более полно описывающие картину данного заболевания [1,2,5]
сз о
о Л о
о сз о в
При СМА II типа (болезнь Дубовица) проявление первых признаков начинается в 6-18 месяцев и имеет в среднем менее тяжелый вариант клинических проявлений. Учеными отмечается, что дети могут самостоятельно сидеть, сохраняют способность удерживать голову. Но с течением времени у них развивается выраженный скалиоз, тяжелая слабость межреберной мускулатуры, тремор пальцев. Как и при СМА 1, у детей часто возникают трудности при чихании и кашле, часто возникает гипоксия, и гипертензия. [6,8,9]
Сопутствующие признаки заболевания у детей со СМА 2 типа представлены ортопедическими осложнениями развития костей и суставов на фоне мышечной слабости, прогрессирующей (чаще ки-фосколиотической) деформацией позвоночника. Без соответствующей ортопедической поддержки у них часто развиваются контрактуры суставов и анкилоз нижней челюсти. Сочетание деформаций позвоночного столба и слабости межреберных мышц часто приводит к застойному состоянию в легких. [4,7]
По наблюдениям родителей наших пациентов проявления данного типа СМА также, как при первом типе начинаются стремительно. В течении 2-3 недель двигательные навыки распадаются. «Неделю назад мой ребенок еще ходил, а сегодня не может самостоятельно стоять.» Также отмечаются поперхивания в еде, проблемы с жеванием и глотанием. Интересно, что большинство родителей не связывают дебют заболевания с простудными заболеваниями ребенка, или с поставленной прививкой. И только 10 процентов опрошенных говорят, что ухудшение произошло после введения вакцины.
СМА III (юношеская форма болезни Кугельберга-Веландер), дебютирует по данным клиницистов в возрасте от 18 месяцев и до юношеского возраста. Часть пациентов со СМА III могут передвигаться самостоятельно, испытывая трудности при спуске с лестницы. В большинстве случаев нижние конечности поражаются сильнее, чем верхние. На сегодняшний день в данной группе пациентов выделяют два подтипа: Больные первого подтипа теряют способность самостоятельного перемещения в 3-5 лет (CMA III a), а второго - после 5 летнего возраста. (CMA III b) [5]. При этом учеными отмечается, что несмотря на характерные ортопедические осложнения в виде контрактур суставов, также остеопороз и ожирение [7,9], клинические проявления болезни позволяют им дожить до взрослого возраста [5,6].
Клиническая оценка пациентов с 3 типом СМА в Центре «Адели» показал, что дебют данного заболевания у всех был отмечен в 7-12 лет. Все наши пациенты потеряли возможность не только ходить, но и вставать, и перемещаются на инвалидных ко— лясках. Состояние тонкой моторики рук также име-ц ет ярко выраженные нарушения: тремор кистей ~ пальцев рук, резкое сокращения амплитуды дви-g жений.
В современной классификации СМА выделяют z еще два типа:
СМА 0 типа: клинические проявления данного заболевания начинаются еще в утробе матери. У новорожденных отмечается симптомы арефлек-сии, диплегии лица, дефекты межпредсердной перегородки и контрактуры суставов, объединенные симптомокомплексом вялого «ребенка». Дыхательная недостаточность является наиболее выраженной проблемой на раннем этапе для данных пациентов [7,8]. До появления терапии данные пациенты не доживали до месячного возраста. Но с введением скрининга новорожденных, когда лечение должно стать незамедлительным, ситуация будет со временем улучшаться. Однако описания развития пациентов со СМА 0 типа нами найдено не было, ни в литературе, ни в практике Центра «Адели».
CMA IV типа (взрослая СМА). Больные со СМА IV типа составляют менее 5% всех случаев СМА и имеют легкую форму заболевания, клиническая картина которой сходна с III типом, а заболевание протекает в более легкой форме. Дебют заболевания происходит в возрасте более 30 лет. Пациенты могут самостоятельно перемещаться в зрелом возрасте и не испытывать проблем с внешним дыханием и метаболизмом [6,7,8].
Неонатальный скрининг
Впервые термин «скрининг» был введен в обиход Комиссией США по борьбе с хроническими заболеваниями еще в 1951 году, определяя его как процесс выявления не диагностированных ранее болезней или аномалий с использованием различных простых диагностических методов и испытаний. [1,2,4]. Появление скринингов, направленных на выявление генетических и врожденных аномалий у новорожденных, отмечается позднее: в конце 1960-на-чале 80 х годов. Исторически значимым является запуск пилотного проекта по скринингу на спиналь-ную мышечную атрофию: в 2014 году на Тайване, в 2016 году в США. К 2021 году скрининг на СМА был реализован уже в Канаде, Германии, Бельгии, Италии, Австралии, Японии. К 2020 году был основан Европейский альянс по скринингу новорожденных на СМА, ставящий своей целью внедрение скрининга на данное заболевание во всех странах Европы к 2025 году. [1,2,7].
В России данный скрининг начал применяться с 2020 года, расширив область стандартного обследования до 36 заболеваний, включая спинальную мы-шечную атрофию и первичные иммунодефици-ты, а также различные мета-болические нарушения. Главной задачей обширной программы скрининга стало своевременное выявление патологий для начала незамедлительного лечения, и контроль над болезнью для обеспечения нормального развития и роста ребенка. [1,3,4].
Лечения при СМА
На сегодняшний день лечение при СМА во всем мире происходит тремя основными препаратами генной терапии, имеющими разный механизм воз-
действия. Все три препарата одобрены FDA и включены в бюллетень лечения СМА во многих странах мира, включая и Россию. Это «Спинраза», «Редзи-плам», которые меняют работу «резервного» гена SMN2, увеличивая производство необходимого для движения белка SMN и «Золгенсма», вводящий новый ген SMN1, заменяя отсутствующий или дефектный.
В России лечение пациентов со СМА происходит под патронажем фонда «Круг добра», созданным в 2021 году указом президента, для оказания помощи детям с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями.
Вместе с тем, несмотря на получаемую терапию, всем пациентам со СМА требуется комплексная поддерживающая терапия, состоящая как из медицинской программы (физиотерапия, ортопедическое лечение, респираторная помощь,), так и комплексной психолого-педагогической реабилитации. Анализ мировых источников показал очень краткие и противоречивые сведенья о состоянии речевой, познавательной и коммуникативной сферы детей со СМА Так часть авторов [5,8,]. говорят о том, что интеллект детей со СМА имеет нормативные показатели, а речь отличается большим своеобразием, и может быть картиной алалии, дизартрии, дислалии. Другие авторы, [5,7,9] описывая детей со СМА, преимущественно с первым типом, говорят об анартрии и необходимости обучения детей альтернативной коммуникации. Вместе с тем, психолого-педагогическое изучение детей со СМА на современном этапе имеет чрезвычайно высокую актуальность. Понимание вариантов когнитивного, коммуникативного и речевого развития детей со СМА позволит разработать эффективные методы поддержки и развития детей с данным заболеванием, и успешно инклюзировать детей в жизнь общества.
Литература
1. Курбанмагомедов М.К., Расчесова А.Э. Клинический случай спинальной мышечной атрофии Вердинга-Гоффмана. Современные научные разработки и исследования, 671-672.2018
2. Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А. Спиналь-ные мышечные атрофии: понятие, дифференциальная диагностика, перспективы лечения, 2015. Нервные болезни, 9-17. 2015
3. Стародубов В.И., Зеленова О.В., Витков-ская И.П., Абрамов С.И., Оськов Ю.И., Стер-ликов С.А. Первое обсервационное эпидемиологическое исследование по определению распространенности спинально-мышечной атрофии на территории Российской Федерации Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики, 298-316. 2020
4. Dunaway S., Montes J., O'Hagen J. et al.Inde-pendent mobility after earlyintroduction of a power wheelchairin spinal muscular atrophy. J Child Neurol 2013;28(5):576-82.
5. Glanzman A.M., Mazzone E., Mainet M. et al. The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND): Test development and reliability. Neuromuscul Disord 2010;20(3):155-61.
6. Emery A.E. The nosology of the spinal muscular atrophies. J. Med. Genet. 1971;8(4):481-95
7. D'Amico A., Mercuri E., Tiziano FD., Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011 Nov 2;6:71.
8. Darras BT. Spinal muscular atrophies. Pediatr. Clin. North Am. 2015;62(3):743-66
9. Jorge M. G. A. V., Carrapatoso B.C., Fer-nandes A.B. S. A Fisioterapiana Amiotrofia Espin-hal Progressiva Tipo I: Uma Revisäo de Literatura. Revista Neurociencias, 21(3):402-407
EVOLUTION OF IDEAS ABOUT THE ETIOLOGY OF SPINAL MUSCULAR ATROPHY IN CHILDREN: ASPECTS OF THE DEVELOPMENT OF TREATMENT METHODS AND ADAPTATION
Batyaeva S.V.
University of Psychological-Pedagogical Innovations
The article presents a retrospective study of spinal muscular atrophy (SMA), covering both historical aspects and past achievements in the field of diagnosis and treatment of this disease. The aim of the study is to systematize and analyse the development of scientific knowledge about this disease, as well as to identify key stages in its study, which will allow a better understanding of modern approaches to diagnosis and treatment, and at the present stage to consider the inclusion of children with this disease in general pre-school and school institutions. The article analyses key stages in the study of AGR, from the first descriptions of clinical manifestations to modern genetic research and therapeutic approaches. The article considers the options of classification of the main types of spinous muscular atrophy, and provides examples from the author's practice in describing clinical manifestations of CAM in children. Finally, the importance of integrating historical context into modern understanding of AHR is emphasized in order to further develop effective treatment methods and integrate children with AHR into society.
Keywords: spinal muscular atrophy, orthopedic diseases, types of spinal muscular atrophy, genetic therapy, inclusive education.
References
1. Kurbanmagomedov M.K., Raschesova A.E. A clinical case of Verding-Hoffman spinal muscular atrophy. Modern Scientific developments and Research, 671-672. 2018
2. Seliverstov Yu.A., Klyushnikov S.A. Spinal muscular atrophy: concept, differential diagnosis, treatment prospects, 2015. Nervous diseases, 9-17. 2015
3. Starodubov V.l., Zelenova O.V., Vitkovskaya I.P., Abramov S.I., Oskov Yu.I., Sterlikov S.A. The first observational epidemiological study to determine the prevalence of spinal muscular atrophy in the territory of the Russian Federation Modern problems of healthcare and medical statistics, 298-316. 2020
4. Dunaway S., Montes J., O'Hagen J. et al.Independent mobility after ear-lyintroduction of a power wheelchairin spinal muscular atrophy. J Child Neurol 2013;28(5):576-82.
5. Glanzman A.M., Mazzone E., Mainet M. et al. The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND): Test development
6. Emery A.E. The nosology of the spinal muscular atrophies. J. Med. Genet. 1971;8(4):481-95
7. D'Amico A., Mercuri E., Tiziano FD., Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011 Nov 2;6:71.
8. Darras BT. Spinal muscular atrophies. Pediatr. Clin. North Am. 2015;62(3):743-66
9. Jorge M. G. A. V., Carrapatoso B.C., Fernandes A.B. S. A Fisi-oterapiana Amiotrofia Espinhal Progressiva Tipo I: Uma Revisäo de Literatura. Revista Neurociencias, 21(3):402-407
C3
о
о Л
о
о
сз
о e
