CC BY
196
УДК 612 ББК 28.903 А 69
Анохина Е.Н.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89615276794, e-mail: [email protected]
Этногеографические особенности распределения мутаций генов BRCAS при злокачественных новообразованиях женских репродуктивных органов
(Рецензирована)
Аннотация
В Америке, Африке, Восточной, Центральной Европе, в том числе и в России (Центральный и Си)
чаще выявляются 185delAG и 5382insCмутации гена BRCA1. Для Австралии, Японии, Китая и Северной Европы характерны высокие частоты мутаций BRCA1, не встречающиеся в других регионах мира. Распространенные аллельные варианты BRCA не могут быть использованы в качестве универсальных маркеров злокачественных новообразований различных локализаций.
Ключевые слова: мутации и полиморфизмы генов BRCA1/2, ассоциированность со злокачественными новообразованиями женских репродуктивных органов, этногеографические особенности распределения, мировые популяции.
Anokhina E.N.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph.
89615276794, e-mail: [email protected]
Ethnogeographical features of distribution of gene BRCAS mutations in patients with malignant new growths of female reproductive organs
Abstract
In America, Africa, Eastern and Central Europe, including Russia (the Central and Siberian regions), 185delAG and 5382insC mutations of gene BRCA1 are revealed in patients with cancer of female reproductive organs more often. High frequencies of BRCA1 mutations which are not found in other regions of the world are characteristic of Australia, Japan, China and Northern Europe. The widespread allel BRCA variants cannot be used as universal markers of cancer of various localizations.
Keywords: mutations and polymorphisms of BRCA1/2 genes, association with malignant new growths of female reproductive organs, ethnogeographical features of distribution, world populations.
В структуре общей заболеваемости и смертности населения стран мира одно из ведущих мест занимают злокачественные новообразования (ЗНО). К нозологиям с многолетней тенденцией к росту относят неоплазии женских репродуктивных органов: молочной железы, матки, шейки матки и яичников. В России по данным Ассоциации онкологов России 30,8% приходится на ЗНО женских репродуктивных органов. В Республике Адыгея за последние 10 лет уровень заболеваемости ЗНО этих локализаций возрос в 2,5 раза и составил 116,9 человек на 100 тыс. населения [1, 2].
С развитием геномной онкологии выявлены гены, вовлеченные в канцерогенез и ассоциированные с солидными новообразованиями молочной железы (рак молочной железы - РМЖ) и/или яичников (рак яичников - РЯ) и др. [3, 4].
В современных геномных базах (Breast Cancer Information Core (BIC) database, International Cancer Research Partnership (ICRP) database, Cancer Genomics Hub (CGHub) database, Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) собраны сведения о генах и их аллельных вариантах, вовлеченных в патогенез онкологических заболеваний. К генам-маркерам, ассоциированным со ЗНО женских репродуктивных органов, относят гены
BRCA (Breast cancer antigen) - BRCA1 и BRCA2, локализованные соответственно в 17 и 13 соматических хромосомах [5-8].
BRCA1/2 являются генами-супрессорами, нормальная функция которых связана с подавлением опухолевого роста, поддержанием стабильности генетического аппарата клеток. Продукты, кодируемые генами BRCA1, BRCA2, образуют большой комплекс белков, названных BASC (BRCA1-associated genome surveillance complex), участвующих в гомологичной рекомбинации и репарации ДНК, которые по данным Wang [et al.] (2000) обеспечивают целостность генома и оказывают супрессивный эффект на опухолевые клетки [9].
BRCA1, ответственный за наследственную предрасположенность к РМЖ и РЯ, состоящий из 22 кодирующих и 2 некодирующих экзонов, разделенных интронами, картирован Miki [et al.] (1994) на длинном плече 17 хромосомы (17q21) [3] (рис. 1).
Рис. 1. Цитогенетическая структура 17 хромосомы и расположение гена BRCA1 (сделкой указано месторасположение гена)
Wooster [et al.] (1995) клонировали второй ген BRCA2, локализованный в 13 хромосоме (13q12) и обусловливающий наследование повышенного риска РМЖ [4]. Tavtigian [et al.] (1996) при секвенировании гена BRCA2 выявили 26 кодирующих и 1 некодирующий экзоны, разделенные интронами (рис. 2) [10].
Рис. 2. Цитогенетическая структура 13 хромосомы и расположение гена BRCA2 (сделкой указано месторасположение гена)
Мутации и полиморфизмы генов BRCA1/2. В международной базе данных Breast Cancer Information Core (BIC) зарегистрировано 1809 мутаций и полиморфизмов в гене BRCA1 и 2019 - в гене BRCA2. Для генов BRCA1/2 характерны известные варианты генных мутаций: инсерции (ins) - вставки нуклеотидов, делеции (del) - утрата или выпадение нуклеотидов в пределах отдельных генов, трансверсии - замена пуриновых оснований на пиримидиновые в структуре кодонов, транзиции - замена пуринового основания на другие пуриновые или пиримидинового на другое пиримидиновое основание и полиморфизмы - точковые мутации, связанные с замещением одного нуклеотида и др. (табл. 1) [5].
Из 1089 известных мутаций в гене BRCA1 исследованы частотные распределения: 185delAG; 5382insC; 300T>G (C61G); 4154delA; 4730insG; 2080delA; 2080insA; IVS13+1G>A; 2430T>C; 1806C>T; 3888del GA; 916delTT; 3415del C; S955X; G5331A; exon13ins6kb; 2594delC; 3604delA 3347delAG; 1135insA; 1675delA; IVS5+3A>G;
24781^0 ГУ88-57ёе1Т; 4184ёе14; У856И; 108ЫеЮ; 2372ёе1Ш. Наиболее распространенные мутации гена ВЯСЛ1 185ёе1Л0, 5382твС, 300Т>0 (С6Ш), 4154ёе1Л, 2080ёе1Л распределены в мировых популяциях неравномерно.
Таблица 1
Варианты мутаций ВЯСЛ1/2
Ген Экзон Тип мутации Обозначение Эффект
BRCA1 20 инсерция 5382insC сдвиг рамки считывания
BRCA1 2 делеция 185delAG сдвиг рамки считывания
BRCA1 11 делеция 4154delA сдвиг рамки считывания
BRCA1 11 делеция 2080delA сдвиг рамки считывания
BRCA1 5 трансверсия C61G миссенс-мутация
BRCA2 11 делеция 6174delT сдвиг рамки считывания
Для гена BRCA2 из 2019 зарегистрированных мутаций и полиморфизмов наиболее изучены 6174delT, 6261insGT, IVS16-2A>G, 3492insT, 8765delAG, 6503delTT, 4512insT, 2219X, 5579insA, IVS6+1G>A, 9132delC,C315S, Q1037X, 2041delA, S1882X.
Мутации генов BRCA1 и BRCA2 в канцерогенезе. Делеции, инсерции и др. мутации в генах BRCA1/2 могут вызвать потерю функциональных возможностей белков и привести к ошибкам репликации, повышенной чувствительности к генотоксическим воздействиям, запускать системные патологические процессы, приводящие к злокачественной трансформации клеток и развитию неоплазий женских репродуктивных органов. Так как первоначально мутации генов BRCA1 и BRCA2 были обнаружены в ассоциации с солидными новообразованиями молочной железы (breast cancer), то соответственно получили название Breast Cancer antigen (BRCA). Однако, по результатам исследований, представленным в международных базах данных, мутации и полиморфизмы в генах BRCA1/2 могут быть ассоциированы со злокачественными новообразованиями не только женских репродуктивных органов (молочной железы, тела и шейки матки, яичников), но и неоплазий других локализаций: желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря, желчевыводящих путей и др. [11].
Многочисленные этногенетические исследования подтверждают вовлеченность разных полиморфизмов генов BRCA1 (более 30) и BRCA2 (более 15) в канцерогенез, поэтому их часто относят к генам-маркерам спорадических и семейных форм ЗНО, однако их выявляемость даже при герминальных неоплазиях низкая (до 30%) [12].
К высокопенетрантным герминальным мутациям относят 185delAG, 5382insC, 300T>G (C61G), 4154delA в гене BRCA1 и 6174delT в BRCA2. Внутри- и межэтнические распределения этих генов-маркеров опухолевой прогрессии при ЗНО одних и тех же локализаций весьма различаются. У некоторых народов они встречаются чаще чем у других, поэтому используется понятие эффект основателя (found-effect или предшественник, родоначальник мутаций). Founder effect передается из поколения в поколение, специфичен для некоторых этнических групп и используется для определения генетического родства народов.
Для выявления общих маркеров, ассоциированных со ЗНО женских репродуктивных органов, нами проведен мета-анализ по спектру наиболее часто встречающихся аллельных вариантов BRCA1: 185delAG, 5382insC, 300T>G (C61G), 4154delA и BRCA2 - 6174de^ в популяциях стран Азии, Америки, Африки, Европы, включая Россию (табл. 2).
Таблица 2
Этногеографическое распределение 4 мутаций гена ВЯСЛ1 при злокачественных новообразованиях женских репродуктивных органов
Авторы Год Страна Этническая группа Варианты мутации
185delAG 5382insC 300T>G (C61G) 4154delA
J.P. Struewing [et al.] 1997 США евреи-ашкенази 0,8% 0,4%
E. Levy-Lahad [et al.] 1997 Израиль евреи-ашкенази 22,7% 9,1%
O. DHez [et al.] 1999 Испания европейцы 1,9% 0
A. Jasinska [et al.] 2000 Польша европейцы 0,4% 2,4% 0,2%
J.T. Bergthorsson [et al.] 2001 Дания европейцы 0,8% 0,8%
L. Sarantaus [et al.] 2001 Финляндия европейцы 0,4%
C.M. Phelan [et al.] 2002 Канада евреи-ашкенази 18,0% 7,0%
V.R. Yassaee [et al.] 2002 Иран арабы 2,4%
B.V. Kumar [et al.] 2002 Индия юж. азиаты 7,1%
A. Osorio [et al.] 2002 Испания европейцы 4,0%
A. Liede [et al.] 2002 Пакистан юж. азиаты 0,2%
I.Georgiou [et al.] 2003 США евреи-ашкенази 4,2% 2,5%
U. Hamann [et al.] 2003 Г ермания европейцы 1,1% 1,1%
J.J. Louremo [et al.] 2004 Бразилия европейцы 8,5%
E. Sermijn [et al.] 2004 Бельгия европейцы 1,9%
I. Belogianni [et al.] 2004 Г реция европейцы 8,0%
B. Gorski [et al.] 2004 Польша европейцы 0,5% 34,0% 15,5% 6,0%
K. Claes [et al.] 2004 Бельгия европейцы 0,2%
M. Mandelshtam [et al.] 2005 Россия европейцы 9,3%
J.N.Weitzel [et al.] 2005 США испанцы 3,6% 0,9%
R.M. Dufloth [et al.] 2005 Бразилия европейцы 3,2%
P. Pohlreich [et al.] 2005 Чехия европейцы 12,0% 2,0%
N. Krylova [et al.] 2006 Россия европейцы 9,6% 1,0%
P. Mehdipour [et al.] 2006 Иран юж. азиаты 0,5% 0
L. Jara [et al.] 2006 Чили индо-европейцы 1,2% 0 0,6%
C. Capalbo [et al.] 2006 Италия европейцы 2,0% 1,0%
J. Gronwald [et al.] 2006 Польша европейцы 4,5% 1,5% 0,5%
S. Saxena [et al.] 2006 Индия юж. азиаты 0,5%
B.Vinodkumar [et al.] 2007 Индия юж. азиаты 20,7%
P. Ang [et al.] 2007 Сингапур юго-вост. азия 1,1%
M. Krajc [et al.] 2008 Словения европейцы 3,5% 4,8%
L.M. Zakhartseva [et al.] 2009 Украина европейцы 1,0% 7,1%
K.Vaidyanathan [et al.] 2009 Индия юж. азиаты 16,4%
O. Khodorovich [et al.] 2009 Россия европейцы 8,8% 1,8%
A. Silin [et al.] 2009 Белоруссия европейцы 0,6% 8,9% 0,6% 0,6%
G. Palomba [et al.] 2009 Италия, о. Сардиния европейцы 0,3%
V.F. Esteves [et al.] 2009 Бразилия европейцы 0,3% 0,7%
S. Armaou [et al.] 2009 Г реция европейцы 1,3%
T. Donenberg [et al.] 2010 Багамы африканцы 0,9%
K.Tamboom [et al.] 2010 Эстония европейцы 4,9% 6,4%
O. Lavie [et al.] 2010 Израиль евреи-ашкенази 6,0% 1,5%
O.M.Ginsburg [et al.] 2010 Вьетнам юго-вост. азия 0,4%
O.B. Chasovnikova [et al.] 2010 Россия европейцы 0,2% 1,9% 0
L. Negura [et al.] 2010 Румыния европейцы 11,5%
N.Uglanitsa [et al.] 2010 Белоруссия европейцы 5,4% 0,8% 1,4%
I. Brozek [et al.] 2011 Польша европейцы 0 1,9% 1,2%
G. Plakhins [et al.] 2011 Латвия европейцы 2,7% 0,98%
El-said El-Debaky [et al.] 2011 Египет африканцы 22,0% 56,0% 40,0%
N.I.Pospekhova [et al.] 2011 Россия европейцы 3,1% 28,6% 3,6% 1,3%
I. Ewald [et al.] 2011 Бразилия европейцы 0 5,1%
W. Mahfoudh [et al.] 2012 Тунис африканцы 4,2%
185delAG гена BRCA1 одна из наиболее распространенных в мире мутаций 185delAG, ранее считавшаяся специфичной для евреек-ашкенази с диагнозом РМЖ, с высокой частотой выявлена в географически удаленных популяциях: 22,7% - Израиль (Levy-Lahad [et al.], 1997); 22,0% - Египет (El-said El-Debaky [et al.], 2011); 20,7% и 16,4% - Индия (Vinodkumar [et al.], 2007; Vaidyanathan [et al.], 2009); 18,0% - Канада (Phelan [et al.], 2002). Следует отметить, что высокие значения частот 185delAG мутации BRCA1 представлены в исследованиях на малых выборках больных [13-17]. У женщин славянской языковой группы (России, Украины, Польши, Белоруссии - стран Восточной Европы) с РМЖ и РЯ частота 185delAG составляет 0-3,1%, поэтому спорным остается вопрос об использовании этой мутации как маркера, ассоциированного с риском развития ЗНО [18-21].
Распространенность 5382insC гена BRCA1 проанализирована в 38 работах (табл. 2.), которая в небольших выборках больных разных этнических групп (Египет, n=50; Польша, n=200; Россия, n=224, Чехия, n=151, Румыния, n=26) частоты 5382insC составляет соответственно 56,0% : 34,0% : 28,6% : 12,0% : 11,5%. В больших выборках (Польша, n=4177) частота 5382insC не превышает 4,5%. По другим мутациям и полиморфизмам гена BRCA1 в международных базах данных имеются немногочисленные сведения [14, 22-26].
Делеция 6174delT гена BRCA2 с частотой 1,2-16,4% выявлена у афроамериканок и евреек-ашкенази с РМЖ и РЯ, проживающих в США, Израиле, Канаде. У славянок с ЗНО женских репродуктивных органов частота этой мутации не превышает 1% [27-31].
На основании проведенного мета-анализа нами не определены общие мутации генов BRCA1/2, которые могут быть использованы как унифицированные маркеры ЗНО молочной железы, яичников при скрининговых исследованиях, поэтому на следующем этапе работы представлялось целесообразным сравнение и анализ частот наиболее известных мутаций BRCA1/2 в этнопопуляциях частей света.
Евреи-ашкенази. Распространенность мутации BRCA1/2 в общей популяции евреев по данным G.J. Mann [et al.] (2006) составляет около 0,2% [32].
От 29% до 41% случаев рака молочной железы и яичников у евреек-ашкенази связано с наследованием одной из трех мутаций-основателей в генах BRCA1/2 (185delAG, 5382insC в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2), однако, и у других народов около 10% случаев ЗНО женских репродуктивных органов обусловлено этими же мутациями. Мутация 185delAG встречается у 1% евреев и вносит значительный вклад (16%-20%) при ранних (до 50 лет) случаях РМЖ [33]. Мутации 5382insC в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2 обнаружены соответственно у 0,13% и 1,52% ашкенази [34]. Наиболее распространенная в популяции евреев-ашкенази делеция во втором экзоне гена BRCA1 -185delAG возникла по мнению S.L. Neuhausen [et al.] (1996) примерно в 1235 г. н.э. [35].
Европа. В странах Восточной Европы распространена мутация гена BRCA1 в 20 экзоне - 5382insC, частота которой колеблется от 7,1% у жительниц Украины до 34% в Польше [19, 22, 26, 36]. Для северных регионов Европы характерно наличие других му-таций-основателей в гене BRCA1: в Норвегии - 3347delAG, 1135insA, 1675insA, в Финляндии - 3604delA, в Дании - 2594delC [37-40]. Повышенная частота мутаций (3,3% и 2,2% соответственно для генов BRCA1 и BRCA2) выявлена в Германии у больных наследственным РМЖ в возрасте до 41 года (рис. 3) [41-42].
В большинстве стран Центральной Европы спектр мутаций гена BRCA1 при ЗНО женских репродуктивных органов значительно шире [24, 43]. A. Jasinska [et al.] (2001) в популяции женщин Западной Польши выявили в 3% случаев семейного РМЖ и РЯ но-сительство мутаций гена BRCA1 [36]. M. Krajc [et al.] (2008) для Словении выделяют в
качестве мутации основателя миссенс-мутацию 1806С>Т [44], которая с меньшей частотой обнаружена у жительниц Чехии [24].
В России наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 является 5382^^ обнаруженная в 9% случаев раннего (до 40 лет) развития РМЖ, на долю которой приходится около 90% всех мутации гена BRCA1 в Центральном и Сибирском регионах [45-47].
Носительство 5382insC среди разных народов Европейских государств (Польши, Германии, Бельгии, Чехии, Румынии, Латвии, Белоруссии) как у евреев-ашкенази, по мнению некоторых исследователей, объясняется ее независимым происхождением. Е.Н. Имянитов отмечает вероятность славянского происхождения мутации BRCA1 5382^^ а обнаружение данного варианта у евреев-ашкенази в Восточной Европе, является следствием длительного сосуществования славян и евреев на территории Прибалтики и некоторых других сопряженных территорий [35, 48].
Рис. 3. Распределение мутаций BRCA1 на территории Европы
Страны Азии и Африканского континента характеризуются минорными мутациями, не встречающимися в других географических зонах (рис. 4). В китайской популяции среди пациенток с РМЖ, без учета семейной истории, распространенность герминальных мутаций гена BRCA1/2 не превышает 1,1%. По результатам исследования N.M. Suter [et al.] (2004) мажорной мутацией в данной группе больных явилась мис-сенс-мутация Y856H (4,2%), характерная, по данным международной базы BIC, также для населения Малайзии [5, 49].
_ . '»-у
: ¿*‘*г €г<--£]Г**ь*. 1,
Канала' 108Ю>А-1,6% 7.
:9?Зскі(;ТА'іпі('-і.б%
СІНА
1832(М5-4.7%
529бас14-4.7%
Ьч -\х"'дг'Чл.
4\ V V
) ( у7 ^
Багамские и-ва 1\*13+1С>А-14'., 1X5(1 е1ЛО-0.9%
■>-
Браїшіия
5382ітС-8,5%
І85ііеІА(;-0Д%
угч
Ч.'і
1 Н\ ,
V ! 6/
II || 1|||
185(1о1Л(;-1.2%
И
* . /'
¿Г' Россия
/ Г ■; 5382іпїС-28.6%
Д-\ 185<ИАС-3.1%
\ у—-Ч Сб1С;3.а%
С--/ -з г
Тунис0"
V Ч-чі
ІІіран.іь Г>і~/ Ч .г 18?(1с1Л&-.у,7%г \
Ч1ЬМ\1-П£%^» --------%
5382іп8С-к5% , ЕгіМет
-А
Г\
С^хг *
%
■ 3 і /
{
•ч*..
Япония
Ш<1с1АС-22% ;іпїС-5^% 1СУ10»/«Г
\ЙЖ Уу\
£*
\^\ А
>ІЛА Ьигя'' , І ’ Ч ^¿63Х-3.7%
КГ
ч-£~£____________' ЦуГ) У
ЧИщща / и —
185<1е1Л(,-20.7%
гу
>/
2430Т>С-45.4%
^Ч^Йьетиам 1Л 185(1с1ЛС-Ц.4%
' А
Г)
1 ДЇ
IV' %
--V і ( ИМГППУП
<185(1(Чл(>1,1%,
V* \ ) о/ £* ...
\\ ^. и._ / -• «'г'-
І ч\
ч. Г- 1’
•АІ
йЦ1
Г/ л
\встра.1ня 3888іІеІ С;.Л-0.8% 3415«1е1 (-0.8%
~г л , /
ч
ьг
V
Распределение мутаций ВЯСАІ в мире
W. Mahfoudh [et al.] (2012) рассматривают вариант 916delTT гена BRCA1 как му-тацию-основатель для жительниц Туниса с РЯ и РМЖ (частота составляет 12,5%) [50].
В Японии согласно работам ^ Sugano ^ я1.] (2008) семейные формы ЗНО ассоциированы с несколькими нонсенс-мутациями гена BRCA1: L63X, Y130X, E908X, Q934X и др. [51]. Полиморфизм гена BRCA1 185delAG с высокой частотой встречается в этнических группах Ирана и Вьетнама [52-54].
Северная и Южная Америка.
На территории Соединенных Штатов Америки носительство мутаций генов BRCA1/2 напрямую зависит от происхождения той или иной популяции (табл. 3).
Таблица 3
Частоты полиморфизмов гена BRCA1 в популяциях США
Происхождение Полиморфизм Частота Источник
Американцы европейского 185delAG 1,3% [55, 56]
происхождения 5382^ 1,3%
C61G 2,6%
2080delA 1,3%
Афроамериканцы 1832del5 4,7% [55, 57]
5296del4 4,7%
C61Y 0,9%
R1751X 0,3%
Испаноамериканцы 185delAG 1,3% [56, 58]
917delTT 1,0%
C61G 0,3%
Американцы мексикано- 185delAG 3,6% [56, 59]
испанского происхождения
Мексикано-американцы 2552delC 1,8% [56, 60]
R1443X 2,7%
Американцы Гватемалы IVS5+1G>A 1,8% [56]
Американцы азиатского Y130X 0,2% [57]
происхождения Q934X 0,2%
R1751X 0,2%
Американцы еврейского 185delAG 27,6% [55, 61]
происхождения 5382insC 17,2%
C61G 3,5%
Для американцев с европейскими корнями характерны мутации, специфичные и для жительниц Европы. У латиноамериканских женщин, имеющих в анамнезе ЗНО женских репродуктивных органов, преобладает мутация 5382insC (8,5%) и 185delAG (1,2%) [62-64].
Австралия. Среди англо-австралийцев распространены делеции 3888delGA и 3415delC, не характерные для жителей других стран и частей света [65].
Заключение
Наиболее распространенные мутации гена BRCA1 185delAG и 5382^^ ассоциированные с риском развития злокачественных новообразований женских репродуктив-
ных органов, обнаружены в разных этнических группах населения Америки, Африки, Восточной, Центральной Европы, в том числе и России (Центральный и Сибирский регионы), но распределены в мировых популяциях неравномерно и выявляются с низкими значениями частот даже при наследственных формах РМЖ и РЯ. Для Австралии, Японии, Китая и Северной Европы характерны высокие частоты минорных мутаций BRCA1, не встречающиеся в других регионах мира. Этногеографический анализ не выявил количественно-значимых универсальных мутаций генов BRCA1/2 - маркеров злокачественных новообразований женских репродуктивных органов, поэтому представляется целесообразным поиск иных, более информативных и прогностически значимых мутаций, возможно других генов-кандидатов ЗНО.
Примечания:
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, ГБ. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. ПА. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. 240 с.
2. -
канского клинического онкодиспансера. Майкоп, 2011. 25 с.
3. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Y. Miki [et al.] // Science. 1994. No. 266(5182). P. 6671.
4. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 / R. Wooster [et al.] // Nature. 1995. No. 378. P. 789-792.
5. [Элек^юнный ресурс]. URL:
http ://research.nhgri.nih.gov/proj ects/bic/
6. [ ]. URL:
http: //www.icrpartnership.org/
7. [ ]. URL:
http://cancergenome.nih.gov/
8. [ ]. URL:
http ://www .omim.org/
9. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures / Y. Wang [et al.] // Genes Dev. 2000. No. 14(8). P. 927-939.
10. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds / S.V. Tavtigian [et al.] // Nature Genet. 1996. No. 12. P. 333-337.
11. Breast Cancer Linkage Consortium // J. Natl. Cancer Inst. 1999. No. 91. P. 1310-1316.
12. [ ]. URL:
http://www.hugenavigator.net/HuGENavigator/
References:
1. The condition of the oncological help to the population of Russia in 2011 / ed. by V.I. Chissov, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. M.: F SBI «MNIOI of P.A. Hertzen» of the Ministry of Public Health and Social Development of Russia, 2012. 240 pp.
2. Report on the work of the GU of the Adyghe Republican Clinical Oncological dispensary. Maikop, 2011. 25 pp.
3. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Y. Miki [et al.] // Science. 1994. No. 266(5182). P. 6671.
4. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 / R. Wooster [et al.] // Nature. 1995. No. 378. P. 789-792.
5. [Electronic resource]. URL:
http ://research.nhgri.nih.gov/proj ects/bic/
6. [Electronic resource]. URL:
http://www.icrpartnership.org/
7. [Electronic resource]. URL:
http://cancergenome.nih.gov/
8. [Electronic resource]. URL:
http ://www .omim.org/
9. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures / Y. Wang [et al.] // Genes Dev. 2000. No. 14(8). P. 927-939.
10. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds / S.V. Tavtigian [et al.] // Nature Genet. 1996. No. 12. P. 333-337.
11. Breast Cancer Linkage Consortium // J. Natl. Cancer Inst. 1999. No. 91. P. 1310-1316.
12. [Electronic resource]. URL:
http://www.hugenavigator.net/HuGENavigator/
13. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families/ E. Levy-Lahad [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1997. No. 60. P. 1059-1067.
14. Breast cancer gene 1 (BRCA1) mutation in female patients with or without family history in Qalubia governorate / F. El-said El-Debaky [et al.] // Journal of American Science. 2011. No. 7(2). P. 82-93.
15. Germline BRCA1 mutation and survival analysis in familial breast cancer patients in Kerala; South India / B. Vinodkumar [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. 2007. No. 26(3). P. 329-336.
16. BRCA1 and BRCA2 germline mutation analysis among Indian women from south India: identifi cation of four novel mutations and high-frequency occurrence of 185delAG mutation / K. Vaidyanathan [et al.] // J. Biosci. 2009. No. 34(3). P. 415-422.
17. A Low frequency of non-founder BRCA1 mutations in Ashkenazi Jewish breast-ovarian cancer families / C.M. Phelan [et al.] // Human Mutation. 2002. No. 20. P. 352357.
18.
генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы в Сибирском регионе /
. . [ .] // -кологический журнал. 2010. № 5(41). С. 32-35.
19. Breast cancer immunohistochemical features in young women with BRCA1/2 mutations / L.M. Zakhartseva [et al.] // Experimental Oncology. 2009. No. 31. P. 174-178.
20. Prevalence of the most frequent BRCA1 mutations in Polish population / I. Brozek [et al.] // Journal of Applied Genetics. 2011. No. 52. . 325-330.
21. -
ложенности к раку молочной железы: выборочное тестирование или генетический скрининг? / А.Е. Силин [и др.] // Онкологический журнал. 2009. № 4(12). С. 48-56.
22. A high proportion of founder BRCA1 mutations in Polish breast cancer families / B. Gorski [et al.] // International Journal of Cancer. 2004. No. 110. P. 683-686.
23. Поспехова Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной же-
13. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families/ E. Levy-Lahad [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1997. No. 60. P. 1059-1067.
14. Breast cancer gene 1 (BRCA1) mutation in female patients with or without family history in Qalubia governorate / F. El-said El-Debaky [et al.] // Journal of American Science. 2011. No. 7(2). P. 82-93.
15. Germline BRCA1 mutation and survival analysis in familial breast cancer patients in Kerala; South India / B. Vinodkumar [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. 2007. No. 26(3). P. 329-336.
16. BRCA1 and BRCA2 germline mutation analysis among Indian women from south India: identifi cation of four novel mutations and high-frequency occurrence of 185delAG mutation / K. Vaidyanathan [et al.] // J. Biosci. 2009. No. 34(3). P. 415-422.
17. A Low frequency of non-founder BRCA1 mutations in Ashkenazi Jewish breast-ovarian cancer families / C.M. Phelan [et al.] // Human Mutation. 2002. No. 20. P. 352357.
18. The analysis of occurrence of nine mutations in BRCA1 and BRCA2 genes of patients having breast cancer in the Siberian region / O.B. Chasovnikova [etc.] // The Siberian oncological journal. 2010. No. 5 (41). P. 32-35.
19. Breast cancer immunohistochemical features in young women with BRCA1/2 mutations / L.M. Zakhartseva [et al.] // Experimental Oncology. 2009. No. 31. P. 174-178.
20. Prevalence of the most frequent BRCA1 mutations in Polish population / I. Brozek [et al.] // Journal of Applied Genetics. 2011. No. 52. . 325-330.
21. Detection of hereditary predisposition to breast cancer: selective testing or genetic screening? / A.E. Silin [etc.] // Oncological journal. 2009. No. 4(12). P. 48-56.
22. A high proportion of founder BRCA1 mutations in Polish breast cancer families / B. Gorski [et al.] // International Journal of Cancer. 2004. No. 110. P. 683-686.
23. Pospekhova N.I. Complex analysis of a hereditary form of breast and/or ovary cancer:
/ : -генетические и фенотипические характеристики: автореф. дис. ... д-рабиол. наук. М., 2011. 47 с.
24. High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area / P. Pohlreich [et al.] // Breast Cancer Research. 2005. No. 7(5). P. 728-736.
25. Identification of a recurrent BRCA1 mutation in two breast/ovarian cancer predisposition families with distinct phenotypes, by using allele-specific multiplex-PCR / L. Negurr [et al.] // Revista Romenr de Medicinr de Laborator. 2010. № 18(2/4). S. 53-61.
26. Cancer risks in first degree relatives of
BRCA1 mutation carriers: effects of
mutation and proband disease status / J. Gronwald [et al.] // Journal of Medical Genetics. 2006. No. 43. P. 424-428.
27. Haplotype and phenotype analysis of nine recurrent BRCA2 mutations in 111 families: results of an international study / S.L. Neuhausen [et al.] // American Journal of Human Genetics. 1998. No. 62. P. 13811388.
28. Double heterozygosity in the BRCA1 and BRCA2 genes in the Jewish population / O. Lavie [et al.] // Annals of Oncology. 2010. No. 5. P. 1-3.
29. Evaluating cancer risks in BRCA mutation carriers / I. Georgiou [et al.] // Gastric Breast Cancer. 2003. No. 2(2). P. 42-47.
30. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews / J.P. Struewing [et al.] // The New England Journal of Medicine. 1997. No. 20. P. 1401-1408.
31. . . -
лактика генетически обусловленных форм рака молочной железы у женщин: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 33 .
32. Analysis of cancer risk and BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence in the kConFab familial breast cancer resource / G.J. Mann [et al.] // Breast Cancer Research. 2006. No. 8. P. 1-15.
33. Robles-D az L. Hereditary ovarian cancer in Ashkenazi Jews / L. Robles-DHaz [et al.] // Fam Cancer. 2004. No. 3(3-4). P. 259-264.
molecular, genetic and phenotypical characteristics: Dissertation abstract for the Dr. of Biology degree. M., 2011. 47 pp.
24. High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area / P. Pohlreich [et al.] // Breast Cancer Research. 2005. No. 7(5). P. 728-736.
25. Identification of a recurrent BRCA1 mutation in two breast/ovarian cancer predisposition families with distinct phenotypes, by using allele-specific multiplex-PCR / L. Negurr [et al.] // Revista RomBnr de Medicinr de Laborator. 2010. № 18(2/4). S. 53-61.
26. Cancer risks in first degree relatives of BRCA1 mutation carriers: effects of mutation and proband disease status / J. Gronwald [et al.] // Journal of Medical Genetics. 2006. No. 43. P. 424-428.
27. Haplotype and phenotype analysis of nine recurrent BRCA2 mutations in 111 families: results of an international study / S.L. Neuhausen [et al.] // American Journal of Human Genetics. 1998. No. 62. P. 1381-1388.
28. Double heterozygosity in the BRCA1 and BRCA2 genes in the Jewish population / O. Lavie [et al.] // Annals of Oncology. 2010. No. 5. P. 1-3.
29. Evaluating cancer risks in BRCA mutation carriers / I. Georgiou [et al.] // Gastric Breast Cancer. 2003. No. 2(2). P. 42-47.
30. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews / J.P. Struewing [et al.] // The New England Journal of Medicine. 1997. No. 20. P. 1401-1408.
31. Khodorovich O.S. Surgical prevention of genetically caused forms of breast cancer of women: Dissertation abstract for the Candidate of Medicine degree. M., 2009. 33 pp.
32. Analysis of cancer risk and BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence in the kConFab familial breast cancer resource / G.J. Mann [et al.] // Breast Cancer Research. 2006. No. 8. P. 1-15.
33. Robles-DHaz L. Hereditary ovarian cancer in Ashkenazi Jews / L. Robles-DHaz [et al.] // Fam Cancer. 2004. No. 3(3-4). P. 259-264.
34. Roa B.B. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 / B.B.Roa [et al.] // Nat. Genet. 1996. No. 14(2). P. 185-187.
35. Haplotype and phenotype analysis of six recurrent BRCA1 mutations in 61 families: results of an international study / S.L. Neuhausen [et al.] // American Journal of Human Genetics. 1996. No. 58. P. 271-280.
36. Prevalence of BRCA1 founder mutations in western Poland / A. Jasinska [et al.] // Human Mutation. 2001. No. 17(1). P. 1-7.
37. Low proportion of BRCA1 and BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families: evidence for additional susceptibility genes / P. Vehmanen [et al.] // Human Molecular Genetics. 1997. No. 6(13). P. 2309-2315.
38. BRCA1 and BRCA2 mutation status and cancer family history of Danish women affected with multifocal or bilateral breast cancer at a young age / J.T. Bergthorsson [et al.] // J. Med. Genet. 2001. No. 38. P. 361368.
39. BRCA1 and BRCA2 mutations among 233 unselected Finnish ovarian carcinoma patients / L. Sarantaus [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2001. No. 9. P. 424-430.
40. BRCA1 mutations in ovarian cancer and
borderline tumours in Norway: a nested case-control study / T. Bjmrge [et al.] // British Journal of Cancer. 2004. No. 91. .
1829-1834.
41. BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence and clinical characteristics of a population-based series of ovarian cancer cases from Denmark / M. Soegaard [et al.] // Clinical Cancer Research. 2008. No. 14. P. 37613767.
42. Similar contributions of BRCA1 and BRCA2 germline mutations to early-onset breast cancer in Germany / U. Hamann [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2003. No. 11. P. 464-467.
43. BRCA2 founder mutation in Slovenian breast cancer families / M. Krajc [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2002. No. 10. P. 879-882.
44. Five recurrent BRCA1/2 mutations are responsible for cancer predisposition in the majority of Slovenian breast cancer families / M. Krajc [et al.] // BMC Medical Genetics.
34. Roa B.B. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 / B.B.Roa [et al.] // Nat. Genet. 1996. No. 14(2). P. 185-187.
35. Haplotype and phenotype analysis of six recurrent BRCA1 mutations in 61 families: results of an international study / S.L. Neuhausen [et al.] // American Journal of Human Genetics. 1996. No. 58. P. 271-280.
36. Prevalence of BRCA1 founder mutations in western Poland / A. Jasinska [et al.] // Human Mutation. 2001. No. 17(1). P. 1-7.
37. Low proportion of BRCA1 and BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families: evidence for additional susceptibility genes / P. Vehmanen [et al.] // Human Molecular Genetics. 1997. No. 6(13). P. 2309-2315.
38. BRCA1 and BRCA2 mutation status and cancer family history of Danish women affected with multifocal or bilateral breast cancer at a young age / J.T. Bergthorsson [et al.] // J. Med. Genet. 2001. No. 38. P. 361-368.
39. BRCA1 and BRCA2 mutations among 233 unselected Finnish ovarian carcinoma patients / L. Sarantaus [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2001. No. 9. P. 424430.
40. BRCA1 mutations in ovarian cancer and borderline tumours in Norway: a nested case-control study / T. Bjmrge [et al.] // British Journal of Cancer. 2004. No. 91. P. 18291834.
41. BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence and clinical characteristics of a population-based series of ovarian cancer cases from Denmark / M. Soegaard [et al.] // Clinical Cancer Research. 2008. No. 14. P. 37613767.
42. Similar contributions of BRCA1 and BRCA2 germline mutations to early-onset breast cancer in Germany / U. Hamann [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2003. No. 11. P. 464-467.
43. BRCA2 founder mutation in Slovenian breast cancer families / M. Krajc [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2002. No. 10. P. 879-882.
44. Five recurrent BRCA1/2 mutations are responsible for cancer predisposition in the majority of Slovenian breast cancer families / M. Krajc [et al.] // BMC Medical Genetics.
45. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Petersburg / N.A. Grudinina [et al.] // Russian Journal Of Genetics. 2005. No. 41(3). P. 318-322.
46. BRCA1 4153delA founder mutation in Russian ovarian cancer patients / N.Y. Krylova [et al.] // Hereditary Cancer in Clinical Practice. 2006. No. 4(4). P. 193-196.
47.
раку молочной железы / А. В. Карпухин [и .] // . 2002. No. 1(6). С. 254-261.
48. . . -
// -гия. 2010. No. 11 (4). С. 258-266.
49. BRCA1 and BRCA2 mutations in women from Shanghai China / N.M. Suter [et al.] // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2004. No. 13(2). P. 181-189.
50. Hereditary breast cancer in Middle Eastern and North African (MENA) populations: identification of novel, recurrent and founder BRCA1 mutations in the Tunisian population / W. Mahfoudh [et al.] // Molecular Biology Reports. 2012. No. 39. P. 1037-1046.
51. Cross-sectional analysis of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in Japanese patients suspected to have hereditary breast/ovarian cancer / K. Sugano [et al.] // Cancer Scince. 2008. No. 99(10). P. 1967-1976.
52. Novel mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Iranian women with early-onset breast cancer / V.R. Yassaee [et al.] // Breast Cancer Res. 2002. No. 4(4). P. 1-6.
53. Low frequency of 185delAG founder mutation of BRCA1 gene in Iranian breast cancer patients / P. Mehdipour [et al.] // Journal of Cancer Molecules. 2006. No. 2(3). P. 123-127.
54. Family history, BRCA mutations and breast cancer in Vietnamese women / O.M. Ginsburg [et al.] // Clinical Genetics. 2010. P. 1-4.
55. Genetic testing in an ethnically diverse cohort of high-risk women: a comparative analysis of BRCA1 and BRCA2 mutations in American families of European and African ancestry / R. Nanda [et al.] // Journal of the American Medical Association. 2005.
45. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Petersburg / N.A. Grudinina [et al.] // Russian Journal Of Genetics. 2005. No. 41(3). P. 318-322.
46. BRCA1 4153delA founder mutation in Russian ovarian cancer patients / N.Y. Krylova [et al.] // Hereditary Cancer in Clinical Practice. 2006. No. 4(4). P. 193-196.
47. Hereditary predisposition to breast cancer / A.V. Karpukhin [etc.] // Medical genetics. 2002. No. 1(6). P. 254-261.
48. Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer // Practical oncology. 2010. No. 11(4). P. 258266.
49. BRCA1 and BRCA2 mutations in women from Shanghai China / N.M. Suter [et al.] // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2004. No. 13(2). P. 181-189.
50. Hereditary breast cancer in Middle Eastern and North African (MENA) populations: identification of novel, recurrent and founder BRCA1 mutations in the Tunisian population / W. Mahfoudh [et al.] // Molecular Biology Reports. 2012. No. 39. P. 1037-1046.
51. Cross-sectional analysis of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in Japanese patients suspected to have hereditary breast/ovarian cancer / K. Sugano [et al.] // Cancer Scince. 2008. No. 99(10). P. 1967-1976.
52. Novel mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Iranian women with early-onset breast cancer / V.R. Yassaee [et al.] // Breast Cancer Res. 2002. No. 4(4). P. 1-6.
53. Low frequency of 185delAG founder mutation of BRCA1 gene in Iranian breast cancer patients / P. Mehdipour [et al.] // Journal of Cancer Molecules. 2006. No. 2(3). P. 123127.
54. Family history, BRCA mutations and breast cancer in Vietnamese women / O.M. Ginsburg [et al.] // Clinical Genetics. 2010. P. 1-
4.
55. Genetic testing in an ethnically diverse cohort of high-risk women: a comparative analysis of BRCA1 and BRCA2 mutations in American families of European and African ancestry / R. Nanda [et al.] // Journal of the American Medical Association. 2005.
56. Prevalence of pathogenic BRCA1 mutation carriers in 5 US racial/ethnic groups / E.M. John [et al.] // Journal of the American Medical Association. 2007. No. 298(24).
. 2869-2876.
57. Prevalence of BRCA mutations and founder effect in high-risk Hispanic families / J.N. Weitzel [et al.] // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2005. No. 14. P. 1666-1671.
58. Testing for hereditary breast and ovarian cancer in the Southeastern United States / A. Miron [et al.] // Annals of Surgery. 2000. No. 231(5). P. 624-634.
59. Olopade O.I. Breast cancer genetics in African Americans / O.I. Olopade [et al.] // Cancer. 2003. No. 1(97). P. 236-245.
60. Walsh T. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer / T. Walsh [et al.] // Journal of the American Medical Association. 2006. No. 295(12). P. 13791388.
61. No evidence of excess breast cancer risk among mutation-negative women from BRCA mutation-positive families / L.A. Korde [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. 2011. No. 125. P. 169-173.
62. BRCA1 mutations in Brazilian patients / J.J. Louren3o [et al.] // Genetics and Molecular Biology. 2004. No. 27(4). P. 500-504.
63. Analysis of BRCA1 and BRCA2 mutations in Brazilian breast cancer patients with positive family history / R.M. Dufloth [et al.] // Sao Paulo Med. J. 2005. No. 123(4). P. 192-197.
64. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in families with medium and high risk of breast and ovarian cancer in Brazil / V.F. Esteves [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2009. No. 42. P. 453-457.
65. BRCA1 mutations and other sequence variants in a population -based sample of Australian women with breast cancer/ M.C. Southey [et al.] // British Journal of Cancer. 1999. No. 79(1). P. 34-39.
56. Prevalence of pathogenic BRCA1 mutation carriers in 5 US racial/ethnic groups / E.M. John [et al.] // Journal of the American Medical Association. 2007. No. 298(24). P. 2869-2876.
57. Prevalence of BRCA mutations and founder effect in high-risk Hispanic families / J.N. Weitzel [et al.] // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2005. No. 14. P. 1666-1671.
58. Testing for hereditary breast and ovarian cancer in the Southeastern United States / A. Miron [et al.] // Annals of Surgery. 2000. No. 231(5). P. 624-634.
59. Olopade O.I. Breast cancer genetics in African Americans / O.I. Olopade [et al.] // Cancer. 2003. No. 1(97). P. 236-245.
60. Walsh T. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer / T. Walsh [et al.] // Journal of the American Medical Association. 2006. No. 295(12). P. 1379-1388.
61. No evidence of excess breast cancer risk among mutation-negative women from BRCA mutation-positive families / L.A. Korde [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. 2011. No. 125. P. 169-173.
62. BRCA1 mutations in Brazilian patients / J.J. Louren3o [et al.] // Genetics and Molecular Biology. 2004. No. 27(4). P. 500-504.
63. Analysis of BRCA1 and BRCA2 mutations in Brazilian breast cancer patients with positive family history / R.M. Dufloth [et al.] // Sao Paulo Med. J. 2005. No. 123(4). P. 192197.
64. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in families with medium and high risk of breast and ovarian cancer in Brazil / V.F. Esteves [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2009. No. 42. P. 453-457.
65. BRCA1 mutations and other sequence variants in a population -based sample of Australian women with breast cancer/ M.C. Southey [et al.] // British Journal of Cancer. 1999. No. 79(1). P. 34-39.
