CC BY
495
О А.Ш.Румянцев. Н.С.Гончарова. 2000 УДК 616.613-002-02-092
А. Ш. Румянцев, Н. С. Гончарова
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ПИЕЛОНЕФРИТА
A.Sh.Rumyantsev, N.S.Goncharova
ETIOLOGY AND PATHOGENESIS OF PYELONEPHRITIS
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит, этиология, патогенез. Key words: urinary tract infections, pyelonephritis, etiology, pathogenesis.
В современных руководствах по нефрологии можно встретить различные определения пиелонефрита (ПН). В связи с этим он попадает то в группу инфекций мочевых путей (ИМП), то в группу интерстициальных поражений почек [22, 70, 75]. Мы придерживаемся традиционных взглядов на данное заболевание: ПН — это неспецифический инфекционно-воспалительный процесс, протекающий преимущественно в ло-ханочно-чашечной системе почки и ее тубуло-интерстициальной зоне [2].
ПН хорошо знаком практическому врачу. Его распространенность в России достигает 100 человек на 100 тыс. населения [12], а при аутопсиях он выявляется у каждого двенадцатого умершего [3]. Среди больных всех возрастов большинство составляют женщины, соотношение между ними и мужчинами колеблется от 1:3 до 1:30 [13]. Впрочем, частота ПН среди мужчин нарастает после 40 лет, что в большинстве случаев связано с развитием у них доброкачественной гиперплазии предстательной железы [2].
Актуальность проблемы ХП обусловлена не только его широкой распространенностью, но и заметным изменением клинической картины за последние два десятилетия [7]. Значительно увеличилось (в 2—2,5 раза) число латентных форм, редко наступает полная ремиссия и излечение даже малосимптомных форм [7, 12, 17, 27]. Неэффективность терапии необструктивно-го ПН связана с развитием полиантибиотико-резистентности, наличием Ь-форм бактерий или реинфекции новым возбудителем, снижением общей резистентности организма [12, 14, 20, 27, 42, 48].
Среди многочисленных факторов, обуславливающих развитие ПН, приоритетное значение имеют биологические свойства микроорганизмов, колонизирующих почечную ткань и нарушения уродинамики.
Уропатогенные микроорганизмы. Среди возбудителей ПН преобладает грамотрицательная флора, которая высевается, в среднем, в 80% случаев [20]. По данным M.G.Bergeron [27], отмечается постепенное увеличение доли грампо-ложительной флоры (Enterococci, Staphilococ-cus.aureus, Staphilococcus. epidermidis, Staphylococcus. saprophyticus, Corinebacterium группы D2). Так в 1987—1989 гг. при ПН грамположи-тельные бактерии высевались в 28%, а в 1995 г. частота их выделения увеличилась до 32,3%. В целом среди возбудителей ПН лидирует E.coli, которая обнаруживается примерно у 80% пациентов [4, б, 27, 36, 60, 71, 76]. На втором месте, по данным разных авторов, находится Proteus mirabilis — 14—16% [20], Enterecocci — 21% [3], Klebsiella pneumoniae — в 12-15% [60].
При неосложненном ПН наиболее часто встречаются: E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, S.saprophyticus, S.epidermidis. При осложненном ПН высеваются E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Candida [39, 57].
Возрастные особенности заключаются в следующем: среди молодых пациентов наиболее распространенным возбудителем ПН является E.coli, у пожилых больных чаше обнаруживаются Enterobacteriaceae других групп, Enterococci и Staphylococci [80]. Proteus инфекция довольно часто встречается у мальчиков в возрасте 1 — 12 лет, a Streptococcus faecalis — у пожилых мужчин с гиперплазией предстательной железы [70]. ПН, обусловленный анаэробами, наблюдается при обструкции мочевыводящих путей (МВП) злокачественными опухолями, которые способствуют местному снижению содержания кислорода [70]. Тип возбудителя отчасти определяется тяжестью функциональных нарушений у пожилых, наличием анатомических аномалий
мочеполового тракта, использованием мочевого катетера [80].
ИМП, вызванные Candida, в основном наблюдаются у больных с сахарным диабетом, тяжелобольных, длительно получающих антибиотики широкого спектра действия, при лечении кортикостероидами, иммунодепрессантами, ци-тостатиками и любых других пациентов с иммунодефицитом иного генеза и длительно стоящим катетером [34, 56, 77]. Клинически кандидозная инфекция может проявиться бессимптомной бактериурией (ББ), септицемией, ПН; грибковые безоары способны вызвать обструкцию мочеточников при поражении верхних мочевых путей [34]. В последнее время в связи с появлением новых диагностических методов возросла роль Ureaplasma urialiticum в генезе ПН [20].
Вирусный ПН встречается в основном у детей в период эпидемии гриппа группы А. В начале заболевания он характеризуется абактери-альным течением, однако уже через 4—5 дней присоединяется условно-патогенная флора (чаще E.coli) [7, 20].
Различные виды возбудителей по-своему влияют на характер течения заболевания. Например, обнаружение Proteus mirabilis ассоциируется с мочекаменной болезнью (МКБ). В США на сегодняшний день колиморфные бактерии (Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter) и Proteus в 29% вызывают нозокоми-альные инфекции 142]. ПН, вызванный Pseudomonas aeruginosa, также относят к госпитальным инфекциям, его отличает хроническое бессимптомное течение [70]. В США из 40 млн ежегодных госпитализаций в стационар в 5% случаев или у 2,5 млн пациентов отмечали хотя бы одну госпитальную инфекцию 142].
Колиморфные бактерии и Proteus являются основной причиной нозокомиальных инфекций [27] приблизительно у 600 тыс. пациентов в год. Эта группа возбудителей ответственна в 46% за ИМП, в 30% — за пневмонию, в 24% — за хирургические осложнения и в 17% — за бактериемию. Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas обладают высокой устойчивостью к антисептикам и дезинфектантам, что затрудняет борьбу с ними. Они могут находиться в больничной пише, особенно в салатах, на любом оборудовании, в том числе аппаратуре для искусственной вентиляции легких и гемодиализа, в растворах глюкозы для парентерального использования. Важным источником инфекции является медицинский персонал, роль которого в переносе бактерий является ведущей [31, 42]. Факторы риска развития внутрибольничных инфекций подразделяют на 2 группы:
1. Экзогенные факторы: хирургическое вмешательство; прием стероидов; химиотерапия
омепразолом и сукральфатом; наркомания, длительно стоящие мочевые, венозные и артериальные катетеры, интубация трахеи; поступление в больницу в экстренном порядке.
2. Эндогенные факторы: тяжесть сопутствующей патологии (в частности —вирусного гепатита), степень функциональных расстройств, трансплантация органов [24].
Доказано, что длительность госпитализации коррелирует со степенью колонизации кишечника госпитальными штаммами бактерий [42, 74]. Мочевая флора при поступлении в стационар за 2—3 сут может замещаться на внутри-больничные резистентные штаммы.
При изучении данных посева мочи от амбулаторных больных, пациентов обычных отделений и больных реанимационных отделений при остром ПН отчетливо прослеживается тенденция к увеличению роли Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Enterococci у последней группы.
Огромное эпидемиологическое значение имеет идентификация госпитальных штаммов и их источника. Ранее использовались фенотипи-ческие методы определения, включавшие био-типирование (биохимические профили), анти-биотикограммы, фаготипирование. Недавно появились методы генотипирования, такие как определение плазмидных профилей, анализ полиморфизма ДНК и полимеразная цепная реакция [42].
В диагностике ПН по-прежнему огромное значение имеют количественные методы оценки бактериурии. Достоверность этих методов зависит от выраженности симптомов воспаления мочевых путей, от техники сбора мочи и от вида возбудителя [70]. При высеве монокультуры грамотрицательные бациллы в титре более 105/мл достоверность ИМП подтверждается в 92%, при обнаружении грамположительной флоры в том же титре достоверность составляет всего 70%. При высеве возбудителя в титре 103— 105/мл чувствительность для грамотрица-тельной флоры составляет 74%, а для грамположительной — 30% [70]. Высев возбудителя в титре менее 105/мл (недиагностический) при наличии ПН может быть связан с острым уретритом, антибиотикотерапией, быстрым мочеиспусканием, выраженной закисленностью мочи, обструкцией МВП [70]. Следует иметь в виду, что бактерии, заселяющие кожу промежности, дистальную часть уретры и влагалище, часто являются контаминантами мочи. К ним относятся: Staphylococcus epidermidis, Corynebacteria (diphtheroides), Lactobacillus, Gardnerella vaginalis, Anaerobic bacteria. Однако эти микроорганизмы крайне редко выявляют при ПН [70]. Трудности в интерпретации анализов возникают приблизительно у 20% женщин, у которых
Enterobacteriaceae обнаруживаются не только в моче, но и во влагалище [70].
Как правило, ПН вызван одним возбудителем. Полимикробные инфекции могут наблюдаться в следующих случаях: при длительно стоящем мочевом катетере или других инородных телах (конкременты), нейрогенном мочевом пузыре, фистуле между мочевым, гастроинтести-нальным и/или генитальным трактах. Если признаки перечисленных расстройств отсутствуют, выделение двух микробов и более из мочи свидетельствует о контаминации [70
Особенности возбудителей ПН. На настоящий момент E.coli является наиболее изученным возбудителем ПН. Какие-либо морфологические особенности уропатогенных E.coli не обнаружены [53]. Их дифференцировка основана на различиях в структуре поверхностных антигенов: липополисахаридного О-АГ, капсульного поли-сахаридного К-АГ и жгутикового Н-АГ.
Вирулентные факторы, определяющие уро-патогенность E.coli (особенно продукция а-ге-молизина и цитотоксического фактора некроза опухоли), наиболее часто встречаются у штаммов: 01,02,04, 06, 07, 014, 018, 022, 075, 083 и K1,K2,K3,K12,K13. Эти штаммы с одинаковой частотой обнаруживаются в различных частях света у больных с ПН [30, 70].
Уропагогенные штаммы E.coli способны синтезировать факторы вирулентности, которые помогают микроорганизму устоять против защитных механизмов макроорганизма, колонизировать МВП, вызвать повреждение ткани почек и персистировать, приводя к хронизации процесса.
Наиболее важными вирулентными факторами в патогенезе ПН являются адгезины: пили I типа — маннозорезистентные гемагглютини-ны (МРГА) и пили II типа — маннозочувстви-тельные гемагглютинины (МЧГА) [6, 30, 58, 65, 73]. МЧГА обеспечивают адгезию через углеводные цепи к маннозорецепторам уроэпите-лия, фагоцитам и эритроцитам, а МРГА прикрепляются к рецепторам дисахаридной природы [6]. Эти адгезины находятся на поверхности E.coli. Они являются первым этапом в развитии ИМП [27, 58, 73]. В зависимости от наличия МЧГА и МРГА процесс адгезии может состоять из двух фаз: первой — обратимой и второй — необратимой. МЧГА отвечают за обратимую адгезию E.coli к слизистому слою мочевыводящих путей. Однако, если при этом отсутствуют другие адгезины, E.coli будет выделена вместе с отторгающейся слизью. Если же еще имеются МРГА, то бактерия плотно прикрепляется к рецепторам уроэпителия [70].
Некоторые штаммы E.coli имеют рар-пили, с помощью которых бактерия прикрепляется к
особым рецепторам эпителия верхних мочевых путей, клеткам эпителия почечных канальцев и вызывает ПН [55, 67]. Рецепторы уроэпителия по своей структуре являются гликолипидами глобосерии, идентичной гликофосфолипидам Р-антигенов эритроцитов человека. Выделяют три вида Р-антигенов: Р, Р1, Рк. Отмечено, что у 75% индивидов с Р1 группой крови имеются все три вида антигенов, тогда как у остальных 25% с Р2 группой крови может отсутствовать Р1 -антиген, а содержание Рк-антигена уменьшено. Такое различие в составе и количестве Р-антигенов на поверхности эритроцитов соответствует характеру их распределения (плотности) на урогенитальном эпителии и клетках почечных канальцев, а также объясняет разную восприимчивость людей к инфекции и развитию ПН [70].
Известно, что один и тот же штамм E.coli способен продуцировать несколько разных типов фимбрий, кодируемых определенными участками хромосом или плазмидами, что позволяет микроорганизму адаптироваться к различным условиям организма хозяина. Экспрессия рар-пилей регулируется генным фазовым механизмом: фаза—on (положительная экспрессия) и фаза—off (отрицательная экспрессия) [46, 58]. В экспериментах на крысах было доказано, что штаммы, несущие пили I типа, вызывают более тяжелое повреждение почечной ткани, включающее интерстициальное воспаление, фиброз, атрофию канальцев. При этом в участках ин-терстициального воспаления и фиброза определялся фимбриальный антиген |41, 65]. Штаммы E.coli с рар-пилями способны инокулироваться в ткань почки, что в дальнейшем стимулирует развитие склероза, образование рубцов, деформирующих почки [73]. Однако существуют данные, согласно которым афимбрильные штаммы E.coli способны индуцировать большее повреждение тканей продуктами кислородного макро-фал ьного взрыва [44].
Противоречивость сведений относительно роли пилей может быть связана с тем, что в ходе инфекционного процесса E.coli может терять адгезины. Это обусловлено различными причинами: гетерогенностью исходной популяции, вызвавшей заболевание с последующей селекцией бактерий, наиболее приспособленных к условиям среды; сменой исходной популяции на другую в результате реинфекции [6]. Однако открыты специфические сенсорно-регулятор-ные механизмы, которые координируют экспрессию генов вирулентности в течение инфекционного процесса [47], что может объяснить потерю адгезинов как переход их синтеза в фазу—off. Этот механизм хорошо подтверждается наличием фазовой генной экспрессии рар-пи-
лей [46, 58]. Таким образом, МЧГА, МРГА и особенно рар-фимбрии являются важнейшими факторами колонизации МВП, проникновения в почку и развития ПН у индивидов с анатомически и функционально нормальным строением МВП [68, 70].
Важное значение в распространении E.coli вверх по МВП имеет О-антиген, эндотоксиче-ский эффект которого связан с липидом А, входящим в состав мукополисахарида (МПС) мембраны [8]. МПС сам обладает свойствами адгезии. Липид А индуцирует реакцию воспаления, усиливает адгезию, а также через систему про-стагландинов влияет на гладкую мускулатуру МВП, вызывая обструкцию, повышение давления и развитие рефлюксов [3]. Штаммы E.coli, несущие pap-пили, способны вызывать восходящий необструктивный ПН с помощью паралитического эффекта липида А на перистальтику мочеточников [67]. Кроме того, цитокины и бактериальные эндотоксины стимулируют синтез пептида адреномедулина, который обладает релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру [38]. Его содержание при ИМП увеличивается и коррелирует со степенью лейкоцитурии [38]. K-антиген E.coli препятствует опсониза-ции и фагоцитозу макрофагами и лейкоцитами на слизистой оболочке МВП [70].
Успешному росту и колонизации МВП способствует способность E.coli персистировать в условиях постоянно меняющейся осмоляльно-сти мочи благодаря поглощению глицин бетаина и пролин бетаина, которые в норме присутствуют в моче млекопитающих и выполняют функцию гидрофобных осмопротекторов в микроорганизме. У штаммов E.coli, вызывающих ПН, отмечена более высокая активность транспортных белков Pro Р и Pro U, участвующих в накоплении бетаинов [35]. Гидрофобные свойства поверхности E.coli также относятся к факторам вирулентности [51].
Относительно недавно показано, что уропа-тогенные штаммы E.coli выделяют аэробактин (колицин) [8, 14J. Функции этого вещества до конца не изучены, но для нас важно, что он подавляет рост других микроорганизмов, обеспечивая стабильность колонии кишечной палочки [8, 14, 27].
Непосредственными агентами, вызывающими повреждение ткани почек, являются а-гемо-лизин и цитотоксический фактор I типа [27, 30, 79]. а-Гемолизин вызывает массивную гибель лейкоцитов и эритроцитов [62], в результате железо, необходимое для клеточного роста E.coli, становится более доступным [42]. Однако только после индуцированной рар-пилями адгезии к рецепторам верхних мочевых путей происходит активация сенсорно-регулирующе-
го белка, который контролирует метаболизм железа бактерии [32]). Кроме того, а-гемолизин подавляет клеточный рост [64]. Рар-фимбри-альные штаммы E.coli с высокой гемолитической активностью, вызывающие острый ПН, в 50% случаев именно с помощью а-гемолизина повреждают эпителиальные клетки проксимальных канальцев [6].
Выработка вирулентных факторов более характерна для определенных генетически связанных групп, которые образуют вирулентные клоны внутри большой гетерогенной популяции E.coli. Доказано существование у уропато-генных E.coli блоков ДНК, названных участками патогенности (PAIs), которые отвечают за экспрессию вирулентных свойств. Так, ген hly кодирует выработку гемолизинов, а ген рар — пилей, ассоциированных с ПН. Кроме того, выявлены и другие гены вирулентности, а также железотранспортная система [451, которая связывает большое количество железа, необходимого для роста E.coli [4]. Наиболее важным является то, что сочетание и выраженность вирулентных признаков генетически детерминированы и различны у уропатогенных штаммов E.coli, вызывающих ПН, цистит (Ц) и бессимптомную бактериурию (ББ) [45].
D.E.Johnson [52] отметил, что штаммы, вызывающие Ц, колонизируют мочевой пузырь быстрее, в большем количестве, но скорее элиминируются, чем штаммы E.coli, вызывающие ПН [52]. У нефритогенных E.coli в 88% выявляют факторы вирулентности, такие как а-гемолизин, pap-пили, МРГА, тогда как у штаммов, выделенных при Ц — в 60%, а при ББ они присутствуют в 56% ]29|. У нефритогенных штаммов pap-ген определялся чаще, чем у E.coli, вызывающих Ц и ББ [26].
Что касается других бактерий, вызывающих ПН, то у них также имеются факторы адгезии, колонизации, повреждения и персистенции. Pseudomonas aeruginosa имеет «липкий» слой — мукополисахаридную капсулу, которая предотвращает взаимодействие с антителами и возможно ингибирует фагоцитоз [70], пили, а также гемолизины, протеазы и экзотоксины. Klebsiella обладает капсулярным К-антигеном, пилями I типа, экзотоксинами [18]. Proteus считается камнеобразующим микробом. Он с помощью уреазы расщепляет мочевину до аммиака, в результате чего повышается рН мочи, увеличивается повреждение клеток эпителия и происходит осаждение солей кальция и магния. Продукция уреазы коррелирует с тяжестью заболевания [3].
За последние несколько лет появились сведения о существенной роли факторов персистенции (ФП) уропатогенных энтеробактерий в
развитии воспалительного процесса в почечной ткани [3—5, 14]. Следует отметить, что при ПН в период клинического выздоровления в 50% случаев не происходит полной элиминации возбудителей, наблюдается лишь снижение степени бактериурии в 1000—10 000 раз до формально нормативных показателей, что позволяет думать о возможности внутриклеточного паразитирования E.coli [60]. В связи с этим приобретают особое значение ФП, к которым относят антиинтерфероновую (АИА), антилизо-цимную (АЛА), антикомплементарную (АКА) активность [4, 5, 14, 60]. Так, степень АЛА коррелирует со способностью бактерий к внутриклеточному паразитированию и их вирулентностью [60J.
E.coli, выделенные из окружающей среды и фекалий здоровых людей, также имеют ФП, включающие 1—2 признака, но с низкой степенью их выраженности. ФП, как и остальные вирулентные свойства, очень подвержены влиянию среды обитания. Установлено, что экспрессия ФП количественно и качественно усиливается в ряду внешняя среда—здоровый организм—больной организм [14, 47].
При исследовании различных микроорганизмов, вызывающих ПН, АИА, АЛА и адгезивные свойства были обнаружены у E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, с наибольшей их выраженностью у E.coli |60]. Установлена взаимосвязь между степенью выраженности адгезивности, АЛА, АИА у бактерий и стадией патологического процесса. В динамике острого и хронического ПН, включая период реконвалесценции, увеличивается частота выделения штаммов энтеробактерий с высоким уровнем адгезии, АЛА, АИА [60], что является достоверным прогностическим критерием хронизации ПН. При оценке корреляции ФП с адгезивностью было выявлено, что анти-биотикорезистентность наблюдалась у E.coli, обладающих комплексом ФП: АЛА, АИА и АКА с адгезивными свойствами высокой степени выраженности |14|.
Таким образом, нефритогенные E.coli — это небольшая группа О-, К-, Н-штаммов, обладающих пиелонефритогенными рар-пилями, гемолизинами, МРГА, системой аэробактина, гидрофобными свойствами поверхности и имеющих в 100% комплекс ФП с высокой степенью их выраженности.
Пути проникновения инфекции. В настоящее время ПН считается исключительно восходящей уриногенной инфекцией, при которой бактерия из мочевого пузыря попадает в почечную паренхиму [27, 33].
Резервуаром уропатогенных бактерий являются прямая кишка, промежность и уретра [18,
50, 54, 63]. Большинство рецидивов ПН связаны с теми же штаммами уропатогенных E.coli, которые обнаруживают в прямой кишке, промежности, уретре с помощью ПЦР [18]. При обследовании больных с неосложненным ПН было доказано на генетическом уровне единство и одинаковая частота встречаемости нефри-тогенных E.coli в ректальном мазке и урокуль-туре [19, 63]. Кроме того, у мужчин источником патогенных E.coli является предстательная железа [18], а у женщин — влагалище [3, 36].
К наиболее важным «местным» факторам макроорганизма, предрасполагающим к проникновению уропатогенных бактерий в уретру и мочевой пузырь, относятся следующие.
1. Анатомические особенности женских МВП: короткая широкая уретра и близость ано-ректальной зоны, чем отчасти можно объяснить то, что женщины приблизительно в 8 раз чаще, чем мужчины, страдают ИМП.
2. Интенсивная половая жизнь, которая может вызвать раздражение тканей и увеличить восприимчивость к инфекции, а также усилить механический перенос бактерий из анально-влагалищной зоны к уретре. Считается, что даже мягкое массирование уретры способствует проникновению бактерий в мочевой пузырь. Так, в общей популяции женщин бактериурия встречалась в 12 раз чаще, чем у монашек того же возраста. Большинство бактерий, попадающих во время коитуса, являются частью нормальной флоры влагалища и дистальной части уретры (S.Epidermidis,diphtheroides, lactobaciiii). Они редко вызывают ПН [53, 57, 70, 76].
3. Использование с контрацептивной целью диафрагмы и спермицидов, которые способствуют колонизации влагалища E.coli [36, 57, 76].
4. Секс с партнершами, у которых во влагалище присутствуют уроиагогенные E.coli [36].
5. Отсроченное посткоитальное мочеиспускание [36].
6. Гомосексуальные контакты [36].
7. Период менопаузы: вследствие падения уровня эстрогенов уменьшается количество лактобацилл во влагалище и нарастает колонизация E.coli, происходит снижение тонуса мочевого пузыря, увеличивается объем остаточной мочи [3, 36, 57, 72]. Примерно 10-15% женщин после 60 лет страдают часто ИМП [57].
8. Нерегулярный туалет мужских половых органов, так как на поверхности головки полового члена и крайней плоти имеются рецепторы к E.coli. При отсутствии циркумцизии у мальчиков до 6 мес частота ПН составляет 1—4%, тогда как при наличии обрезания ИМП наблюдаются всего у 0,1—0,2% [69].После проведения циркумцизии риск развития ИМП в возрасте от 1 до 14 лет уменьшается в 2,5—5 раз [28, 36].
9. Недостаточность местного иммунитета в виде сниженной секреции IgA в слизисто-под-слизистом слое МВП [4].
10. Наличие у некоторых индивидов особых генетически детерминированных Р-рецепторов на поверхности уроэпителия, которые позволяют прикрепляться уропатогенным бактериям [70]. Так, у носителей PI-антигена более часто наблюдается ПН по сравнению с носителями Р2-антигена [22].
11. Более плотное распределение рецепторов на уроэпителии — повышается вероятность колонизации МВП и развития заболевания [10].
12. «Несекреторы» — люди, у которых слизистая оболочка не секретирует фукозилтранс-феразу, фермент, блокирующий бактериальную адгезию к рецепторам уроэпителия. Носители специфических уроэпителиальных рецепторов и несекретирующие защитный фермент более склонны к развитию ПН [57].
13. Любые анатомические или функциональные расстройства, ведущие к нарушению оттока мочи, а также инструментальные манипуляции [27, 57, 70].
Первичный и вторичный ПН. Пиелонефрит считается исключительно восходящей урино-генной инфекцией [27, 43, 67]. По мнению H.Huland [50], ПН не развивается без нарушения пассажа мочи. Деление ПН на первичный и вторичный (в зарубежной литературе на не-осложненный и осложненный) весьма условно [7]. О неосложненном ПН говорят в том случае, когда в результате обследования не находят явных нарушений уродинамики, например, вези-коуретрального рефлюкса или факторов, способствующих затруднению пассажа мочи.
Надо отметить, что взрослым больным с хроническим ПН крайне редко проводится такое высокоинформативное исследование как мик-ционная цистоуретерография с целью определения ВУР. В основном диагностика ВУР широко применяется среди детей с ИМП. Поэтому весьма возможно, что у какого-то количества взрослых больных с первичным хроническим ПН имеется недиагностированный ВУР.
Проникновение возбудителя в паренхиму почки при исходно нормальной уродинамике можно объяснить особенностями уропатоген-ных бактерий: штаммы E.coli, имеющие Р-фимбрии, способны вызывать восходящий ПН с помощью паралитического влияния ли-пида А на перистальтику мочеточников [3, 61, 67]. При вторичном или осложненном ПН в почечную паренхиму проникают бактерии, лишенные специфических инвазивных факторов. При наличии ВУР, аномалий МВП, недавних инструментальных манипуляций только у 30-46% штаммов E.coli, выделенных от паци-
ентов с ПН, определялись рар-фимбрии, тогда как при неосложненном ПН рар-фимбриаль-ные штаммы встречались в 88% [29, 77].
В генезе первичного хронического пиелонефрита (ХП) определенную роль играют наследственные факторы — антигены главного комплекса гистосовместимости. Так, по наблюдениям Н.Н. Кулаевой [9] и Б.И.Шулутко [10] заболеваемость ХП среди жителей Санкт-Петербурга ассоциируется с наличием антигенов Н1А-А1 и В17, антигенных сочетаний А1В5, А1В7, А1В17, с наибольшим риском развития заболевания при наличии последних двух [9, 10]. Интересная взаимосвязь была прослежена между видом возбудителя, вызвавшего ПН, и антигенами НЬА. У больных с ПН, обусловленным Е.соН, в 60,9% определялся антиген В7, в 30,4% - В8 и в 26,1% - В27 [15].
Осложненный пиелонефрит (вторичный) рекомендуется выделять при следующих состояниях [27]:
1. МКБ.
2. Аномалии развития почек и МВП. ПН в 7—10 раз чаще встречается при поликистозе, подковообразной почке, удвоение МВП [12].
3. Сдавление МВП извне. Считается, что даже запоры вызывают уростаз, сдавливая МВП [201.
4. Инструментальные исследования, манипуляции. Около 96% пациентов с мочевым катетером с открытой дренажной системой, стоящим более 48 ч, становятся инфицированными [70].
5. ПН беременных. При гестационном ПН в патогенезе участвуют несколько механизмов. Ги-перэстрогения и гиперпрогестинемия вызывают снижение тонуса мочеточников и мочевого пузыря. Увеличенная матка сдавливает правую яичниковую вену и правый мочеточник, в результате чего развивается расширение мочеточника (уротероцеле) [3, 20], нарушается уродина-мика. Более того, беременность сопровождается состоянием иммунодефицита, вследствие повышенной выработки стероидных гормонов.
6. Везикоуретральный рефлюкс.
7. Заболевания мочевого пузыря. У '/з пациентов с симптомами цистита присутствует ПН [36, 57].
8. Неврологические заболевания: больные с повреждениями позвоночника, нейрогенным мочевым пузырем.
9. Сахарный диабет. При сахарном диабете ПН развивается в 5 раз чаще. Этому способствует диабетический ангиосклероз, глюкозурия, дефекты местного и системного иммунитета, нарушение функции фагоцитов, диабетическая нейропатия мочевого пузыря, вульвовагиниты [27, 31, 70, 77].
10. Период после трансплантации почки. У этой категории пациентов в 30—50% в течение 2 мес после пересадки наблюдаются ИМ П. ПН развивается как в результате иммуносу-прессии, так и в результате ВУР, который появляется вследствие наложенного анастомоза. ПН чаще всего протекает латентно [20, 27].
11. Иммунодефицита, вызванные применением цитостатиков, глюкокортикостероидов, ВИЧ-инфекцией, тяжелой соматической патологией. Однако, вне зависимости от вышеперечисленных факторов, вызывающих иммунодефицит, у больных с хроническим ПН, осложненным и неосложненным, даже в латентной фазе воспаления наблюдаются значительные нарушения в иммунной системе. Отмечаются количественный (снижение относительного и абсолютного числа лимфоцитов) и качественный (уменьшение субпопуляции CD4 при нормальном содержании CD8) дефицит Т-клеточ-ного звена иммунитета в сочетании с подавлением функциональной активности фагоцитов при относительно удовлетворительном состоянии системы В-лимфоцитов. Более выраженный иммунодефицит наблюдается у больных с первичным ПН.
12. Пожилой возраст. У пожилых ПН обусловлен многочисленными причинами: гиперплазией предстательной железы и снижением антибактериальной активности секрета предстательной железы у мужчин, неполным опорожнением мочевого пузыря вследствие снижения его тонуса, атрофии детрузора; недержанием кала; гипоэстрогенией у женщин [27, 70].
Везикоуретральный рефлюкс. Большой интерес представляет роль ВУР в развитии ПН. До сих пор не совсем понятным остается вопрос: вызывает ли инфекция МВП рефлюкс [40]. J.A.Roberts [67] при рассмотрении патогенеза ПН говорит о паралитическом влиянии липи-да А нефритогенных E.coli на перистальтику мочеточников. Поэтому можно считать, что вторичный ВУР индуцируется бактериальными факторами и является непосредственным способом проникновения бактерий в почку [3, 27, 61, 67]. ВУР может быть вторичным при повышении давления в мочевом пузыре, вследствие анатомических дефектов или повреждений мочеиспускательного канала, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, опухолях мочевого пузыря, мочекаменной болезни. ВУР наблюдается у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем и у 18% у больных с повреждениями позвоночника [70].
Первичный ВУР возникает в результате первичного анатомического дефекта в месте соединения мочеточника и мочевого пузыря, наследуется по аутосомно-доминантному типу,
делая эту патологию одним из самых распространенных наследственных расстройств [40]. Иногда ВУР может наследоваться как часть синдрома, включающего колобому зрительного нерва. Первичный ВУР может сочетаться с аномалиями развития почек типа дисплазии.
ВУР в основном встречается среди белого населения [70], в 5 раз чаще у мальчиков [70], часто бывает массивным и двусторонним. Распространенность и тяжесть ВУР выше у детей до 2 лет по сравнению со старшей возрастной группой [28]. В большинстве случаев (80%) ВУР—транзиторное состояние [92] и с возрастом может самостоятельно исчезнуть [40, 69, 70, 81]. Описана тесная взаимосвязь между степенью ВУР, возрастом и вовлеченностью в процесс противоположной стороны. При ВУР I и II степени и поражении одной почки увеличиваются шансы самопроизвольного излечения [86]. При ВУР III степени с увеличением возраста и билатеральном поражении возможность спонтанной реконвалесценции минимальна [81]. Так, при пятилетнем наблюдении ВУР I—II степени с возрастом исчезал в 80%, III степени — в 46-50% [40, 69], IV степени — в 25% случаев [69].
Гистологически так называемая рефлюкс-нефропатия представляет собой интерстициаль-ный фиброз и мононуклеароклеточную инфильтрацию между перигломерулярным склерозом. Все эти изменения неспецифичны и могут наблюдаться после острого ПН у пациентов без ВУР [40]. M.J.Dillon и соавт. выделяют два типа рефлюкс-нефропатий [37]:
1) преимущественно у девочек — сморщивание почек вследствие ИМП и ВУР;
2) преимущественно у мальчиков — врожденное склеротическое изменение почек с чертами дисплазии, связанное с пренатальным ВУР без присоединения инфекции.
В экспериментах на животных развитие ре-флюкс-нефропатии вследствие гидродинамического эффекта стерильной мочи происходит исключительно в условиях перевязки выходного отверстия мочевого пузыря. У детей рефлюкс стерильной мочи не вызывает склероза почечной паренхимы, более того новые склеротические участки всегда возникают только после атаки острого ПН [40]. Таким образом, склероз почек при ВУР или рефлюкс-нефропатия может быть вызван только гидродинамическим эффектом интраренального рефлюкса на фоне диспластических изменений или ВУР в сочетании с ИМП.
Важным моментом в проникновении бактерий в почечную паренхиму является интраре-нальный рефлюкс, который возникает при тяжелых степенях ВУР [70]. Интраренальный ре-
флкжс носит фокальный характер, поражает преимущественно полюса почек и имеет морфологическую основу в виде определенных «ре-флюксирующих» почечных сосочков. «Нереф-люксирующие» сосочки имеют коническую форму и их протоки открываются косо возле верхушки сосочка на выгнутой поверхности через щелевидные устья. Эти сосочки могут быть простыми и состоять из одной почечной дольки или сложными, слившимися из 2—3 долек. В таких сосочках никогда не возникает реф-люкс, так как их отверстия закрыты высоким давлением в чашечках [70]. «Рефлюксирующие» сосочки отличаются крупными размерами в результате слияния нескольких соседних почечных долек, вогнутыми верхушками, открытыми сосочковыми протоками с зияющими устьями, которые не закрывает высокое давление в чашечке. Такие «рефлюксирующие» сосочки располагаются преимущественно в верхнем и нижнем полюсах почки. Приблизительно у 2/з людей в почках имеется хотя бы один потенциально «рефлюксирующий» сосочек и у У5 — сосочки в 30% имеют вогнутую поверхность. В ходе прогрессирования ВУР и развития ИМП «нере-флюксирующие» сосочки могут модифицироваться в «рефлюксирующие» [70].
Частота ВУР в популяции без анамнестических данных об ИМП достаточно низкая: при радиологическом обследовании 1095 здоровых новорожденных и более старших детей только у 4 был обнаружен ВУР [40]. По другим данным, первичный бессимптомный ВУР присутствует у 1—2% детей. ВУР обычно диагностируют у пациентов с ИМП [40]. Интересно, что у 34% сибсов больных также имеется ВУР, однако у 75% из них ИМП отсутствуют [40]. У детей, страдающих рецидивирующими и персистиру-ющими ИМП, по данным микционной цисто-уретерографии, ВУР выявляется в 30—50%. Такое различие в частоте обнаружения ВУР обусловлено возрастом больных, течением заболевания, техникой цистографии (контрастное вещество и его концентрация, способ его введения и давление, использование анестезии, наличие или отсутствие инфекции) [70]. В 50% у детей до 1 года ВУР осложняется ИМП [61].
ВУР ведет к ИМП, ПН с последующим склерозом почки, развитием гипертензии, почечной недостаточности. При ВУР IV—V степени склероз почек развивается в 4—6 раз чаще, чем при ВУР I—III степени и в 8-10 раз чаще по сравнению с детьми без ВУР [28].
Несмотря на патогенетически ясный механизм возникновения ПН при ВУР, достоверных данных о прямой корреляции между ПН и ВУР нет [40]. В 50% случаев ПН у детей развивается при отсутствии ВУР и в этом случае ос-
новное значение имеют вирулентные свойства микроорганизма и в 30-50% случаев отмечается ВУР [61]. После трех лет риск развития ПН у детей с ВУР и ИМП — не более 10% [43]. Возникновение ПН в возрасте до 2—3 лет имеет большой риск последующего склерозирования тканей почек, развития гипертензии и ХПН в юношестве или во взрослом возрасте [61]. Поэтому всем детям, перенесшим хотя бы один эпизод ИМП в этом возрасте, необходимо проводить обследование с целью выявления нарушений уродинамики, ВУР [69]. И хотя УЗИ является неинвазивным и безопасным методом, оно не может использоваться в качестве скрининга, так как не способно выявить ВУР в 50-75% [69]. Наиболее информативным методом в диагностике ВУР считается микционная цистоуретерограмма [69].
В диагностике острого ПН при ВУР наиболее достоверны исследования с использованием сцинтиграфии коры почек с 99тТс димеркапто-пуриновой кислотой (99mTcDMSA) в качестве «золотого» стандарта для оценки вовлеченности почечной паренхимы при острой ИМП. DMSA задерживается клетками проксимальных канальцев и петли Генле. Этот метод визуализирует только корковое вещество почек, поэтому первоначальное поражение мозговой части пирамид может не обнаруживаться. Тем не менее экспериментальные исследования свидетельствуют о ее высокой степени чувствительности и специфичности в диагностике инфекционных повреждений почечной паренхимы [40].
С целью профилактики ИМП назначают антибактериальные препараты. При этом дети с ВУР I—II степени имеют такой же риск развития ПН, как и дети при отсутствии ВУР [61, 81], тогда как при ВУР III—IV степени риск увеличивается в 2—2,5 раза [61]. Хирургическое лечение показано, если на фоне антибиотико-профилактики развивается ИМП, новые участки склероза почечной ткани, увеличивается степень ВУР |69]. Стандартной операцией при ВУР считается реимплантация мочеточника, ее эффективность составляет 95%. Альтернативой является субтригональная инъекция коллагена, выполняемая цистоскопически. Однако эффективность данного метода — 65-70% и отдаленные его результаты еще не известны [69]. При оперативном лечении ВУР эффективность лечения при I стадии составляет 99%, при II стадии — 99,1%, при III стадии — 98,3%, при IV стадии - 98,5% и при V - 80,7% [61].
Бессимптомная бактериурия. Частота ББ, как и ПН, значительно различается среди возрастных групп и полов [70]). Приблизительно у 1% новорожденных отмечается ББ, при этом среди мальчиков встречается в 2—4 раза чаще вслед-
ствие большей частоты врожденных урогени-тальных аномалий. ББ в 4 раза чаще обнаруживается среди недоношенных детей (2,9% против 0,7% — у доношенных), у половины этих детей имеется ВУР [70]. Начиная от периода новорожденное™ и до 10 лет, ПН преобладает среди девочек и составляет 1,2%, лишь у '/3 из них имеются клинические симптомы [70]. Было установлено, что как минимум у 5—6% школьниц в возрасте от 5 до 18 лет был хотя бы один эпизод ИМ П. И приблизительно у 20% школьниц с ББ есть ВУР [70]. Среди мальчиков школьного возраста частота ББ намного ниже и составляет 0,04-0,14% [70]. Персистируюшая ББ наиболее распространена у детей с ВУР [70]. Несмотря на то, что моча в течение длительного времени может оставаться стерильной, с началом половой жизни или во время беременности ББ возобновляется. Распространенность ББ особенно нарастает во время беременности: ББ наблюдалась у 63,8% беременных женщин, имевших ББ в школьные годы, против 26,7% беременных с отсутствием ББ в анамнезе [68]. По другим наблюдениям у всех беременных женщин ББ встречается в 7%, а у небеременных — в 3% и является фактором риска младенческой и материнской смертности, развития ПН в 3—7% [27], задержки внутриутробного развития [55]. В большинстве случаев высевается E.coli (46%), Staphylococcus коагулазонегативный (33%) и Citrobater (8%). У беременных женщин с ББ, не леченных вовремя, в 13% развивается ПН. Лечение ББ у беременных уменьшает частоту развития ПН и риск рождения ребенка с малой массой тела [55].
Популяционные исследования показали, что Б Б встречается у 2—4% сексуальноактивных молодых женщин, к 60 годам ее частота возрастает до 6-8% [59] - 10% [80], а к 80 годам - до 20—30% [59, 80]. Для молодых мужчин ББ не характерна, до 60 лет ББ отмечается только у 1% мужчин, с возрастом ее частота увеличивается до 10% [80], при этом довольно часто ББ самопроизвольно внезапно прекращается [59]. Нарастание частоты обнаружения ББ с возрастом связано с функциональными дефектами МВП (атония стенки мочевого пузыря, атрофия детру-зора), гиперплазией предстательной железы, усилением колонизации МВП бактериями и сопутствующей патологией, которая часто требует стационарного лечения [59]. У стационарных больных ББ диагностируется намного чаще. Так, у женщин ББ встречается в 30—50% случаев, а у мужчин — в 20—30% [59]. Однако ББ не относят к нозокомиальной инфекции [24].
Проводились работы, исследовавшие эффективность лечения ББ у пожилых людей, в результате которых было показано, что заболе-
ваемость И МП была практически одинаковой у групп, получавших и не получавших антибио-тикотерапию [59]. Более того, с антибиотиками было связано увеличение числа и тяжести побочных эффектов, тенденция к развитию анти-биотикорезистентности (АБР) |59], а также у 50% стационарных пациентов в течение 2-4 нед после прекращения приема антибиотиков наступал рецидив ББ [59]. Таким образом, лечение ББ в старшей возрастной популяции неэффективно. Оно не уменьшает частоты развития ИМП и не изменяет ее исход у стационарных больных, что может быть связано с увеличением АБР микроорганизмов [59].
ББ в 85% встречается при гидронефрозе и мочекаменной болезни, у больных с иммуноде-фицитами, детей с нейрогенным мочевым пузырем, после проведения инструментальных урологических манипуляций [22].
Больные с сахарным диабетом особенно предрасположены к ИМП и ББ, которая встречается в 20%. ПН при этом развивается довольно часто и может протекать латентно [22, 77].
Схема патогенеза восходящего ПН. Для восходящего ПН не обязательно наличие грубых нарушений уродинамики. Как уже упоминалось, Рар-фимбриальные штаммы E.coli оказывают паралитический эффект на мочеточники, вызывают функциональную обструкцию [67], причем давление в МВП может достигать 35 мм рт. ст., что вполне сравнимо с давлением при ВУР [70]. В дальнейшем с помощью пи-елоренального рефлюкса Рар-фимбриальные штаммы E.coli попадают в почечную ткань и прикрепляются к эпителию канальцев, к которому у них есть рецепторы, способствуя развитию воспалительного процесса [70].
Гематогенный путь инфицирования грамот-рицательными бактериями из других очагов инфекции не свойствен ПН [22, 27], он встречается менее чем в 3% случаев [70]. Гематогенный путь инфицирования почек в основном характерен для S.aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella species и Candida species [70]. Приблизительно у 25% больных тифом S.typhi обнаруживается в культурах мочи [70]. Септицемия, вызванная S.aureus или другим возбудителем, может привести к образованию интра-кортикальных абсцессов, однако эту клиническую нозологию нельзя считать ПН [22, 27]. Иногда ИМП вызывают Brucella, Nocardia, Actinomyces species и Bacillus tuberculosis [70]. Незначительная роль гематогенного пути инфицирования в патогенезе ПН обусловлена различной восприимчивостью коркового и мозгового вещества к инфекционным агентам [70|. По результатам экспериментальных исследований было обнаружено, что для развития
инфекционного процесса в мозговом веществе требуется 103 бактерий, а в корковом веществе — 105 бактерий [701. Большое значение в развитии и поддержании инфекционного процесса играет гиперосмолярность мозгового слоя, которая вызывает выраженную задержку миграции лейкоцитов (до 12 ч) и соответственно способствует более длительному пребыванию бактерий в ткани, их размножению. Экспериментально на животных было доказано, что достаточный водный диурез предотвращает инфицирование почек при внутривенном введении S.aureus или Candida albicans и увеличивает скорость миграции гранулоцитов в мозговое вещество [70]. Кроме того, гиперосмолярность мозгового слоя влияет на реакции антиген—антитело, бактерицидность сыворотки, фагоцитоз и позволяет выживать бактериальным формам без клеточной стенки, таким как L-формы, сферопласты и протопласты [70].
При восходящем ПН, как только бактерия преодолевает везикоуретеральный барьер, ей требуется приблизительно 6 ч для достижения проксимальных и дистальных канальцев. В течение 24 ч эпителий канальцев остается нормальным и в это время бактерии размножаются и удваивают свою численность каждые 20 мин. Присутствие бактерий, их рост и выделение эн-до- и экзотоксинов вызывает местный и гуморальный ответ организма. Под воздействием хе-мотаксического фактора в интерстиций мигрируют полиморфно-ядерные клетки, макрофаги, лимфоциты, эндотелиальные клетки, где они активируются и выделяют цитокины (фактор некроза опухоли, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферон), свободные радикалы кислорода (02, ОН и Н202), лизосомальные ферменты, медиаторы воспаления (лейкотриены, тромбоксан, проста-циклин, простагландины), а также вызывают образование оксида азота. Эти вещества поражают не только бактерии, но и собственные клетки хозяина, вызывают в последующем образование рубцов [27]. Особое значение в повреждении клеточных мембран, протеинов, ДНК, базальных мембран имеют свободные радикалы кислорода и уровень антиоксидантов, которые играют защитную роль [25]. У больных с ПН отмечаются активация перекисного окисления липидов и снижение содержания жирорастворимых антиоксидантов в мембранах эритроцитов [21]. Кроме того, в активную фазу заболевания подавляется функциональная активность коры надпочечников и соответственно уменьшается антиоксидантное действие глюко-кортикостероидов, повышается функциональная активность щитовидной железы, что может усиливать прооксидантный метаболический эффект [21].
Через 48 ч с момента попадания инфекционного агента в мочевой пузырь полиморфо-нуклеары инфильтрируют канальцы и в их вакуолях начинается фагоцитоз бактерий, при этом обязательно повреждаются клетки канальцев. Увеличение сосудистой проницаемости и отек интерстиция становятся более выраженными [27].
Г.М.Летифов и Г.В.Хорунжий [11] изучали влияние эндотоксинов грамотрицательной флоры (показатель повреждения лейкоцитов липи-дом А Е.соН ) на характер течения патологического процесса, условия формирования антиок-сидантной зашиты и иммунитета при ПН у детей. По данным их наблюдений, в активной фазе ПН имеет место токсикоаллергическое повреждение лейкоцитов у 76% больных. Степень лейкоцитолиза коррелирует с формой заболевания и выраженностью синдрома эндогенной интоксикации, оцененной по уровню средне-молекулярных пептидов, лейкоцитарному индексу интоксикации и клиническим симптомам. На фоне синдрома эндогенной интоксикации отмечается уменьшение содержания ^М, увеличение ЦИК, снижение Т-лимфоци-тов и увеличение В-лимфоцитов. Эти изменения носили кратковременный характер и коррелировали с тяжестью интоксикации. Вместе с тем, даже при небольшой выраженности интоксикации часто отмечается стойкое уменьшение Т- и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов.
Дополнительная травма почечной ткани происходит в связи с нарушением кровотока, вследствие агрегации гранулоцитов внутри капилляров почки развивается ишемия с последующим парезом сосудистой стенки, увеличением ее проницаемости. В результате реперфузии в ткань устремляются недоокисленные продукты метаболизма, накопившиеся во время ишемии, свободные радикалы [68].
Несколько местных факторов, включающих гиперосмоляльность, недостаточную оксигена-цию и кровоснабжение, препятствуют адекватному местному и гуморальному защитному ответу, способствуют росту бактерий и проникновению инфекции в мозговой слой, который служит микроорганизму защитной средой [27].
Говоря о патогенезе ПН и механизмах хро-низации, необходимо сказать и об особенностях иммунитета у больных с ПН. При ПН происходит активация местного и гуморального иммунитета в виде выработки антител (АТ) против возбудителя. В частности, при ПН, вызванном Е.соН, определяются АТ к О-АГ, Р-пи-лям и в меньшей степени к К-АГ. и
1§А обнаруживаются в месте инфильтрации почечной ткани лимфоцитами [70]. После первичной бактериальной пролиферации антиген пер-
систирует в аморфной форме внутри макрофагов. Несмотря на тенденцию к исчезновению бактериального антигена со временем, он был найден в стерильных почках животных и людей, болевших ПН [70]. Синтез AT имеет исключительно защитную роль, а механизмы ау-тоагрессии при ХП не подтверждаются [70]. У больных с ПН в сыворотке крови отсутствуют противопочечные аутоантитела и не синтезируются местно IgG, IgM [70]. Иммунизация людей антителами к О-, К-АГ и рар-пилям значительно уменьшает частоту развития как гематогенного, так и восходящего ПН [70].
Рассматривалась возможность иммунных реакций с белком Тамм—Хорсфалл (БТХ), который может участвовать в повреждении почечной ткани [70]. Сывороточные антитела к БТХ были обнаружены у пациентов с острым ПН и ВУР, но их связь с повреждением почечной ткани остается не ясной [701. На некоторые штаммы E.coli, наиболее часто высевающиеся при ПН, вырабатываются антитела, перекрестно реагирующие с БТХ [22].
Процесс хронизации обусловлен двумя факторами: 1) особенностями иммунитета у больных; 2) особенностями микроорганизма, вызвавшего ПН. У больных с хроническим ПН, осложненным и неосложненным, в латентной фазе воспаления наблюдаются значительные нарушения иммупореактивности в виде количественного (снижение относительного и абсолютного числа лимфоцитов) и качественного (уменьшение субпопуляции CD4 при нормальном содержании CD8) дефицита Т-клеточного звена иммунитета, сочетающимся со снижением функциональной активности фагоцитов при относительно удовлетворительном состоянии B-системы. Более выраженный иммунодефицит наблюдается у больных с первичным хроническим пиелонефритом. При хроническом пиелонефрите нарушено функционирование кисло-родозависимых антиинфекционных систем фагоцитов. При ПН отмечается депрессия миграции мононуклеарных фагоцитов, при этом при остром ПН существует прямая зависимость между степенью активности фагоцитов и активностью воспаления. Тогда как при ХП данная корреляция отсутствует, что свидетельствует о декомпенсации этого звена иммунитета. Угнетение функциональной активности фагоцитов при ПН может быть связано с недостаточной опсонической функцией фибронектина [22]. Предсушествуюшая депрессия клеточных факторов иммунитета способствует как хронизации ПН, так и обострению процесса [9].
Относительно особых характеристик микроорганизмов, предрасполагающих к хронизации ПН, можно отметить наличие факторов перси-
стенции (АИА, АЛА, АКА), полиантибиотико-резистентности, К-антигена, подавляющего оп-сонизацию и фагоцитоз, а также способности трансформироваться в формы с неполноценной клеточной стенкой (сферопласты, протопласты, L-формы), которые в течение длительного времени могут сохраняться в паренхиме почек [70]. Экспериментально была доказана возможность индуцирования протопластами повреждения почечной ткани, однако исключительно в случае реверсии их в родительские бактериальные формы [70].
Некоторые бактерии способны оставаться в почечной паренхиме в течение длительного времени. Например, клебсиеллы персистиру-ют в течение 24 нед, возможно вследствие недостатка продукции антител против этих бактерий [68].
Приведенные в обзоре данные не претендуют на абсолютную полноту и окончательность. Авторы лишь попытались привлечь внимание нефрологов-практиков к проблеме этиопатоге-неза пиелонефрита, которая пока далека от своего разрешения.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Бомбеева Е.С. Биологическая характеристика штаммов энтеробактерий, выделенных при пиелонефрите у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.—Ростов н/Д, 1998,— С. ?5.
2. Борисов И.А. Пиелонефрит// Нефрология / И.Е.Таре-ева,—М.: Медицина, 1995.—Т. 2.—С. 109-140.
3. Борисов И.А. Пиелонефрит и его лечение на современном этапе //Тер. арх.—1997.—Т.69, № 8.—С. 49-54.
4. Вялкова А.А., Бухарин О.В. Микробиологические критерии бактериурии у детей с латентным пиелонефритом // Российский вестник перинатологии и педиатрии,—1996.— Т. 41, № 6.-С. 54-58.
5. Гриценко В.А, Ляшенко И.Е., Вялкова А.А. Информативность маркеров персистенции Е. coll при бактериологической диагностике хронического пиелонефрита у детей // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол,—1996.— № 3.—С. 80-83.
6. Ермоленко Е.И., Герасименко Л.М. Особенности пи-елонефритогенных Escherichia coli, выделенных в различные сроки инфекционного процесса //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол,—1989,—Т. 12, № 2.—С. 3-7.
7. Калугина Г.В., Клушанцева М.С., Шехаб Л.Ф. Хронический пиелонефрит// Клин, мед.—1996.—№ 2,—С. 54-56.
8. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология.—СПб., 1998.—478 с.
9. Кулаева Н.Н. Клиническое значение некоторых иммунных, генетических и морфологических маркеров пиелонефрита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук,—СПб., 1993,— 25 с.
10. Кулаева Н.Н., Шулутко Б.И. Клиническое значение антигенов гистосовместимости и их комбинации в диагностике хронического пиелонефрита // Тер. арх,—1994.—Т. 66, № 6.-С. 37-39.
11. Летифов Г.М., Хорунжий Г.В. К патогенезу пиелонефрита у детей // Педиатрия.—1997.—№ 3,—С. 39-41.
12. Лоран О., Гвоздев М., Дубов С. Острый пиелонефрит// Врач.—1998.—№ 1,—С. 13-16.
13. Люлько А.В., Суходольская А.В. Воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей,—Киев: Здоровье, 1980,—210 с.
14. Ляшенко И.Э. Факторы персистенции Е. coli.: Авто-реф. дис.... канд. мед. наук,—Оренбург, 1995,—25 с.
15. Майданник В.Г., Митюряева И.А. Прогностическое значение факторов, предрасполагающих к возникновению пиелонефрита // Лекарска Справа,—1995,—Т. 5-6.— С. 105-109.
16. Покровский В.И., Поздеев O.K. Медицинская микробиология.—М., 1998,—453 с.
17. Полушин В.И. Эпидемиология заболевания почек в г. Пскове и области. Методика и некоторые итоги диспансеризации больных хроническим гломерулонефритом и хроническим пиелонефритом // Диспансеризация нефрологиче-ских больных/С.И.Рябов.—Л., 1988.—С. 15-22.
18. Пытель Ю.А., Золотарев И.И. Терапия хронического необструктивного пиелонефрита // Урол. и нефрол,— 1994,—№ 1,—С. 20-22.
19. Сенцова Т.Б. Иммунобиологические критерии хро-низации пиелонефрита // Педиатрия,—1997,—№ 2,— С. 64-66.
20. Тиктинский О.Л., Калинина С.Н. Пиелонефриты.— СПб.: Медиа Пресс, 1996,—256 с.
21. Цветцих В.Е., Крылов В.И., Лернер Г.Я. Активность процессов перекисного окисления липидов и состояние нейрогуморальных механизмов регуляции у больных хроническим пиелонефритом //Тер. арх.—1992.—Т. 62, № 11,— С. 80-82.
22. Шулутко Б.И. Воспалительные заболевания почек: пиелонефрит и другие тубулоинтерстициальные заболевания,—СПб.: Ренкор, 1996,—254 с.
23. Шулутко Б.И., Кулаева Н.Н. Клиническое значение некоторых иммунологических показателей при хроническом пиелонефрите //Тер. арх.—1993.—Т. 65, № 6.—С. 11-13.
24. Allard J.D., Bertrand К.Р. Membrane topology of the pBR322 tetracycline resistance protein tetA-proA gene fusions and implications for the mechanism of the tetA membrane insertion// J. Biol. Chem.—1992,—Vol. 267,—P. 17809-17819.
25. Andreoli S.P. Reactive oxygen molecules, oxidant injury and renal disease // Pediatr. Nephrol.—1991.—Vol. 5, № 6.— P. 733-742.
26. Bartkova G., Ciznar I., Lehotska V. Characterization of adhesion associated surface properties of uropathogenic E.coli // Folia Microbiol.—1994,—Vol. 39, № 5,—P. 373-377.
27. Bergeron M. G. Treatment of pyelonephritis in adults // Med. Clin. North Amer. Antimicrobial Therapy.—1995.—Vol. 79, № 3,—P. 619-649.
28. Bergman A., Baltz D. Practice parameter: the diagnosis, treatment and evaluation of the initial urinary tract infections in febrile infants and young children // Pediatrics.—1999.— Vol. 103, №4,—P. 843-852.
29. Bingen E. Escherichia coli virulence factors in pediatric urinary tract infections // Archive Pediatrics.—1998.—Vol. 5, Suppl. 3,—P. 279-281.
30. Blanco M., Blanco J.E., Alonso M.P. Virulence factors and О groups of E. coli isolates from patients with acute pyelonephritis; cystitis and asymptomatic bacteriuria // Europ. J. Epidemiol.—1996.—Vol. 12, №2,—P. 191-198.
31. Boyko E.J., Lipsky B.A. Infection and diabetes // National Diabetes Data Group(NDDG). Diabetes in America / M.I.Harris.—Bethesda.M.D: National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases, National Institution of Health,
1995,—2nd ed.—P. 485-499.
32. Clague J.E., Horan M.A. Urine culture in the elderly: scientifically doubtful and practically useless? // Lancet.— 1994,—Vol. 344, № 15.—P. 1035-1036.
33. Claudius H. Dysuria in adolescents // West J. Med.— 2000,—Vol. 172, № 3.-P. 201-205.
34. Craig J.C., Knight J.F., Suresh Kumar P. Effect of circumcision on incidence of urinary tract in preschool boys // J. Pediatrics.-1996.-Vol. 128, № 1.-P. 23-27.
35. Culham D. E., Dalgado C., Cyles C.L., Mamelak D. Osmoregulatory transporter ProP influences colonization of the urinary tract by E. coli//Microbiology.—1998.—Vol. 144, № 1,— P. 91-102.
36. Darouiche R.O., Cadle R„ Kil Ki-Soo. Recurrence of bacteriuria and progress to symptomatic urinary tract infections in spinal cord — injured patients // J. Rehabil. Res. Develop.—
1996.—Vol. 33.-P. 264-269.
37. Dillon M.J., Goonasekara C.D.A. Reflux nephropathy // J. Amer. Soc. Nephrol.—1998,-Vol. 9, № 12.-P. 2377-2383.
38. Dotsch J., Hanze J. Increased urinary adrenomedullin excretion in children with urinary tract infections // Nephrol. Dial. Transplant.—1998.—Vol. 13, №7,—P. 1686-1689.
39. Finkelstein R., Kasis E., Reinhertz G. Community — aquired UTI in adults: a hospital viewpoint // J. Hosp. Infections.— 1998,-Vol. 38, № 3.—P. 193-202.
40. Garin E.H. Campos A., Homsy Y. Primary vesicoureteral reflux: review of current concepts // Pediatr. Nephrol.—1998.— Vol. 12, №3.—P. 249-256.
41. Goluszko P., Moseley S.L., Truong L.D. Development of experimental model of chronic pyelonephritis with Escherichia coli 075: k5:H — bearing Dr fimbriae: mutation in the dry region prevented tubulointerstitial nephritis // J. Clin. Invest.—1997.— Vol. 99, №7.-P. 1662-1672.
42. Guentzel M. Escherichia, Enterobacter, Serratia, Citro-bacter, and Proteus // Infectious diseases involving genitourinary system.—Medmicro.—1996,—Vol. 26.—P. 237-245.
43. Guibert J. Bacteriology of urinary germs responsible for pyelonephritis // Revue du Practicien.—1993.—Vol. 43, № 9.— P. 1081-1085.
44. Gupta R., Gupta S., Ganguly N.K. Role of type-1 fimbriae in the pathogenesis of chronic pyelonephritis in relation to reactive oxygen species//J. Med. Microbiol.—1997,—Vol. 46, № 5.— P. 403-406.
45. Guyer D.M., Kao J.S., Mobley H.L. Genomic analysis of a pathogenicity island in uropathogenic E. coli CFT 073. Distribution of homologous sequences among isolates from patients with pyelonephritis, cystitis, and catheter-associated bacteriuria and from fecal samples // Infect. Immun.—1988.—Vol. 66, № 9,—P. 4411-4417.
46. Hale W.B., Van der Woude M.W., Braaten B.A. Regulation of uropathogenic E.coli adheson expression by DNA methylation // Mol. Genet. Metab.—1998,—Vol. 65, № 3.—P. 191-196.
47. Harel J., Martin C. Virulence gene regulation in pathogenic Escherichia coli // Vet. Res.—1999.—Vol. 30, № 2-3.— P. 131-155.
48. Hirose T. Interstitial nephropathy due to chronic bacterial pyelonephritis // Nippon Rinsho.—1995.—Vol. 53, № 8.— P. 1963-1968.
49. Hooton T.M., Stamm W.E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection // Infect. Dis. Clin North Amer—1997,—Vol. 11, № 3.—P. 551-581.
50. Huland H. Pyelonephritische Narbenbilding // Urologe — Ausgabe A 1993,—Bd. 32, № 1.—S. 16-21.
51. Jacobson S.H., Brauner Y.L. Soluble interleukin-6 receptor, interleukin-10 and granulocyte colony-stimulating factor in acute pyelonephritis: relationship to markers of bacterial virulence and renal function // Nephron.—1998.—Vol. 80, № 4.— P. 456-462.
52. Johnson D.E., Lockatelll C.V., Russel R.S., Hebel J.R. Comparison of E.coli strains recovered from human cystitis pyelonephritis infections in transurethral^ challenged mice // Infect. Immun. J.—1998,—Vol. 66, №7,—P. 3059-3065.
53. Johnson J.R. Virulence factors in Escherichia coli urinary tract infection // Clin. Microbiol. Rev.—1991,—Vol. 4, № 1.— P. 80-128.
54. Kerneis S., Gabastou J.M., Bernet-Camard M.F. Human cultured intestinal cells express attachment sites for uropatho-genic Escherichia coll bearing adherins of the Dr adherin family // FEMS Microboil. Lett.—1994.—Vol. 119, № 1-2.—P. 27-32.
55. Kiningham R.B. Asymptomatic bacteriuria in pregnancy // Amer. Family Physician.-1993.—Vol. 47, № 5.-P. 1232-1238.
56. Krcmery S., Dubrava M. Fungal urinary tract infection in patients at risk// Int. J. Antimicrob. Agents.—1999.—Vol. 11.— P. 3-4.
57. Kurowski K. The women with dysuria // Amer. Family Physician.—1998,—Vol. 57, № 9,—P. 2155-2164, 2169-2170.
58. Lim J.K., Gunther N. W. 4th, Zhao H. In vivo phase variation of E. coli type 1 fimbrial genes In women urinary tract infections // Infect. Immun. J.—1998,—Vol. 66, № 7,—P. 3303-3310.
59. Lindsay E., Nicolle M.D. Screening for asymptomatic bacteriuria in the elderly // Canadian Task Force on the Periodic Health Examination / Canadian Guide to Clinical Preventive Health Care—Ottawa: Health Canada, 1994.—P. 966-973.
60. Loefler I. J. P. Microbes, chemotherapy, evolution and folly// Lancet.- 1996.-Vol. 348, № 9043.-P. 1703-1704.
61. Majd M., Rushton V.G., Jantausch B. Relationship among vesicoureteral reflux, p-fimbriated Escherichia coli, and acute pyelonephritis in children with febrile urinary tract infection // J. Pediatrics.—1991,—Vol. 119, №4,—P. 578-585.
62. Marre R., Hacker J. Contribution of cloned virulence factors from uropathogenic Escherichia coli strains to nephropatho-genlcity in an experimental rat pyelonephritis model // Infect. Immun.—1986.—Vol. 54, № 3,—P. 761-767.
63. Mitsumori K., Terai A., Yamamoto S., Yoshida D. Virulence characteristics and DNA fingerprints of E.coli isolated from women with acute uncomplicated pyelonephritis // J. Urology.—1997,—Vol. 158, № 6.-P. 2329-2332.
64. Miyata H., Isokawa S., Yamamoto T. Influence for cultured renal cell growth ability by toxins of Escherichia coil // Nippon Jinzo Gakkai Shi.—1997.—Vol. 39, № 7—P. 710-717.
65. Mizunoe Y., Matsumoto T., Sakumoto M. Renal scarring by mannose -sensitive adhesin of E.coli type 1 pili // Nephron.— 1997,—Vol. 77, № 4.—P. 406-412.
66. Nicolle L.E. Screening for asymptomatic bacteriuria in pregnancy // Canadian Guide to Clinical Preventive Health Care.—Ottawa: Health Canada, 1994,—P. 100-106.
67. Roberts J.A. Etiology and pathophysiology of pyelonephritis // Amer. J. Kidney Dis.—1991.—Vol. 17, № 1,— P. 1-9.
68. Roberts J.A. Contribution of experimental pathology to the understanding of human pyelonephritis // Revue de Practi-cien.-1993.-Vol. 43, № 9.—P. 1063-1068.
69. RossJ.H., KayR. Pediatric urinary tract infection and reflux//AFP.-1999,—Vol. 15,—P. 345-348.
70. Rubin R.H., Cotran R.S. Urinary tract infection, pyelonephritis and reflux nephropathy // The Kidney / B.M.Brenner, F.C.Rector.—Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1996.— Vol. 2,—P. 1597-1654.
71. Schaad U.B., Eskola J., Kafetzis D. Cefepine vs. ceftazidime treatment of pyelonephritis: a European, randomized, controlled study of 300 pediatric cases. European Society for Pediatric Infectious Diseases (ESPID) Pyelonephritis Study Group // Pediat. Infectious Dis. J.—1998 —Vol. 17, № 7,— P. 639-644.
72. Scott A.G. Diagnosis and management of urinary tract infections: a disease stratification model // Emergency medicine reports.—1999.—Vol. 15.—P. 1245-1258.
73. Shaeffer A.J. Die Rolle der Bacterie nadharenz bei Harnwegsinfekten // Urologe — Ausgabe, 1993.—Bd. 32, № 1,—S. 17-15.
74. Smith M.B.N. Screening for urinary infection in asymptomatic infants and children // Canadian Task Force on the Periodic Health Examination / Canadian Guide to Clinical Preventive Health Care.—Ottawa: Health Canada, 1994,— P. 220-230.
75. Stamm W.E., Tucrk M. Urinary tract infection // Harrison's principles of internal medicine / E.Braunwald, K.J.Is-selbacher, R.G.Petersdorf et al.—New York: McGraw-Hill Book Company, 1998,—Vol. 2,—P. 1347-1401.
76. Sulowicz W. Can we prevent late complications of urinary tract infection? // Przegl. Lek. 1998.—Vol. 55, Suppl. 1.— P. 58-60.
77. Sultana S.R., Mc Neil! S.A., Phillips G. Candidal urinary tract infection as a cause of pneumaturia // J. Royal Coll. Surgeons Edinburgh—1998.—Vol. 43,—P. 198-199.
78. Walter E., Stamm H.D., Hooton Т. M. Management of urinary tract infections in adults // New Engl. J. Med.—1993.— Vol. 329, № 18.-P. 1328-1334.
79. Yamamoto S., Tsukamoto Т., Terai A. Distribution of virulence factors in E. coli isolated from urine of cyctitis patients // Microbiol. Immunol—1995.—Vol. 39, № 6,—P. 401-404.
80. YoshikawaT.T., Nicolle L.E., Norman D.C. Management of complicated urinary tract infection in older patients //J. Amer. Geriatr. Soc.—1996,—Vol. 44.—P. 1235-1241.
81. Zhang J.P., Normar K.S. Induction of gene expression in E.coli after pilus-mediated adherence // Science.—1996.—Vol. 273, № 5279,—P. 1234-1236.
Поступила в редакцию 12.04.2000 г.
