CC BY
573
ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Этиология эпидемической вспышки COVID-19 в г. Ухань (провинция Хубэй, Китайская Народная Республика), ассоциированной с вирусом 2019-nCoV (Nidovirales, Coronaviridae, Coronavirinae, Betacoronavirus, подрод Sarbecovirus): уроки эпидемии SARS-CoV
Львов Д.К., Альховский С.В., Колобухина Л.В., Бурцева Е.И.
Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «Национальный центр эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, 123098, г. Москва, Россия
Результаты сравнительного филогенетического, вирусологического, эпидемиологического, экологического и клинического изучения тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС) (SARS-2002), ближневосточного респираторного синдрома (БВРС) (MErS-2012) и эпидемической вспышки острого респираторного заболевания (COVID-19) в 2019-2020 гг. в г. Ухань (Хубэй, Китайская Народная Республика, КНР) позволили сделать следующие выводы:
- этиологическим агентом COVID-19 является коронавирус (вирус 2019-CoV), филогенетически близкий к возбудителю ТОРС (вирус SARS-related human CoV) и родственным ему коронавирусам, изолированным от летучих мышей (вирусы SARS-related bat CoV). Эти вирусы относятся к подроду Sarbecovirus рода Betacoronavirus, подсемейства Orthocoronavirinae, семейства Coronaviridae (Cornidovirinea: Nidovirales). Следовательно, эпидемическая вспышка острого респираторного заболевания COVID-19 является вариантом ТОРС (КНР, 2002) и отличается от БВРС (Саудовская Аравия, 2012), вызванного другим коронавирусом, относящимся к подроду Merbecovirus того же рода;
- согласно результатам филогенетического анализа 35 различных бетакоронавирусов (Betacoronavirus), изолированных в 2002-2019 гг. от людей и из природных источников, природным резервуаром коронави-руса 2019-nCoV, также как и вируса SARS-related human CoV, являются летучие мыши рода Rhinolophus (Rhinolophidae), но, возможно, и представители других родов. Дополнительным резервуаром вируса могут служить употребляемые в пищу промежуточные виды животных (змеи, циветты, ежи, барсуки и т.д.), заражение которых происходит при поедании инфицированных летучих мышей. SARS-подобные вирусы циркулировали среди летучих мышей в межэпидемическом периоде (2003-2019 гг.);
- сезонные коронавирусы (подрод Duvinacovirus, род Alphacoronavirus) циркулируют в настоящее время (ноябрь 2019 г. - январь 2020 г.) в Европейской части, на Урале, в Сибири и на Дальнем Востоке России, наряду с вирусами гриппа А (H1N1)pdm09, A (H3N2) и В, а также другими шестью вирусами, вызывающими острые респираторные вирусные инфекции (вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, адено-, рино-, бока-, и метапневмовирусы).
Ключевые слова: обзор; коронавирус; Betacoronavirus; ТОРС, БВРС, SARS-CoV; MERS-CoV; 2019-nCoV;
COVID-19, летучие мыши; экология; секвенирование; филогенетика. Для цитирования: Львов Д.К., Альховский С.В., Колобухина Л.В., Бурцева Е.И. Этиология эпидемической вспышки COVID-19 в г. Ухань (провинция Хубэй, Китайская Народная Республика), ассоциированной с вирусом 2019-CoV (Nidovirales, Coronaviridae, Coronavirinae, Betacoronavirus, подрод Sarbecovirus): уроки эпидемии SARS-CoV. Вопросы вирусологии. 2020; 65(1): 6-15. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-1-6-15
Для корреспонденции: Львов Дмитрий Константинович, д-р мед. наук, проф., академик РАН, руководитель отдела экологии вирусов с научно-практическим центром по экологии и эпидемиологии гриппа, Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «Национальный центр эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, 123098, г. Москва. E-mail: dk_lvov@mail.ru Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 20.01.20 Принята в печать 29.01.20
REVIEWS
Etiology of epidemic outbreaks COVID-19 in Wuhan, Hubei province, Chinese People Republic associated with 2019-nCoV (Nidovirales, Coronaviridae, Coronavirinae, Betacoronavirus, Subgenus Sarbecovirus): lessons of SARS-CoV outbreak
Lvov D.K., Alkhovsky S.V., Kolobukhina L.V., Burtseva E.I.
D.I. Ivanovsky Institute of Virology of National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya, Moscow, 123098, Russia
Results of analysis of phylogenetic, virological, epidemiological, ecological, clinical data of COVID-19 outbreaks in Wuhan, China (PRC) in comparison with SARS-2002 and MERS-2012 outbreaks allow to conclude:
- the etiological agent of COVID-19 is coronavirus (2019-CoV), phylogenetically close to the SARS-CoV, isolated from human, and SARS-related viruses isolated from bats (SARS-related bat CoV viruses). These viruses belong to the Sarbecovirus subgenus, Betacoronavirus genus, Orthocoronavirinae subfamily, Coronaviridae family (Cornidovirinea: Nidovirales). COVID-19 is a variant of SARS-2002 and is different from MERS-2012 outbreak, which were caused by coronavirus belonged to the subgenus Merbecovirus of the same genus;
- according to the results of phylogenetic analysis of 35 different betacoronaviruses, isolated from human and from wild animals in 2002-2019, the natural source of COVID-19 and SARS-CoV (2002) is bats of Rhinolophus genus (Rhinolophidae) and, probably, some species of other genera. An additional reservoir of the virus could be an intermediate animal species (snakes, civet, hedgehogs, badgers, etc.) that are infected by eating of infected bats. SARS-like coronaviruses circulated in bats in the interepidemic period (2003-2019);
- seasonal coronaviruses (subgenus Duvinacovirus, Alphacoronavirus) are currently circulating (November 2019 - January 2020) in the European part of Russia, Urals, Siberia and the Far East of Russia, along with the influenza viruses A(H1N1)pdm09, a(H3N2), and B, as well as six other respiratory viruses (HPIV, HAdV, HRSV, HRV, HBoV, and HMPV)
Keywords: review; Coronaviridae; Betacoronavirus; SARS-CoV; MERS-CoV; 2019-nCoV; COVID-19, bats; ecology; sequencing; phylogenetic.
For citation: Lvov D.K., Alkhovsky S.V., Kolobukhina L.V., Burtseva E.I. Etiology of epidemic outbreaks COVID-19 on Wuhan, Hubei province, Chinese People Republic associated with 2019-nCoV (Nidovirales, Coronaviridae, Coronavirinae, Betacoronavirus, Subgenus Sarbecovirus): lessons of SARS-CoV outbreak. Voprosy Virusologii (Problems of Virology, Russian journal). 2020; 65(1): 6-15. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-1-6-15
For correspondence: Dmitry K. Lvov, Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of RAS, Head of the Department of Ecology of Viruses, Head of Ecology and Epidemiology of Influenza Center, D.I. Ivanovsky Institute of Virology of National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya, Moscow, 123098, Russia. E-mail: dk_lvov@mail.ru. Information about authors: Lvov D.K., https://orcid.org/0000-0001-8176-6582 Alkhovsky S.V., https://orcid.org/0000-0001-6913-5841 Kolobukhina L.V., https://orcid.org/0000-0001-5775-3343 Burtseva E.I., https://orcid.org/0000-0003-2518-6801 Acknowledgments. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 20 January 2020 Accepted 29 January 2020
Введение
Коронавирусы (CoV; семейство Coronaviridae) принадлежат к отряду Nidovirales, который объединяет крупные оболочечные РНК-содержащие вирусы. На фотографиях, полученных с использованием криогенной электронной микроскопии, вирион коро-навирусов имеет практически сферическую форму (120-160 нм) с характерными выростами - пепломе-рами (15-20 нм), формирующими зубчатое обрамление вокруг вирионов (отсюда название: коронавирусы, от лат. Corona). Геном коронавирусов представлен одноцепочечной РНК позитивной полярности длиной около 30 тыс. н.о., что является максимальным размером среди всех известных РНК-содержащих вирусов. Геном коронавирусов имеет сложную генную организацию (рис. 1). Большую часть генома с 5'-стороны занимают гены 1а и 1b, которые транслируются в виде одного полипротеина pp1a1b (ORF1ab) и кодируют белки репликазного комплекса. Многочисленные гены, расположенные в оставшейся З'-части генома, ко-
дируют структурные белки вириона и вспомогательные неструктурные белки. В настоящее время к отряду Nidovirales относятся три семейства. Современная таксономия семейства Coronaviridae включает два подсемейства и 8 родов [1-5]. Коронавирусы распространены повсеместно и инфицируют млекопитающих (включая человека), птиц, рыб, ракообразных и насекомых (табл. 1, см. рис. 1). Природным резервуаром ряда коронавирусов из родов Alpha- и Betacoro-navirus являются летучие мыши (отряд рукокрылые, Chiroptera) родов Chaerophon, Eptesicus, Glossophaga, Myotis, Miniopterus, Nyctalus, Pipistrellus, Rhinolophus, Rousettus, Tylonycteris.
Коронавирусы человека (штамм HCoV229E, Alphacoronavirus) впервые были выделены D. Tyrrell и M. Bynoe в 1965 г. от больных острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ). Ряд вирусов родов Alpha- и Betacoronavirus вызывают тяжёлые инфекции животных: свиней (трансмиссивный гастроэнтерит, эпизоотическая диарея, торовирусная
ОБЗОРЫ
Таблица 1. Таксономическая структура подсемейства Orthocoronavirinae семейства Coronaviridae (подотряд Cornidovirineae, отряд Nidovirales)
Table 1. Taxonomy of the subfamily Orthocoronavirinae (Coronaviridae family, suborder Cornidovirineae, order Nidovirales)
Род Подрод Вид Вирусы Хозяева
Genus Subgenus Species Viruses Hosts
Alphacoronavirus Colacovirus Bat Coronavirus CDPHE15
Decacovirus Bat Coronavirus HKU10
Rhinolophus ferrumequinum alphacoronavirus HuB-2013 Human coronavirus 229E
Lucheng Rn rat coronavirus Ferret coronavirus Mink coronavirus 1 Miniopterus bat coronavirus 1 Miniopterus bat coronavirus HKU8 Myotis ricketti alphacoronavirus Sax-2011
Nyctalus velutinus alphacoronavirus SC-2013
Porcine epidemic diarrhea virus Scotophilus bat coronavirus 512 Rhinolophus bat coronavirus HKU2 Human coronavirus NL63 NL63-related bat coronavirus strain BtKYNL63-9b Alphacoronavirus 1
Duvinaco-virus
Luchacovirus Minacovirus
Minunaco-virus
Myotacovirus Nyctacovirus Pedacovirus
Rhinacovirus Setracovirus
Tegacovirus
Betacoronavirus Embecovirus Hibecovirus
Merbecovirus
Nobecovirus
Sarbecovirus
China Rattus coronavirus HKU24 Human coronavirus HKU Murine coronavirus Bat Hp-betacoronavirus Zheji-ang2013
Hedgehog coronavirus 1 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus
Pipistrellus bat coronavirus HKU5 Tylonycteris bat coronavirus HKU4 Rousettus bat coronavirus GCCDC1 Rousettus bat coronavirus HKU9 Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus
Bat coronavirus CDPHE15/USA/200 Myotis lucifugus coronavirus Hipposideros bat coronavirus HKU10 Rousettus bat coronavirus HKU10 BtMs-AlphaCoV/GS2013 BtRf-AlphaCoV/HuB2013 Alfa CoV1
HCoV229E-human coronavirus 229E Lucheng Rn rat coronavirus Ferret enteric coronavirus
Mi-BatCoVl (Minipterus bat coronavirus 1) Miniopterus bat coronavirus HKU8 Nyctalus velutinus alphacoronavirus SC-2013
Nyctalus velutinus alphacoronavirus SC-2013
PEDV (porcine epidemic diarrhea virus) и др. Bat coronavirus (BtCoV/512/2005) Bat coronavirus HKU2 Human coronavirus 1196/2001/NL NL63-related bat coronavirus
Canine coronavirus Feline coronavirus Swine enteric coronavirus Transmissible gastroenteritis virus Rat coronavirus HKU24 Human coronavirus OC 43, Murine coronavirus Bat Hp-betacoronavirus Zhejiang2013
Betacoronavirus Erinaceus/VMC/DEU/2012 MERS-CoV
MERS-CoV-related bat Pipistrellus kuhlii Italy 2011,
MERS-CoV-related Bat Hypsigo savii Italy 2011,
MERS-CoV-related Camelus dromedaries
Saudi Arabia 2013 и др.
Bat coronavirus HKU5-1
Bat coronavirus HKU4-1
Rousettus bat coronavirus
Bat coronavirus HKU9-1
Wuhan seafood market coronavirus
2019-nCoV
SARS-related human coronavirus Urbani, SARS-related Rhinolophus bat coronavirus Rp3/2004,
SARS-related Rhinolophus bat coronavirus RF1/2007,
SARS-related Rhinolophus bat coronavirus Rm1/2005,
SARS-related Rhinolophus bat coronavirus HKU3/24/2005,
SARS-related palm civet coronavirus SZ/2003,
SARS-related Chinese ferret badger corona-virus, CFB/Sz/94/03 и др.
Млекопитающие (человек, летучие мыши, свиньи, собаки, кошки, лошади, мыши) Mammals (human, bats, pigs, dogs, cats, horses, mice)
Млекопитающие (человек, крупный рогатый скот, верблюды, лошади, свиньи, барсуки, циветты, мыши, летучие мыши) Mammals (human, cattle, camels, horses, pigs, badgers, civets, mice, bats)
Продолжение табл. 1 см. на стр. 9
REVIEWS
Род Genus Подрод Subgenus Вид Species Вирусы Viruses Хозяева Hosts
Deltacoronavirus Andecovirus Wigeon coronavirus HKU20 Infectious bronchitis virus Beaudette Птицы
Buldecovirus Bulbul coronavirus HKU11 Coronavirus HKU15 Munia coronavirus HKU13 White-eye coronavirus HKU16 BuCoV HKU11 (bulbul coronavirus) Porcine coronavirus HKU15 Munia coronavirus HKU 13 White-eye coronavirus HKU 16 Birds
Herdecovirus Night heron coronavirus HKU19 Night-heron coronavirus HKU19
Moordecovirus Common moorhen coronavirus HKU21 Common-moorhen coronavirus HKU21
Gammacoronavirus Cegacovirus Beluga whale coronavirus SW1 Beluga whale coronavirus SW1 Киты Whales
Igacovirus Avian coronavirus ACoV (avian coronavirus) Птицы Birds
ORFlab-gpOl
5'NTRl ¡X
265
Рис. 1. Структура генома коронавируса 2019-nCoV. Геном представлен одноцепоченой РНК позитивной полярности. Большую часть генома с 5'-стороны занимают гены 1а и 1b, которые транслируются в виде одного полипротеина (ORFlab) и кодируют белки репликазного комплекса (РНК-зависимая РНК-полимераза, протеаза, хеликаза, праймаза и др.). Многочисленные гены, расположенные в оставшейся З'-части генома, кодируют структурные белки вириона (S, E, M, N) и вспомогательные неструктурные белки. Fig. 1. Genome organization of new 209-nCoV virus. The genome of the virus is ss(+)RNA. The majority of the genome at the 5' part is occupied by 1a and 1b ORF, which are translated as a single polyprotein (ORFlab) and encode proteins of the replicase complex (RNA-dependent RNA polymerase, protease, helicase, primase, etc.). The genes located in the 3' part of the genome encode structural proteins
of the virion (S, E, M, N) and non-structural auxiliary proteins.
диарея), крупного рогатого скота (диарея, поражение респираторного тракта ), лошадей (торовирусная инфекция Берне), собак (энтерит), кошек (инфекционный перитонит), мышей и крыс (инфекционный гепатит, сиалодакриоаденит), птиц (инфекционный бронхит кур) [1-8]. Неклассифицированный коронапо-добный вирус Рунде (RNDV) был изолирован в 1977 г. из клещей Ixodes uriae, собранных в гнездовых колониях морских птиц на о. Рунде (север Норвегии) [9].
Сезонная коронавирусная инфекция у людей регистрируется в течение года, преимущественно среди детей младшего возраста, с эпидемическим подъёмом зимой и ранней весной. Коронавирусная инфекция ассоциирована с несколькими вирусами (HCoV229E, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43) рода Al-phacoronavirus (см. табл. 1) [2]. Среди других возбудителей ОРВИ коронавирусная инфекция составляет до 10% и часто является причиной внутригоспиталь-ных вспышек в детских клиниках. Как правило, сезонные коронавирусы поражают эпителий верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, обладая также нейротропностью. Инкубационный период - 2-3 сут; начало острое, с сухим кашлем, першением в горле, лихорадкой, ринитом, иногда с диареей с благоприятным исходом [10, 11].
Тяжёлый острый респираторный синдром (ТОРС, SARS)
Возбудитель ТОРС (вирус SARS-related human Coronavirus Urbani - SARS-CoV) относится к роду Betacoro-
navirus (см. табл. 1). Заболевание, впервые возникшее в ноябре 2002 г. в китайской провинции Гуандун, было описано итальянским врачом С. №Ьаш, заразившимся и погибшим в процессе лечения пациентов. Прото-типный штамм выделенного вируса получил название в его честь [12]. Источником заражения людей, вероятно, стали употребляемые в пищу гималайские циветты Paguma larrata [13], а также енотовидные собаки Nyctereutes procyonoides, бирманские хорьковые барсуки Melogale personata и др. [1, 14, 15]. Однако дальнейшие исследования показали, что природные очаги вируса SARS-CoV, как и многих других коронавиру-сов, связаны с представителями отряда рукокрылых (Chiroptera), в первую очередь с летучими мышами. От летучих мышей SARS-CoV-подобные вирусы изолировали, в основном от подковоносов Rhinolophus, а также от видов, принадлежащих к другим родам, в Азии (прежде всего в Китае), Африке, Австралии, Европе, Америке [1, 2, 14, 16-23]. Популяционный транзит SARS-CoV-подобных коронавирусов происходит от летучих мышей (природные очаги) к мелким млекопитающим, употребляющим их в пищу (экологически связанным с ними) с дальнейшим распространением среди людей, главным образом респираторным путём, реже - алиментарным.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к августу 2003 г. было зарегистрировано 8098 случаев ТОРС с 4-11% летальностью [24]. Наибольшее количество заболевших выявлено в Китайской Народной Республике (КНР), Сингапу-
ВОПРОСЫ ВИРУСОЛОГИИ. 2020; 65(1)
РРк https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-1-6-15 ОБЗОРЫ
ре и Канаде. Распространение вируса происходило из Юго-Восточной Азии по международным авиалиниям в связи с коротким инкубационным периодом (2-3 сут) [24-27]. Распространение заболевания происходило в основном в госпитальных условиях. Один больной в среднем заражал трёх-четырёх контактных лиц [28]. 60% всех летальных случаев пришлось на медицинских работников. При тяжёлых формах с пневмонией развивается диффузное поражение альвеол за счёт нарушения целостности их стенок, повышения проницаемости капиллярной мембраны с последующим отёком лёгких, развиваются гипоксия, артериальная гипоксемия, респираторный ацидоз и алкалоз [26, 29, 30]. В основе патогенеза острого повреждения лёгких лежит пропотевание плазмы и форменных элементов крови в альвеолы и интерстиций лёгких.
Начало болезни острое: озноб, температура тела 38-39 °С, головная боль, слабость, мышечные боли, кашель, боли в горле, ринит [29]. На 3-й - 7-й день болезни развивается респираторная фаза с признаками поражения нижних дыхательных путей, с усилением кашля, появлением одышки, чувства нехватки воздуха. При аускультации на фоне ослабленного дыхания прослушивают влажные хрипы. Нарастают гипоксия и гипоксемия. На рентгенограмме выявляются мультифокальные, имеющие тенденцию к слиянию инфильтраты. В 73 случаев появляются признаки поражения желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея. В 10% случаев развивается синдром острого повреждения лёгких с сухим кашлем, одышкой, тахипноэ и тахикардией, высокой температурой, снижением артериального давления, угнетённым дыханием, сменой алкалоза на ацидоз, нарастанием отёка лёгких, острой дыхательной недостаточностью с неблагоприятным исходом. Хотя специфических антивирусных препаратов в настоящее время не разработано, в нескольких исследованиях показано, что коронавирусы чувствительны к высоким дозам интерферона (препараты Вэллферон, Бетаферон, интерферон альфа-2Ь и др.) и рибавирина [31, 32].
Ближневосточный респираторный синдром (БВРС, MERS-CoV)
Первые случаи заболевания БВРС у людей были зарегистрированы в восточной части Саудовской Аравии в сентябре 2012 г. Завозные случаи выявлены в других странах Ближнего Востока (Иордания, Катар, Объединённые Арабские Эмираты), в Северной Африке (Тунис), в Европе (Франция, Германия, Великобритания, Италия) и в Америке (США, Канада) [33]. Эпизодические случаи отмечены и в Саудовской Аравии. На декабрь 2019 г. подтверждены 2484 случая, из которых 857 (34,5%) закончились летальным исходом.
Заражение происходит через продукты жизнедеятельности летучих мышей, являющихся природным резервуаром вируса, а также, возможно, через промежуточных хозяев - верблюдов [34, 35]. Среди людей установлена прямая передача, особенно медицин-
ским работникам, тесно контактирующим с больными. Клиническая картина при БВРС принципиально не отличается от ТОРС. Возбудитель БВРС (вирус MERS-CoV) также относится к роду Betacoronavirus, подроду Merbecovirus (см. табл. 1).
Следует иметь в виду, что ряд видов отряда рукокрылых (Chiroptera), подобно птицам, осуществляют ежегодные сезонные миграции, зимуя в том числе в пределах ареала природных очагов вируса БВРС [36]. Таким образом, вирус, помимо экспорта с инфицированными людьми, может попасть на территорию РФ и с летучими мышами. Не случайно все эпидемические вспышки возникали осенью, в период миграции летучих мышей. Такая же ситуация характерна для вспышек новых вариантов гриппа птиц, которые происходят во время или после массовой миграции, когда наблюдаются высокая концентрация животных в местах зимовок и перемешивание популяций.
Новый коронавирус 2019-nCoV (СО'УТО-^)
Вспышка заболевания зарегистрирована в декабре 2019 г. в г. Ухань (провинция Хубэй, КНР) [37], хотя первые случаи были зафиксированы ещё в ноябре 2019 г. Вспышка имеет тенденцию к распространению на другие 30 городов КНР, включая Пекин и Шанхай [38]. Инфицированные пациенты выявлены не менее чем в 40 странах Азии, Америки, Европы и Австралии; в Российской Федерации выявлены два случая. В КНР и ряде других стран к 01.03.2020 зарегистрировано более 80 тыс. случаев с 2,0% летальностью. В Ухане и ещё в 17 городах объявлен карантин, туда направлено дополнительно порядка 4000 медицинского персонала, включая 450 военных врачей, за 2 нед построены две современные боксированные больницы, каждая на 1000 коек. В КНР предприняты быстрые и жёсткие меры, направленные на ограничение распространения инфекции и минимизацию последствий. Между тем Минсельхоз КНР объявил о новой вспышке гриппа А (Н5Ш) среди домашних птиц в провинции Хунань, пограничной с Хубэй (случаев заболевания людей пока не выявлено). ВОЗ на 30.01.2020 объявила чрезвычайную медицинскую ситуацию на международном уровне.
Первичным источником инфекции на первом этапе исследований считали морепродукты на пищевом рынке, где продают много других продуктов животного происхождения, в частности змей (вторая гипотеза о первичном источнике). Однако, как показывает анализ данных по филогенетике выделенных штаммов, первичным природным резервуаром, подобно вирусам SARS-CoV и MERS-CoV, являются тяготеющие к жилью человека виды летучих мышей (рис. 2). Основное значение имеют подковоносы (КЫтЬрЫ-dae, Кhinolophus), в том числе большой подковонос К. ferrumequinum ^сЫ"еЬег, 1775). Ареал большого подковоноса включает Европу, Крым, Кавказ, Среднюю Азию, Северную Африку, Северную Индию, Китай, Корею и Японию [36]. В Российской Федерации он распространён вплоть до 44°с.ш., образует колонии до 500 особей, обычно с трёхцветной ночницей
REVIEWS
87
10§( С )
Fi
Г» I
100 Coronavirus BtRs-BetaCoV/YN2018D Rhinolophus affinis China 2016 QDF43824 Bat Coronavirus Rhinolophus affinis China 2016 AGZ48805 Bat SARS-like RsSHC014 Rhinolophus sinicus China 2011 AT098229 Bat SARS-like Rhinolophus sinicus China 2015 AGZ48830 Bat SARS-like WIV1 Rhinolophus sinicus China 2012 AGZ48817.1 Bat SARS-like Rs3367 Rhinolophus sinicus China 2012 AT098203 Bat SARS-like Rhinolophus sinicus China 2013 ALK02468 Bat SARS-like Rhinolophus sinicus China 2013 AIA62329.1 Rhinolophus sinicus China 2013
AKZ19085 Bat SARS-like Rhinolophus Ferrumequinum China 2013 AAU04663.1 SARS Coronavirus Civet China 2004 AAP 13566 SARS CUHK-W1 Human China 2003 NP 828849 SARS Human Canada 2003 AAP13442.1 SARS Urbani Human China 2002 — AID16712 Bat SARS-like Rhinolophus rex China 2012
- QDF43814 Bat Rhinolophus China 2016
Bat SARS-like Coronavirus Rhinolophus monoceros China 2012 Bat SARS-like Coronavirus Rhinolophus sinicus China 2017
# QH062876 Wuhan seafood market pneumonia virus USA 2020
# QHN73809 Wuhan seafood market pneumonia virus China 2020
# YP 009724389.1 Wuhan virus 2019-nCoV Human China 2019 100 • QHN73794 Wuhan 2019-nCoV China 2020
# QH060603 Wuhan seafood market pneumonia virus USA 2020
# QHD43415 Wuhan seafood market pneumonia virus China 2020 YP 009072438 Bat Hipposideros pratti Chaina 2013
YP 009513008 Erinaceus europaeus Germany 2012 QCC20711 Hedgehog Coronavirus United Kingdom 2014 QGA70701 Erinaceus hedgehog China 2014 YP 001039961 Pipistrellus bat Coronavirus HKU5 China 2005 QHA24686. Pipistrellus abramus China 2018 AUM60023.1 MERS-related bat Pipistrellus kuhlii Italy 2011 AUM60013.1:MERS-related Bat Hypsugo savii Italy 2011 AVV62535 MERS-related China 2014 AXP07343 MERS-related Camelus dromedarius Kenya 2018 AVN89418 MERS-related Camelus dromedarius Nigeria 2016 AHY21468 Human beta corona virus 2c Jordan-N3/2012 AQZ41294 MERS Oman 2015
AHY22553.MERS-related Camelus dromedarius Saudi Arabia 2013 AN169876 MERS-related Camelus dromedarius United Arab Emirates 2015 AJG44056 MERS-related Camelus dromedarius Unated Arab Emirates 2014 — AID16659 Rat Niviventer confucianus China 2011
BAS18842 Equine Coronavirus Equus caballus Japan 2009 AGT51727 Human Coronavirus OC43
AHN64771 Dromedary camel HKU23 Arab Emiraty Dubai 2013 AHN64780 Dromedary camel HKU23 Arab Emirates Dubai 2013 ACJ35483 Human enteric Coronavirus 4408 ACT10992 Bovine Coronavirus USA 2000 AVN88335 Water deer Coronavirus South Korea 2017
— AOG30811 Rousettus leschenaulti China 2014 AVP25405 Rousettus bat China 2009
— YP 001039970 Rousettus bat KU9 China 2006 ADM33581 Bat Coronavirus China 2006
SARS-CoV (2002-2003) and bat SARS-like
2019-nCoV
100 55 100 99
44
45
MERS-CoV and MERS-Uke
E
oo|_l
100 100 100 84
73
Рис. 2. Филогенетическая структура рода Betacoronavirus (Coronaviridae: Nidovirales) с указанием положения нового коронавируса
2019-nCoV.
Fig. 2. Phylogenetic tree of the Betacoronavirus genus. The strains of new coronavirus 2019-nCov are marked with dots.
(Myotis emarginatus, E. Geoffroy, 1806), тяготеет к жилью человека, совершает сезонные миграции. В местах зимовок скапливается до 500 особей, половину из них составляет молодняк, не имеющий иммунитета к инфекциям. Вирусы выделены от летучих мышей в 2011 г. (1), в 2012 г. (4), в 2013 г. (4), в 2015 г. (1), в 2016 г. (2) и в 2017 г. (1). Это значит, что вирус продолжал циркулировать в КНР среди летучих мышей, главным образом среди видов рода Rhinilophus в межэпидемический период при отсутствии заболеваемости среди людей. В 2006-2014 гг. в КНР изолировали три штамма Betacoronavirus от летучих мышей рода Rousettus (см. рис. 2).
Европейское региональное бюро ВОЗ разработало ряд документов для обеспечения готовности стран региона к противодействию новой опасности в случае дальнейшего распространения вируса. Подготовлены оценка экспресс-рисков по состоянию на 22.01.2020; рекомендации по определению случаев заболевания для эпидемиологического надзора [39], клиническо-
му ведению тяжёлых больных, стандартному набору документации и медицинских изделий для противодействия болезни [40, 41]; руководство по снижению риска передачи инфекции от животных к человеку на рынках живых животных [39], по диагностическим процедурам [40-43]. Использование лабораторных методов (ОТ-ПЦР в реальном времени) абсолютно необходимо, поскольку выявлены случаи инаппа-рантного течения болезни [44].
В Российской Федерации на 4-й неделе 2020 г. (с 20 по 26 января) активно циркулировали вирусы гриппа А (НШ1)р^09, Н3Ш и В с единичными летальными исходами, а также другие возбудители ОРВИ: респираторно-синцитиальный вирус, ринови-русы, аденовирусы, вирус парагриппа, бокавирусы, метапневмовирусная и микоплазменная инфекции. Выявлены единичные находки сезонного представителя коронавирусов (Л1ркасогопаУ1гш') (данные Центра экологии и эпидемиологии гриппа Национального центра по гриппу, сотрудничающего с ВОЗ, Ин-
Таблица 2. ПЦР-диагностика в базовых лабораториях с 1 ноября 2019 г. по 31 января 2020 г. Table 2. PCR-diagnostic of influenza and ARVI in Collaborative Centers (01.11.2019-31.01.2020)
Регион Федеральный Сотруднича- Грипп Острые респираторные вирусные инфекции
Region округ ющий центр Influenza ARVI
Federal district Collaborative обсле- А H1N1 H3N2 В всего об- юрона- пара- адено- респиратор- ри- бока- метапнев- всего
Center довано Pdm2009 положи- следо- вирусы* грипп вирусы но-синци- нови- вирусы мовирусы положи-
(in- тельных вано (Alpha- (paraflu. (Adeno, тиальный русы (boca. (meta- тельных
vesti- (total (in- coronavi- HPIV) HAdV) вирус (Resp. (Rhino, HBoV) pneumo. (total
gated) positive) vesti-gated) mses) Syn., HRSV) HRV) HMPV) positive)
Европей- Северо-Запад- Великий 299 - 2 - 3 5 86 - - - 5 - 5
ская часть ный Новгород
РФ Northwestern Viliky
European Novgorod
part Центральный ЦЭЭГ 469 10 113 4 127 254 56 3 1 2 6 9 5 - 26
Central Липецк Lipetsk 773 - 3 - 3 6 773 17 19 3 8 10 - 57
Владимир 303 - 7 1 19 27 138- - 10 4 - 12 7 - 33
Vladimir
Ярославль 285 - 7 2 8 17 250 6 9 23 31 20 16 - 105
Yaroslavl
Приволжский Пенза 271 - 41 - 7 48 114 5 1 1 11 18
Volga Penza Чебоксары Cheboksary 374 - 17 - 16 33 0 - - - 0
Урал Уральский Оренбург 1181 15 100 - 28 143 1181 25 13 4 45 76 13 4 180
Ural Ural Orenburg
Сибирь Западно- Томск 174 - 3 - 6 9 180 16 19 10 11 29 6 3
Siberia Сибирский Siberian Tomsk 94
Дальний Дальневос- Владивосток 1420 - 24 39 363 426 1420 1 21 11 13 69 3 22 140
Восток точный Vladivostok
Far East Far Eastern Биробиджан Birobidzhan 614 - 5 6 3 14 614 3 55 5 6 94 26 11 200
Итого: из числа обследованных, абс 6163 25 322 52 583 982 4872 59 145 79 121 334 86 40
Total : Total investigated 864
из числа положительных, % 2,5 32,8 5,3 59,4 100 6,8 16,8 9,1 14.0 38,7 10,0 4,6 100
Positive , %
Примечание. *вее случаи коронавирусной инфекции связаны с сезонными вирусами рода Alphacoronavirus. Note. * All cases of Coronavirus infection are associated with seasonal viruses of the genus Alphacoronavims.
REVIEWS
Таблица 3. Сравнительные показатели заболеваемости и смертности людей от зоонозных вирусов, принадлежащих семействам Coronaviridae (Betacoronavirus) и Orthomyxoviridae (Influenza A virus), в 2002-2019 гг.
Table 3. Morbidity and mortality of humans associated with zoonotic viruses (Coronaviridae (Betacoronavirus), and Orthomyxoviridae (Influenza A virus)) in 2002-2019
Семейство Род Подрод Вирус Период, Число Летальность, Район возникно- Природный резервуар
Family Genus Subgenus Virus годы Period заболевших Number of infected % Mortality, % вения Place of origin Natural source
Coronaviri- Betacorona- Merbeco- MERS-CoV 2012-2019 2,5 тыс. 35 Саудовская Летучие мыши (Pip-
dae virus virus 2,5 ths Аравия + 26 стран Saudi Arabia + 26 countries istrellus и др.) Bats (Pipistrellus and other)
Sarbeco- SARS-relat- 2002-2003 8,5 тыс. 11 КНР + 20 стран Летучие мыши (Rhino-
virus ed CoV 8,5 ths PRC + 20 countries lophus и др.) Bats (Rhinolophus and other)
COVID-19 2019-... Более 90 тыс. More than 90 ths 3 КНР+ 70 стран PRC + 70 countries Летучие мыши Bats (Rhinolophus and other)
Orthomyxo- Influenza H5N1 2003-2019 861 53 КНР + 17 стран Птицы
viridae virus A PRC + 17 countries (водного комплекса) Water complex birds
H5N6 2014-2019 24 29 КНР PRC Птицы Birds
H7N9 2013-2019 1568 39 КНР PRC Птицы (водного комплекса) Water complex birds
H9N2 2015-2019 28 0 КНР PRC Птицы (водного комплекса) Water complex birds
ститут вирусологии им. Д.И. Ивановского, НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России (ЦЭЭГ)) (табл. 2).
Блестящая работа китайских вирусологов в кратчайшие сроки обеспечила изоляцию возбудителя и его молекулярно-генетическую характеристику после сек-венирования полного генома (MN908947.3). Свободный доступ к этим результатам позволил немедленно разработать диагностические тест-системы, на основе ОТ-ПЦР в режиме реального времени. К концу января 2020 г. эти тест-системы, разработанные в вирусологическом центре «Вектор» Роспотребнадзора, уже широко использовались для скрининга подозрительных на 2019-nCoV больных. На конец января 2020 г. в Российской Федерации выявлено по одному заболевшему в Забайкалье и в Тюменской области. Решением Президента РФ В.В. Путина создан штаб по профилактике завоза 2019-CoV в Россию во главе с вице-премьером Т. А. Голиковой. В него вошли руководитель Роспо-требнадзора, главный государственный санитарный врач РФ А.Ю. Попова, министр здравоохранения РФ М.А. Мурашко и др. Утверждены временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV). Анализ филогенетических данных позволил отнести новый вирус 2019-nCoV к роду Betacoronavirus, подро-ду Sarbecovirus в группу SARS-related human Coronavirus, куда входят и многочисленные штаммы, изолированные от летучих мышей (SARS related Rhinolophus bat Coronavirus RF1 и др.) (см. табл. 1, рис. 2).
Обсуждение
Анализ данных по филогенетике возбудителей ТОРС (SARS), БВРС (MERS) и COVID-19 позволяет расценивать возникшую в декабре 2019 г. в Ухане коронавирусную инфекцию как вариант ТОРС со сравнимыми показателями вирулентности, развития эпидемической ситуации и особенностями клинических проявлений. Генетическая близость вируса CO-VID-19 с SARS-подобными вирусами летучих мышей (SARS-related human Coronavirus и SARS-related Rhinolophus bat Coronavirus RF1), изолированными от нескольких видов рода Rhinolophus, позволяет предположить их основную роль в сохранении вирусных популяций в природных очагах. Другие позвоночные, имеющие непосредственные экологические связи с летучими мышами (циветты, змеи и др., поедающие летучих мышей), служат в качестве промежуточных хозяев. В случае их использования в пищевых целях они могут стать источниками заражения людей.
С представителями отряда рукокрылых (Chirop-tera; подотряд летучих мышей Microchiroptera) тесно связаны коронавирусы рода Betacoronavirus (SARS-CoV, COVID-19 из подрода Sarbecovirus, MERS-CoV из подрода Merbecovirus), а также ряд представителей рода Alphacoronavirus (подрода Colacovirus, De-cacovirus, Minunacovirus, Myotacovirus, Nyctacovirus, Rhinacovirus) (см. табл. 1). Наряду с отсутствием острых клинических проявлений инфекции это свидетельствует о древних (возможно, с эпох палеоцена -
ВОПРОСЫ ВИРУСОЛОГИИ. 2020; 65(1)
DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-1-6-15 ОБЗОРЫ
эоцена, 60-70 млн лет назад) тесных экологических связях летучих мышей и вирусов подсемейства Or-thocoronavirinae. Такая связь установлена с нетопырями (Pipistrellus) у MERS-related вирусов (Merbeco-virus), а у SARS-related и COVID-19 - с подковоносами (Rhinolophidae, Rhinolophus).
Принятые в Российской Федерации меры по профилактике завоза вируса, безусловно, важны. Вместе с тем они не могут полностью предотвратить случаи заноса вируса инфицированными людьми, во время инкубационного периода, или имеющими стёртые и инаппарантные формы заболевания. Задача осложняется и тем, что события разворачиваются на фоне сезонной эпидемии гриппа с одновременной циркуляцией вирусов гриппа А (H1N1)pdm09, H3N2) и В, вызывающих в том числе и тяжёлые формы заболевания с летальным исходом, а также 8 других респираторных вирусов, включая сезонный коронавирус (Alphacoronavirus) (см. табл. 2).
В 2002-2019 гг. в мире зарегистрировано по крайней мере 7 эпидемических ситуаций (в основном в КНР), связанных с зоонозными коронавирусами (Coronaviridae, Betacoronavirus) и вирусами гриппа (Orthomyxoviridae, Influenza A virus). Число заболевших превысило 100 тыс., летальность варьировала от 2 до 50% (табл. 3), отмечена угроза возникновения пандемий [45]. Очевидно, что подобные ситуации будут возникать и в обозримом будущем [46-49]. Это требует объединения международных действий для комплексной разработки специалистами (эпидемиологами, экологами, вирусологами, клиницистами, организаторами здравоохранения) планов в целях минимизации последствий возникновения новых и вновь возвращающихся (emerging-reemerging) инфекций.
Л ИТ Е РАТУ РА (п.п. 1, 3-10, 12-24, 27-31, 33-35, 37-45, 48, 49 см. REFERENCES)
2. Львов Д.К., Щелканов М.Ю. Коронавирусы (Coronaviridae). В кн.: Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013: 211-8.
11. Колобухина Л.В., Львов Д.К. Коронавирусная инфекция, тяжелый острый респираторный синдром. В кн.: Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013: 588-92.
25. Покровский В.И., Малеев В.В., Киселев О.И. Коронавирус SARS - возбудитель атипичной пневмонии. Временые методические рекомендации. М.; 2003.
26. Чучалин А.Г. Синдром острого повреждения легких. РМЖ. 2006; 14(22): 1582.
32. Дерябин П.Г., Зарубаев В.В. К вопросу о коронавирусной инфекции и перспективах профилактики и лечения препаратами интерферона альфа-2в человеческого рекомбинантного. Инфекционные болезни. 2014; 12(3): 32-4. 36. Стрелков П.П. Отряд Chiroptera, Blumenbach, 1779 - Рукокрылые. В кн.: Громов И.М., Баранова Г.И., ред. Каталог млекопитающих СССР. Плиоцен - современность. Ленинград: Наука; 1981:31-53.
46. Львов Д.К. Грипп и другие новые и возвращающиеся инфекции Северной Евразии: глобальные последствия. В кн.: Федеральный справочник здравоохранения России. Том 11. М.; 2010: 209-19.
47. Львов Д.К., Борисевич С.В., Альховский С.В., Бурцева Е.И. Актуальные подходы анализа вирусных геномов в интересах биобезопасности. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019; 8(2): 96-101.
DOI: http://doi.org/10.24411/2305-3496-2019-12012
REFERENCES
1. de Groot R.J., Baker S.C., Baric R., Enjuanes L., Gorbalenya A.E., Holmes K.V., et al. Family Coronaviridae. In: King A.M., Adams M.J., Carstens E.B., Lefkowitz E.J., eds. Virus Taxonomy: Classification and Nomenclature of Viruses. Ninth Report of the International Committee on Taxonomy ofViruses. London: Elsevier; 2012: 806-28.
2. L'vov D.K., Shchelkanov M.Yu. Koronavirusy (Coronaviridae). In: L'vov D.K., ed. Virology Guide. Viruses andViral Infections ofHumans and Animals [Rukovodstvo po virusologii. Virusy i virusnye infektsii cheloveka izhivotnykh]. Moscow: MIA; 2013: 211-8. (in Russian)
3. Perlman S., Gallagher T., Snijder E.J. Nidoviruses. Washington: ASM press; 2008.
4. Woo P.C., Lau S.K., Huang Y., Yuen K.Y. Coronavirus diversity, phylogeny and interspecies jumping. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2009; 234(10): 1117-27.
DOI: http://doi.org/10.3181/0903-MR-94
5. Cowley J.A., Dimmock C.M., Spann K.M., Walker P.J. Gill-associated virus of Penaeus monodon prawns: an invertebrate virus with ORF1a and ORF1b genes related to arteri- and coronaviruses. J. Gen. Virol. 2000; 81(Pt. 6): 1473-84.
DOI: http://doi.org/10.1099/0022-1317-81-6-1473
6. Decaro N., Buonavoglia C. An update on canine coronaviruses: viral evolution and pathobiology. Vet. Microbiol. 2008; 132(3-4): 221-34. DOI: http://doi.org/10.1016Zj.vetmic.2008.06.007
7. Cavanagh D. Coronaviruses in poultry and other birds. Avian Pathol. 2005; 34(6): 439-48.
DOI: http://doi.org/10.1080/03079450500367682
8. Chu D.K., Leung C.Y., Gilbert M., Joyner P.H., Ng E.M., Tse T.M., et al. Avian coronavirus in wild aquatic birds. J. Virol. 2011; 85(23): 12815-20. DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.05838-11
9. Traavik T., Mehl R., Kjeldsberg E. "Runde" viurs, a coronavirus-like agent associated with seabirds and ticks. Arch. Virol. 1977; 55(1-2): 25-38.
DOI: http://doi.org/10.1007/bf01314476
10. Gagneur A., Vallet S., Talbot P.J., Legrand-Quillien M.C., Picard B., Payan C., et al. Outbreaks of human coronavirus in a pediatric and neonatal intensive care unit. Eur. J. Pediatr. 2008; 167(12): 142734. DOI: http://doi.org/10.1007/s00431-008-0687-0
11. Kolobukhina L.V., L'vov D.K. Koronavirusnaya infektsiya, ty-azhelyy ostryy respiratornyy sindrom. In: L'vov D.K., ed. Virology Guide. Viruses and Viral Infections of Humans and Animals [Rukovodstvo po virusologii. Virusy i virusnye infektsii cheloveka i zhivotnykh]. Moscow: MIA; 2013: 588-92. (in Russian)
12. Xu J., Hu J., Wang J., Han Y., Hu Y., Wen J., et al. Genome organization of the SARS-CoV. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2003; 1(3): 226-35.
DOI: http://doi.org/10.1016/s1672-0229(03)01028-3
13. Li W., Shi Z., Yu M., Ren W., Smith C., Epstein J.H., et al. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science. 2005; 310(5748): 676-9.
DOI: http://doi.org/10.1126/science.1118391
14. Woo P.C., Lau S.K., Lam C.S., Lau C.C., Tsang A.K., Lau J.H., et al. Discovery of seven novel Mammalian and avian coronavi-ruses in the genus deltacoronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alphacoronavirus and betacoronavirus and avian coronaviruses as the gene source of gammacoronavirus and delta-coronavirus. J. Virol. 2012; 86(7): 3995-4008.
DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.06540-11
15. Guan Y., Zheng B.J., He Y.Q., Liu X.L., Zhuang Z.X., Cheung C.L., et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China. Science. 2003; 302(5643): 276-8.
DOI: http://doi.org/10.1126/science.1087139
16. Annan A., Baldwin H.J., Corman V.M., Klose S.M., Owusu M., Nkrumah E.E., et al. Human betacoronavirus 2c EMC/2012-related viruses in bats, Ghana and Europe. Emerg. Infect. Dis. 2013; 19(3): 456-9. DOI: http://doi.org/10.3201/eid1903.121503
17. Balboni A., Battilani M., Prosperi S. The SARS-like coronaviruses: the role of bats and evolutionary relationships with SARS coronavi-rus. New Microbiol. 2012; 35(1): 1-16.
18. Wang L.F., Shi Z., Zhang S., Field H., Daszak P., Eaton B.T. Review of bats and SARS. Emerg. Infect. Dis. 2006; 12(12): 1834-40. DOI: http://doi.org/10.3201/eid1212.060401
REVIEWS
19. Dominguez S.R., O'Shea T.J., Oko L.M., Holmes K.V. Detection of group 1 coronaviruses in bats in North America. Emerg. Infect. Dis. 2007; 13(9): 1295-300.
DOI: http://doi.org/10.3201/eid1309.070491
20. Gloza-Rausch F., Ipsen A., Seebens A., Gottsche M., Panning M., Drexler J.F., et al. Detection and prevalence patterns of group I coronaviruses in bats, northern Germany. Emerg. Infect. Dis. 2008; 14(4): 626-31.
DOI: http://doi.org/10.3201/eid1404.071439
21. Lau S.K., Woo P.C., Li K.S., Huang Y., Tsoi H.W., Wong B.H., et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in Chinese horseshoe bats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(39): 14040-5. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.0506735102
22. Tong S., Conrardy C., Ruone S., Kuzmin I.V., Guo X., Tao Y., et al. Detection of novel SARS-like and other coronaviruses in bats from Kenya. Emerg. Infect. Dis. 2009; 15(3): 482-5.
DOI: http://doi.org/10.3201/eid1503.081013
23. Zhou P., Li H., Wang H., Wang L.F., Shi Z. Bat severe acute respiratory syndrome-like coronavirus ORF3b homologues display different interferon antagonist activities. J. Gen. Virol. 2012; 93(Pt. 2): 275-81. DOI: http://doi.org/10.1099/vir.0.033589-0
24. Summary table of SARS cases by country, 1 November 2002 - 7 August 2003. Available at: https://www.who.int/csr/sars/coun-try/2003_08_15/en/
25. Pokrovskiy V.I., Maleev V.V., Kisilev O.I. Coronavirus SARS is the Causative Agent of SARS. Temporary Guidelines [Koronavirus SARS - vozbuditel ' atipichnoy pnevmonii. Vremenye metodicheskie rekomendatsii]. Moscow; 2003. (in Russian)
26. Chuchalin A.G. Syndrome of acute lung injury. RMZh. 2006; 14(22): 1582. (in Russian)
27. Riley S., Fraser C., Donnelly C.A., Ghani A.C., Abu-Raddad L.J., Hedley A.J., et al. Transmission dynamics of the etiological agent of SARS in Hong Kong: impact of public health interventions. Science. 2003; 300(5627): 1961-6.
DOI: http://doi.org/10.1126/science.1086478
28. Lipsitch M., Cohen T., Cooper B., Robins J.M., Ma S., James L., et al. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome. Science. 2003; 300(5627): 1966-70.
DOI: http://doi.org/10.1126/science.1086616
29. Wang J.T., Sheng W.H., Fang C.T., Chen Y.C., Wang J.L., Yu C.J., et al. Clinical manifestations, laboratory findings, and treatment outcomes of SARS patients. Emerg. Infect. Dis. 2004; 10(5): 818-24. DOI: http://doi.org/10.3201/eid1005.030640
30. Drosten C., Gunther S., Preiser W., van der Werf S., Brodt H.R., Becker S., et al. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 348(20): 1967-76. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa030747
31. Tan E.L., Ooi E.E., Lin C.Y., Tan H.C., Ling A.E., Lim B., et al. Inhibition of SARS coronavirus infection in vitro with clinically approved antiviral drugs. Emerg. Infect. Dis. 2004; 10(4): 581-6. DOI: http://doi.org/10.3201/eid1004.030458
32. Deryabin P.G., Zarubaev V.V. Regarding the Coronavirus infection and prospects for prevention and treatment by recombinant human interferon alpha-2b medications. Infektsionnye bolezni. 2014; 12(3): 32-4. (in Russian)
33. de Groot R.J., Baker S.C., Baric R.S., Brown C.S., Drosten C., Enjuanes L., et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): announcement of the Coronavirus Study Group. J. Virol. 2013; 87(14): 7790-2.
DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.01244-13
34. Reusken C.B., Haagmans B.L., Muller M.A., Gutierrez C., Godeke G.J., Meyer B., et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus neutralising serum antibodies in dromedary camels: a comparative serological study. Lancet Infect. Dis. 2013; 13(10): 859-66.
DOI: http://doi.org/10.1016/S1473-3099(13)70164-6
35. Perera R.A., Wang P., Gomaa M.R., El-Shesheny R., Kandeil A., Bagato O., et al. Seroepidemiology for MERS coronavirus using microneutralisation and pseudoparticle virus neutralisation assays reveal a high prevalence of antibody in dromedary camels in Egypt, June 2013. Euro Surveill. 2013; 18(36): pii20574.
DOI: http://doi.org/10.2807/1560-7917.es2013.18.36.20574
36. Strelkov P.P. Otryad Chiroptera, Blumenbach, 1779 - Rukokrylye. In: Gromov I.M., Baranova G.I., eds. Catalog of Mammals of the USSR. Pliocene - the Present. Leningrad: Nauka; 1981: 31-53. (in Russian)
37. Surveillance case definitions for human infection with novel coronavirus (nCoV). Available at: https://www.who.int/internal-publi-cations-detail/surveillance-case-definitions-for-human-infection-withnovel-coronavirus-(ncov)
38. Disease commodity package - Novel Coronavirus (nCoV). Available at: https://www.who.int/publications-detail/disease-commodi-ty-package---novel-coronavirus-(ncov)
39. WHO recommendations to reduce risk of transmission of emerging pathogens from animals to humans in live animal markets. Available at: https://www.who.int/health-topics/coronavirus/who-rec-ommendations-to-reduce-risk-of-transmission-of-emerging-patho-gens-from-animals-to-humans-in-live-animal-markets
40. Laboratory testing for 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in suspected human cases. Available at: https://www.who.int/publi-cations-detail/laboratory-testing-for-2019-novel-coronavirus-in-suspected-human-cases-20200117
41. European surveillance for human infection with novel coronavirus (2019-nCoV). Available at: https://www.ecdc.europa.eu/en/europe-an-surveillance-human-infection-novel-coronavirus-2019-ncov
42. European Virus Archive - GLOBAL. Available at: https://www. european-virus-archive.com/
43. Diagnostic detection of Wuhan coronavirus 2019 by realtime RTPCR. Available at: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/wuhan-virus-assay-v1991527e5122341d-99287a1b17c111902.pdf?sfvrsn=d381fc88_2
44. Novel Coronavirus (2019-nCoV) situation reports (WHO). Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavi-rus-2019/situation-reports
45. WHO, Western Pacific Region. Avian Influenza Weekly Update 2019. Available at: https://iris.wpro.who.int/handle/10665.1/ 14328
46. L'vov D.K. Influenza and other new and recurring infections of Northern Eurasia: global implications. In: Federal Health Directory of Russia. Volume 11 [Federal'nyy spravochnik zdravookhraneniya Rossii. Tom 11]. Moscow; 2010: 209-19. (in Russian)
47. L'vov D.K., Borisevich S.V., Al'khovskiy S.V., Burtseva E.I. Actual approaches to the analysis of viral genomes for biosafety. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie. 2019; 8(2): 96-101.
DOI: http://doi.org/10.24411/2305-3496-2019-12012 (in Russian)
48. Lvov D.K., Shchelkanov M.Y., Alkhovsky S.V., Deryabin P.G. Zoonotic Viruses of Northern Eurasia. Taxonomy and Ecology. London: Academic Press, Elsevier; 2015.
49. WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Sitation report - 40 (29 February 2020).
