CC BY
45
игинальные иссле
в а н и я
Университетская детская клиническая больница Первого МГМУ
им. И.М. Сеченова, Москва
University Children's Clinical Hospital,
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Контакты: Елена Спартаковна Жолобова [email protected]
Contact: Elena Spartakovna Zholobova [email protected]
Поступила 16.04.12
Этанерцепт в реальной клинической практике лечения больных активным ювенильным идиопатическим артритом
Е.С. Жолобова, О.Ю. Конопелько, О.С. Розвадовская, В.Я. Ельяшевич, М.Н. Николаева
В статье представлены результаты открытого нерандомизированного проспективного исследования, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности лечения этанерцептом ^T^ различных форм и вариантов активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИЛ) в условиях реальной клинической практики. В исследование вошли 24 пациента с ЮИ4. Лечение ЭTЦ оказалось эффективным у подавляющего большинства больных с длительным стажем заболевания, высокой клинико-лабораторной активностью, торпидных к стандартной противоревматической терапии. Наиболее эффективной терапия оказалась у больных с суставной формой заболевания, у которых к 6-му месяцу лечения отмечено 100% достижение улучшения как минимум по критериям ACRpedi30.
Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, генно-инженерные биологические препараты, эта-нерцепт.
ETANERCEPT IN THE REAL CLINICAL PRACTICE OF TREATMENT IN PATIENTS WITH ACTIVE JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS E.S. Zholobova, O.Yu. Konopelko, O.S. Rozvadovskaya, V.Ya. Elyashevich, M.N. Nikolayeva
The paper presents the results of an open-label nonrandomized prospective trial, the purpose of which was to evaluate the efficiency and safety of etanercept (ETC) treatment for different forms and variants of active juvenile idiopathic arthritis (JIA) in real clinical practice. The trial included 24 patients with JIA. ETC treatment proved to be effective in most patients with a long disease history and a high clinical and laboratory activity who were refractory to conventional antirheumatic therapy. ETC therapy was most effective in patients with the articular form of the disease who showed 100% improvement in at least ACRpedi30 criteria at 6 months of treatment.
Key words: juvenile idiopathic arthritis, genetically engineered biological agents, etanercept.
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — тяжелое, хроническое заболевание, этиология которого до настоящего времени не изучена, что исключает возможность его первичной профилактики и этиотропного лечения. До конца ХХ в. прогноз ЮИА оставался мало предсказуемым, до 40% детей становились инвалидами, а системные, тяжелые формы заболевания иногда заканчивались летальным исходом. Использование комплекса иммуносупрессивных препаратов и глюко-кортикоидов (ГК) зачастую не позволяет добиться существенных изменений в качестве жизни (КЖ) больных ЮИА. У ряда больных назначение метотрексата (МТ), сульфасала-зина, циклоспорина А (ЦсА) вызывает развитие побочных эффектов (ПЭ). Несмотря на улучшение клинической картины, у значительной части пациентов продолжается деструкция суставов. Появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) существенно изменило прогноз и перспективы жизни больных с ревматическими заболеваниями [1—4].
Одним из первых препаратов этого класса стал этанерцепт (ЭТЦ, Энбрел), который буквально через год после своего появления был зарегистрирован для лечения детей с ЮИА. При проведении клинических испытаний он показал высокую эффектив-
ность и хорошую переносимость [5—10]. ЭТЦ представляет собой синтезированный генно-инженерным методом растворимый рецептор к ФНОа (содержит человеческий белок) и является конкурентным ингибитором ФНОа и -р. Препарат с 1998 г. используется в США и в странах Европы для лечения ревматоидного артрита, а с 1999 г. — при ЮИА. В нашей стране он зарегистрирован для лечения ЮИА у детей с 4-летнего возраста в 2009 г. [1, 4]. ЭТЦ отличается удобством введения (подкожно 1—2 раза в неделю), возможностью точного дозирования, редким развитием нежелательных явлений. При его использовании не развивается вторичной резистентности, что обусловлено отсутствием образования нейтрализующих антител. Это позволяет после прерывания возобновлять терапию ЭТЦ без увеличения риска ПЭ. Низкий риск активации туберкулеза на фоне длительного использования препарата делает его особенно привлекательным для России. Высокая эффективность ЭТЦ у детей и практическое отсутствие серьезных нежелательных явлений доказано в ходе рандомизированных клинических исследований и длительной реальной клинической практики [5—10].
Целью настоящего открытого нерандомизированного проспективного исследова-
Ор игинальные иссле д о в а н и я
ния являлась оценка эффективности и безопасности лечения ЭТЦ различных форм активного ЮИА в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
К настоящему времени в детском ревматологическом отделении Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им И.М. Сеченова препарат был назначен 45 пациентам, в том числе 16 — с системной формой заболевания и 26 — с преимущественно суставной формой, у 3 из которых на момент назначения ЭТЦ был выявлен увеит, а также 3 больным с ювенильным спондилоартритом. Все дети до назначения ЭТЦ получали МТ в дозе 10—15 мг на 1 м2 в неделю, 20% принимали ЦсА в качестве монотерапии или в сочетании с МТ, и у 30% проводилось лечение лефлуномидом. Два и более препарата иммуносупрессивного действия последовательно получали в анамнезе 86% больных; 34% назначались ГК перорально. Все дети до включения в исследование получали пульс-терапию метилпреднизолоном и ГК внутрисуставно.
ЭТЦ назначался при неэффективности предшествующей стандартной противоревматической терапии по критериям Американской коллегии ревматологов для педиатрических пациентов (АСЯреё1) и/или при сохранении высокой клинико-лабораторной активности. При подготовке к началу биологической терапии проводилась санация хронических очагов инфекции, выполнялась реакция Манту и/или диаскин-тест, компьютерная томография грудной клетки, консультация фтизиатра для решения вопроса о возможности использования ингибиторов ФНОа. Первые 2—4 введения проводились в условиях отделения, в дальнейшем рекомендовалось продолжить лечение по месту жительства. Однако у 9 пациентов терапия по месту жительства продолжена не была из-за отсутствия препарата; 12 детей на момент настоящего анализа получали ЭТЦ <6 мес. В связи с этим оценку эффективности и безопасности лечения удалось провести у 24 (53%) больных.
Для оценки эффективности проводимой терапии использовались критерии АСЯ 30%, 50% и 70% ответа на терапию. Они включают 6 показателей:
1) число «активных» суставов (из 75);
2) число суставов с ограничением функции (из 75);
3) значение СОЭ и/или уровень С-реактивного белка (СРБ);
4) общая оценка активности болезни врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ);
5) оценка общего самочувствия (активности болезни) пациентом или его родителями по ВАШ;
6) оценка функциональной способности с помощью Опросника по оценке состояния здоровья для педиатрических пациентов (Childhood Health Assesment Quesionnare — CHAQ).
Оценку эффективности проводили через 6 и 12 мес от начала терапии ЭТЦ.
Препарат использовался в стандартной дозировке — 0,4 мг/кг массы тела дважды в неделю с интервалом 72—96 ч; максимальная доза на введение 25 мг.
Оценку безопасности ЭТЦ проводили по клиническим и лабораторным данным (изменения в клиническом анализе крови, клиническом анализе мочи, биохимическом анализе крови).
Результаты исследования
Оценка эффективности и безопасности ЭТЦ проводилась у 24 детей с ЮИА: 11 (46%) — с системной, 13 (54%) — с суставной формой болезни.
Эффективность терапии при системной форме ЮИА. Как представлено в табл. 1, в группе с системной формой ЮИА было 8 девочек и 3 мальчика, средний возраст детей составил 12±3,3 года, дебют заболевания приходился на 3,2±2,0 года, средняя продолжительность заболевания до назначения ЭТЦ — 8,7±3,1 года. В дебюте или в разгар заболевания системные проявления, такие как лихорадка, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, сыпь, наблюдались у всех пациентов, у 5 (45%) из них выявлялся миопе-рикардит. К моменту назначения терапии гепатоспленоме-галия, лимфоаденопатия, субфебрильная лихорадка наблюдались только у 2 пациентов. У остальных 9 внесустав-ные проявления отсутствовали.
У 2 из 11 детей с системной формой ЮИА терапия ЭТЦ прерывалась по месту жительства (на 3 и 2 мес соответственно). У одного из них прерывание терапии на 3 мес сопровождалось обострением и внесуставными проявлениями (лихорадка, кардит). После возобновления терапии купировались системные проявления, спустя 12 мес достигнуто 70% улучшение по ACRpedi. У второго ребенка
Таблица 1 Общая характеристика больных, включенных в исследование
Показатель Форма заболевания
системная суставная
Число больных 11 13
Девочки/мальчики, п а/3 12/1
Возраст, годы, М±й 12±3,3 10,1±4,1
Возраст начала заболевания, годы, М±й 3,2±2,0 4,0±2,7
Длительность заболевания , годы, М±й а,7±3,1 6,3±3,а
ГК перорально, п 9 2
Пульс-терапия метилпреднизолоном, п 11 13
Внутрисуставные инъекции ГК, п 11 13
МТ, п 11 13
МТ + ЦсА, п 2 2
МТ + лефлуномид, п 3 4
игинальные иссле
в а н и я
Таблица 2 Динамика показателей активности заболевания, М±б
Показатель Системная форма Суставная форма
исходно 6 мес 12 мес исходно 6 мес 12 мес
Число активных суставов 24,6±15 13,1±15,0* 10,4±18,3** 10,3±5,3 5,2±5,0** 5,5±7,2**
Число суставов с ограничением подвижности 35,0±10,5 29,2±18,2** 25,6±21,7** 14,2±16,0 11,4±15,4** 9,8±10,5**
Общая оценка активности врачом 80,8±15,8 48,5±32,2** 46±35,1** 75,8±12,8 32,3±17,4* 26,4±16,5*
Общая оценка активности пациентом 70,9±12,2 47,6±19,1** 23,0±9,0* 69,8±24,4 27,6±15,9* 12,0±2,8*
CHAQ 2,15±0,57 1,3±0,8** 1,0±0,6* 2,0±0,6 0,75±0,5* 0,5±0,25*
СРБ, мг/дл 5,6±5,0 3,5±5,5** 1,7±4,0* 2,0±2,7 0,20±0,5* О ± 0
СОЭ, мм/с 32±13,5 29,2±13,1** 23,8±14,5** 30,7±18,0 13,0±5,0* 14,5±5,0*
Примечание. *- р 0,05; **- р 0,05.
прерывание терапии на 2 мес привело к обострению артрита и появлению лихорадки.
Спустя 6 мес от начала терапии ЭТЦ в группе отмечалось значительное уменьшение числа активных суставов — с 24,6+15,0 до 13,1+15,0 — и суставов с ограничением функции — с 35,1+10,5 до 29,2+18,2 (табл. 2).
Также отмечалось снижение острофазовых показателей у 4 пациентов, у остальных они оставались довольно высокими. Среднее значение СОЭ уменьшилось с 32,1+13,5 до 20,2+13,1 мм/ч, СРБ с 5,6+5,0 до 3,5+5,5 мг/дл.
Ответ по АСЯреё130 был получен у 7, АСЯреё150 — у 6 и АСЯреё170 — у 4 больных (табл. 3).
Терапия ЭТЦ оказалась неэффективной у 4 (36,5%) пациентов. Ранее они получали без эффекта инфликсимаб. Троим из них в связи с отсутствием эффекта от приема ЭТЦ назначен тоцилизумаб.
Спустя 12 мес от начала терапии эффективность оценивалась у 7 больных. Снижение острофазовых показателей наблюдалось у пяти из них. Среднее значение СОЭ снизилось по сравнению с исходным с 32,1+13,5 до 23,8+14,5 мм/ч, СРБ — с 5,6+5,0 до 1,7+4,0 мг/дл, среднее число активных суставов — с 24,6+15,0 до 10,4+18,3 и суставов с ограничением подвижности — с 35,1 + 10,5 до 25,6+21,7.
У всех детей отмечено отсутствие прогрессирования эрозивных изменений суставов по данным рентгенологического обследования, у одного ребенка наблюдалось исчезновение ранее выявленных эрозий (рис. 1, 2).
Через 12 мес ответ по АСЯреё150 был получен у 6, по АСЯреё170 — у 4 больных с системной формой ЮИА. Только у одного больного существенного улучшения не наблюдалась.
Эффективность терапии в группе с суставной формой ЮИА. В группе с суставной формой ЮИА (см. табл. 1) было 12 девочек и 1 мальчик, средний возраст составил 10,1+4,1 года, дебют заболевания приходился на возраст 4,0+2,7 года, средняя продолжительность заболевания до назначения ЭТЦ — 6,3+3,8 года.
Через 6 мес от начала терапии ЭТЦ число активных суставов уменьшилось с 10,3+5,3 до 5,2+5,0, а суставов с ограничением подвижности с 14,2+16,0 до 11,4+15,4. Снижение острофазовых показателей зарегистрировано у 11 пациентов. Среднее значение СОЭ снизилось с 30,7+18,0 до 13,0+5,0 мм/ч (р< 0,05), уровень СРБ -с 2,0+2,7 до 0,20+0,5 мг/дл.
Ответ по АСЯреё130 был достигнут у всех, по АСЯреё150% — у 8 и по АСЯреё170 — у 6 больных (см. табл. 2).
Спустя 12 мес от начала терапии эффективность оценивалась у 4 детей. Среднее число активных суставов по сравнению с исходным снизилось с 10,3+5,3 до 5,5+7,2, суставов с ограничением подвижности — с 14,2+16,1 до 9,8+10,5, среднее значение СОЭ — с 30,8+18,0 до 14,5+5,0 мм/ч, СРБ — с 0,20+0,5 до 0 мг/дл.
Введение препарата не сопровождалось серьезными бактериальными или вирусными инфекциями, не было случаев туберкулеза или онкологических заболеваний. Не отмечено повышения уровней трансаминаз или других значимых отклонений биохимических показателей крови. Дети хорошо переносили подкожное введение препарата. Только у одного ребенка две первых инъекции сопровождались кратковременной местной реакцией в виде гиперемии и небольшой отечности в месте введения, последующие не вызывали подобных изменений.
Заключение
Таким образом, лечение ЭТЦ было эффективным у подавляющего большинства больных, длительно страдающих ЮИА с высокой клинико-лабораторной активностью, торпидных к стандартной противоревматической терапии. Результаты были лучше при суставной форме заболевания. К 6-му месяцу лечения у всех больных этой группы было достигнуто значительное улучшение по критериям АСЯреё130.
При системной форме заболевания терапия ЭТЦ была менее эффективной. У 4 пациентов с системной формой
Таблица 3 Оценка эффективности лечения по критериям АСЯресП, %
Критерии эффективности Системная форма Суставная форма
6 мес 12 мес 6 мес 12 мес
АСИреС130 64,0 85,7 86,0 100,0
АСИреС150 54,5 85,7 86,0 100,0
АСИреС170 36,4 57,1 57,1 75,0
Op игинальные иссле д о в а н и я
Рис. 1. Рентгенограмма кистей рук пациентки Н., 11 лет, до терапии ЭТЦ. Справа - резко выраженный остеопороз видимых костей запястья кистовидного характера. Трубчатые кости (лучевая, локтевая) истончены, кости запястья, эпифиз лучевой кости деформированы. Суставные щели запястья, лучезапястного, пястно-запястного суставов сужены. Определяется эрозия эпифиза лучевой и ладьевидной костей
Рис. 2. Рентгенограмма кистей рук пациентки Н., 12 лет, через год после начала терапии ЭТЦ. Значительное восстановление структуры костей справа. Суставные поверхности четкие, эрозии не прослеживаются. Сохраняется значительное сужение суставной щели запястья
ЮИА, ранее без эффекта получавших синтетические противоревматические препараты, их комбинации, а также инфликсимаб, терапия ЭТЦ также оказалась безуспешной. Эти данные согласуются с результатами, полученными в других исследованиях.
Следует отметить, что прерывание терапии ЭТЦ у наших больных с системной формой заболевания сопровож-
далось развитием обострения, в том числе и с внесуставны-ми проявлениями, не увеличивая при этом риск развития ПЭ при возобновлении введения препарата.
Больные хорошо переносили лечение ЭТЦ, что позволяет подтвердить рекомендации по его использованию при ЮИА, торпидном к стандартной противоревматической терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бзарова Т.М., Алексеева Е.И., Васильева С.И. и др. Безопасность применения ингибиторов факторов некроза опухоли альфа во взрослой и детской ревматологической практике. Вопр совр педиатр 2010;9(1):2—15.
2. Жолобова Е.С., Чебышева С.Н., Геппе Н.А. и др. Клиникорентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанерцептом. Леч врач 2011;4:83-5.
3. Никишина И.П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита. Рус мед журн 2009;17(3):2-7.
4. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J Rheumatol 1999;57(Suppl):16-21.
5. Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;342(11):763-9.
6. Kietz D.A., Pepmueller P.H., Moore T.L. Clinical response to
etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
J Rheumatol 2001;28:360-2.
7. Otten M., Prince F., Twilt M. et al. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept.
J Rheumatol 2010;37:665-7.
8. Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial. Arthr Rheum 2003;48:218-26.
9. Lovell D.J., Reiff A., Jones O.Y. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54:1987-94.
10. Lovell D.J., Reiff A., Ilowite N.T. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2008;58(5):1496-504.
