CC BY
261
2013
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 2
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 612.017.11+616.097+616.42+576.8
А. Ш. Зайчик, А. Б. Полетаев, Л. П. Чурилов
ЕСТЕСТВЕННЫЕ АУТОАНТИТЕЛА, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ И ПРЕВЕНТИВНАЯ МЕДИЦИНА
В предыдущем номере «Вестника СПбГУ Серия 11» опубликована наша обзорно-теоретическая статья об аутораспознавании как основной физиологической функции адаптивной иммунной системы (АДИС) [1]. Данная публикация является продолжением темы применительно к прикладным аспектам проблемы аутоиммунитета и задачам предупредительной и предсказательной медицины.
Естественные ауто-АТ и состояние здоровья. Для клинической и экспериментальной иммунологии последнего тридцатилетия были характерны парадоксы, вступавшие в противоречие с привычными взглядами. Сюда можно отнести, в частности, ситуацию с естественными (физиологическими) аутоантителами (ауто-АТ), которые чувствительными методами во множестве обнаруживались у здоровых индивидов еще в работах начала 80-х годов [2-3]. С появлением современных методов неконкурентного твердофазного иммуноанализа и чипов, содержащих на одной панели десятки и сотни человеческих аутоантигенов, ауто-АТ (не только низкоаффинные IgM, но также IgG и IgA) и стали универсальной находкой не только в донорских сыворотках здоровых лиц, но в молоке и молозиве здоровых матерей, а также у их плодов и новорожденных [4-7]. Вопреки ранее доминировавшим взглядам, с иммунопатологическими процессами сегодня связывают не само наличие ауто-АТ как таковых, а стойкие аномалии в их продукции и сывороточном содержании [8-9]. Характерно, что ныне стало привычным говорить о патологическом росте (или же, напротив, уменьшении) титров определенных ауто-АТ как о маркерном признаке заболеваний и патологических процессов, в том числе и не относимых существующими клиническими классификациями к когорте аутоиммунных. Например, это подтверждено при инсультах [10], раке [11], инфаркте миокарда [12], осложненном течении беременности и др. [9]. Большой интерес представляют недавние наблюдения, что ауто-АТ (высокоаффинные IgG) к ряду
Зайчик Альберт Михайлович — д-р мед. наук, профессор, директор Института эндокринологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова; e-mail: azaichik@mail.ru
Полетаев Александр Борисович — д-р мед. наук, профессор, научный директор Медицинского исследовательского центра «Иммункулус», Москва; e-mail: poletaev_a_b@rambler.ru
Чурилов Леонид Павлович — канд. мед. наук, доцент, Санкт-Петербургский государственный университет; e-mail: elpach@mail.ru
© А. Ш. Зайчик, А. Б. Полетаев, Л. П. Чурилов, 2013
провоспалительных цитокинов и белков острофазного ответа, например сывороточному компоненту амилоида, заурядно присутствуют у 95% здоровых индивидов, причем не только повышение их титров (при антифосфолипидном синдроме и ревматоидных заболеваниях), но и снижение их уровня против нормальных диапазонов (при артериальном тромбозе, атеросклерозе) коррелируют с развитием и тяжестью ряда болезней [13]. Наши данные свидетельствуют о наличии различных изменений антигенного спектра ауто-АТ к легким при таких сходных гранулематозных процессах, как туберкулез и саркоидоз [14].
Экспериментально доказано, что молекулярные сигналы опасности, поступающие от любой поврежденной ткани, индуцируют транзиторные аутоиммунные реакции, сопровождающиеся ростом сывороточного содержания ауто-АТ соответствующей тканевой специфичности [12]. Полли Матцингер детально обсуждает, почему аутоиммунные реакции, запускаемые тканевыми повреждениями, оказываются транзитор-ными и не ведут к развитию болезней. Но, на наш взгляд, имеется веский резон переосмыслить с физиологической точки зрения общебиологический смысл этого феномена. В силу детально затронутого ранее [1] механизма двойной селекции, все выжившие клоны лимфоцитов являются умеренно аутореактивными, что и служит основой для постоянной продукции некоторого количества ауто-АТ разной специфичности, как врожденного свойства ИС. Эмпирически установлено, что любые повреждения специализированных клеток, экспрессирующих определенные наборы АГ, являются триггерами для повышения продукции ауто-АТ к последним [5, 9, 12]. Должны ли мы рассматривать врожденную аутореактивность ИС как случайный эпифеномен (к тому же потенциально опасный)? С эволюционных позиций, сомнительно, что повышение продукции ауто-АТ определенной специфичности, запускаемое в ответ на тканевое повреждение, не имеет никакого функционального смысла. А если так — нам по необходимости приходится ставить вопрос о физиологическом предназначении ауто-АТ и роли вторичного повышения их продукции в условиях тканевых повреждений.
Множество естественных ауто-АТ классов IgG, IgA и IgM, специфичных для самых разных ауто-АГ, постоянно синтезируются, секретируются и присутствуют в сыворотке крови и иных биологических средах каждого здорового человека. Эти данные были многократно подтверждены разными исследователями во многих лабораториях [3, 6, 8, 9, 15]. Даже такие, как было принято совсем недавно считать, «исключительно патологические» ауто-АТ, как АТ к миелопероксидазе, протеиназе-3 или базальной мембране клубочков почки, присутствуют в кровотоке здоровых лиц [16], равно как и считающиеся маркерами определенных иммунопатологических болезней ауто-АТ к миелину [17], нативным гистонам [18], негистоновым белкам хроматина [19], «длительно действующий тироидный стимулятор» базедовой болезни — ауто-АТ к рецептору ТТГ [20] — и их функциональные антагонисты [21] или даже ауто-АТ к аутологичным АГ группы крови системы AB0 [22].
Обнаружив in vivo стероидогенные, митогенные и антимитогенные эффекты различных АТ к АГ хроматина адренокортикоцитов (ДНК-протеиду, ядрам, ядерным мембранам), мы затем подтвердили присутствие серологически идентичных факторов в глобулиновой фракции сыворотки интактных животных [1, 8, 23, 24], а позже ауто-АТ к ДНК и антиидиотипы к ним были зафиксированы и в человеческих сыворотках здоровых доноров [25]. На сегодня длинный список эндокринных клеток, к которым найдены ауто-АТ у интактных животных или здоровых доноров, не оставляет в сторо-
не ни один вид эндокриноцитов, аналогично обстоит дело и с ауто-АТ к клеткам ЦНС [26].
Некоторые исследователи, обнаруживая естественные, с точки зрения теории аутоиммунной регуляции, но неприемлемые для старой догмы ауто-АТ к биорегуляторам или их рецепторам в норме [13, 27], полагают, что они продуцируются лишь к некоторой (небольшой) части ауто-АГ, так называемым «ключевым». Многие естественные ауто-АТ считают продуктами субпопуляции В1з — В1Ь лимфоцитов (1-5% всей В-популяции), вырабатывающих низкоаффинные иммуноглобулины М широкой специфичности, узнающие распространенные в организме и среди микробов эпито-пы. Это, в частности, так называемые CD20CD27CD43CD5+(или CD5-) CD70 — B-клетки, самоподдерживающаяся популяция потомков рудиментарных лимфоидных клеток, генерируемых в печени и костном мозге в раннем онтогенезе, первично преобладающих в серозных полостях (перитонеальной и плевральной) и способных расселяться, в том числе в собственную пластинку слизистой ЖКТ и очаги воспаления, лишь изредка присутствующих в инкапсулированных вторичных лимфоидных органах [28]. Хотя у данных лимфоцитов, относимых к пограничной с палеоиммунитетом части АДИС, несомненно, имеются важные функции, в частности супрессорные, при подавлении гиперчувствительности слизистых оболочек и развитии оральной толерантности к АГ [28, 29], нам такого рода узкая трактовка вопроса об источниках натуральных ауто-АТ представляется недостаточно подкрепленной фактами и противоречащей представлениям об универсальной умеренной аутореактивности лимфоцитов. Нельзя отнести весь феномен естественного аутоиммунитета только к компетенции В1 лимфоцитов: ведь ауто-АТ часто высокоаффинны и принадлежат совсем не к IgM, а к иным классам (см. выше). К сказанному хотелось бы добавить такие эмпирические данные: в последние 30 лет в лаборатории МИЦ «Иммункулус» исследованы более 500 АГ разных органов и тканей человека. Среди исследованных АГ мы не обнаружили ни одного, который не являлся бы АГ-мишенью для соответствующих специфических ауто-АТ класса IgG, присутствующих в кровотоке здоровых лиц. Таким образом, более вероятно, что любые собственные АГ, а не узкая группа перекрестно реагирующих эпитопов, служат объектами внимания со стороны системы естественных ауто-АТ. Это не закрывает возможности кластеризации таргетных ауто-АГ в определенные закономерные группы с иммунодоминантными ауто-АГ, а также не отменяет определенной онтогенетической динамики в их появлении, связанной с развитием АДИС индивида, плодо-мате-ринскими иммунными взаимоотношениями, действием трансплацентарной системы избирательного переноса иммуноглобулинов, эпигенетическими изменениями ауто-антигенной среды. Именно такие кластеризация и онтогенетическая динамика обнаружены в последние годы группой И. Коэна, показавшей, что в пуповинной крови новорожденных вначале формируется определенная, отличная от материнской и очень сходная у разных плодов, палитра ауто-АТ IgM, что дополняется трансплацентарным переносом материнских ауто-АТ IgG. В последующем спектр ауто-АТ IgG разнообразится и дополняется в постнатальном онтогенезе. При этом продукцию ауто-АТ у плода не удается объяснить исключительно внешними перекрестно-реагирующими антигенными стимулами, она, по крайней мере отчасти, имеет внутреннюю причину [4, 6].
Сывороточное содержание ауто-АТ разной специфичности может различаться весьма значительно даже в одном организме [5, 9, 13], но для ауто-АТ одной и той же антигенной специфичности оно весьма близко у здоровых взрослых лиц без пораже-
ний органа, экспрессирующего соответствующие АГ, идет ли речь об ^М или IgG [15, 29-31]. Напротив, сывороточное содержание ауто-АТ определенной специфичности существенно меняется при заболеваниях (патологических процессах), сопровождающихся или порождаемых гибелью специализированных клеток тех или иных органов [30-32]. Вероятно, вторичный, индуцированный сигналами опасности прирост продукции и секреции ауто-АТ, против АГ повреждаемых клеток, это не побочный эффект, но отражение активности процессов аутоклиренса с участием АДИС [1].
Концепция иммунохимического гомеостаза. Предположение о клиренсовых функциях естественных ауто-АТ (реализуемых совместно с макрофагами) впервые высказал последователь школы И. И. Мечникова, изобретатель иммуноэлектрофореза, выдающийся русско-французский иммунолог Петр Николаевич Грабарь более полувека тому назад [33]. В тот период в литературе (в основном отечественной и французской) мечниковский подход к проблемам физиологического аутоиммунитета породил множество предположений о роли естественных ауто-АТ, включая их возможное участие в регуляции проницаемости биомембран, внутриклеточного содержания макромолекул, противоопухолевой защите и даже радиопротекции [34-37]. Все эти подходы были связаны с бытовавшим в то время, безальтернативно зафиксированном на страницах всех самых авторитетных руководств, непререкаемым убеждением иммунологов, что такие крупные молекулы, как иммуноглобулины, могут осуществлять свои функции только между клетками, в биологических средах, а также на клеточной поверхности [38]. Идея П. Н. Грабаря не требовала допущений, противоречащих этой догме, и сразу нашла сторонников. Она получила дальнейшее развитие в концепции иммунохимического гомеостаза И. Е. Ковалева [39]. В соответствии с основным положением этой концепции, уровни продукции естественных ауто-АТ регулируются по принципу обратных связей количеством/доступностью молекул соответствующих АГ. В силу того, что уровни экспрессии, секреции и/или поступления во внеклеточное пространство любых цитоплазматических, мембранных, ядерных и других АГ специализированных клеток мало отличаются у здоровых лиц, незначительно будут различаться и сывороточные уровни ауто-АТ соответствующей антигенной направленности. Однако при развитии любой формы патологии картина меняется, в меру искажения естественной динамики клеточных популяций. Ведь множество разных хронических заболеваний прямо связано с активацией гибели специализированных клеток по механизмам апоптоза или некробиоза, либо же с аномалиями в экспрессии, секреции и/или утилизации определенных АГ (в том числе и внеклеточных). Стойкое повышение внеклеточного содержания любого эндогенного АГ будет неизбежно сопровождаться количественными сдвигами в содержании ауто-АТ соответствующей специфичности. То есть:
• уровень продукции определенных ауто-АТ является отражением количества доступного АГ;
• основное предназначение естественных ауто-АТ — клиренс организма от избытка соответствующих ауто-АГ, формирующихся в ходе нормальной жизнедеятельности и при ее нарушениях [39].
Эти положения были затем подтверждены многими наблюдениями. Так, избыточная продукция дефектного белка-регулятора апоптоза р53, типичная для многих случаев злокачественного опухолевого роста, сопровождается вторичным повышением продукции ауто-АТ к нему [40].
Весьма иллюстративными являются случаи ятрогенного повышения ауто-АТ к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ): в ходе подготовки к процедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) большинство женщин получает препараты ХГЧ в фармакологических дозах. Как результат — до 60% таких женщин, даже спустя полгода или более после процедуры ЭКО, обнаруживают повышенную продукцию ауто-АТ к ХГЧ [9].
Для донозологических и начальных субклинических стадий инсулин-независимого сахарного диабета типа II типична повышенная экспрессия скелетными мышцами определенных изоформ инсулиновых рецепторов, что отражает своего рода компенсаторную реакцию в ответ на нарастающую относительную инсулиновую недостаточность [41]. Метафорически выражаясь, организм «пытается» компенсировать ухудшающееся качество работы рецепторов их количеством. В свою очередь, это ведет к вторичному повышению продукции и сывороточного уровня ауто-АТ к ним [42]. Характерно, что повышенную продукцию этих ауто-АТ нельзя считать ключевым звеном патогенеза болезни (по крайней мере, в большинстве случаев относительная инсули-новая недостаточность сформировалась гораздо раньше, ввиду генетических нарушений и ожирения), но, в полном соответствии с правилом Ковалева [39], она отражает аномалии экспрессии рецепторов.
Вторичное повышение титров ауто-АТ при повреждении тканей [9, 12, 13], вероятно, объясняется этим же принципом, что говорит о биомедицинской значимости данного явления. В соответствии с логикой функционирования живых систем, сверхнормативные количественные изменения обычно варьирующих в определенных диапазонах физиологических и биохимических параметров происходят не спонтанно, но исключительно в связи с возникшей необходимостью адаптивно ответить на те или иные чрезвычайные ситуации или компенсировать патологические изменения в организме. Например, резкое повышение физической и эмоциональной нагрузки сопровождается не типичным для спокойного состояния сверхнормативным ростом артериального давления, частоты сердечных сокращений, концентрации глюкозы в крови и т. п. Такие стрессорные изменения, обеспечивающие возможность повышения анти-гипоксической резистентности, являются физиологически оправданными, обратимы и закреплены эволюционно. Сами по себе они не делают индивида больным, хотя ряд параметров временно выходит за границы «спокойных» нормативов [43]. Близка по смыслу к этому и вторичная активация саногенных аутоиммунных реакций. Например, если у пациентов, перенесших ишемический инсульт, вскоре после эпизода церебральной ишемии наблюдается выраженный рост сывороточного содержания «ней-ротропных» ауто-АТ класса IgG, причем повышенный уровень таких ауто-АТ сохраняется в течение нескольких недель (после чего возвращается к норме), то такого рода изменения оказываются благоприятным прогностическим признаком. Напротив, если ишемические повреждения мозга не индуцируют в ранний период активации нейро-тропных аутоиммунных реакций — это является неблагоприятным прогностическим признаком: значительная часть подобных пациентов позднее имеет выраженные моторные и/или когнитивные нарушения или же погибает [44]. Мы полагаем, что индуцированная инсультом активация продукции ауто-АТ к белкам нервных клеток (GFAP, S100, МВР и др.) направлена на повышение эффективности очистки пораженного органа (в данном случае головного мозга) от продуктов тканевой деструкции и на его функциональное восстановление.
Повышенные продукция и сывороточное содержание пульмотропных ауто-АТ типичны для пациентов с затяжной внебольничной пневмонией, а нормализация уровней соответствующих ауто-АТ обычно указывает на завершение патологического процесса, например, под влиянием адекватной терапии [45]. При семейном аутоиммунном тироидите титры ауто-АТ к тиропероксидазе и тироглобулину возрастают задолго до появления у детей из пораженных семей клинических и эндокринологических признаков болезни [30].
Каким же образом АГ-специфические молекулы ауто-АТ оказываются вовлеченными в процессы аутоклиренса? Иммунологические взаимодействия — проявление распознающей функции белков, однако у последних имеется и каталитическая. Еще выдающийся физико-химик нобелианец Лайнус Полинг, известный своими оригинальными подходами в биомедицине, первым (1946) провел аналогию между фермент-субстратными и иммунологическими взаимодействиями и предсказал, что могут существовать АТ-ферменты [46]. Уже в литературе середины 70-х годов (впервые — в отечественной) описывались АТ и ауто-АТ, которые обладали собственной ферментативной активностью или усиливали активность энзимов-мишеней, причем даже генетически дефектных. Были описаны иммуноглобулины со свойствами эстераз, ДНКазы, РНКа-зы, каталазы, оксидоредуктаз, протеаз, в том числе и апоптогенных. В норме их титры минимальны, при патологии акивность возрастает, а спектр аутореактивности — расширяется. Так, обнаружились нуклеазная активность ауто-АТ при системной красной волчанке (СКВ) и ауто-АТ — пептидазы, разрушающие вазоактивный интестиналь-ный полипептид при бронхиальной астме. Абзимы, как назвали их впоследствии, могут непосредственно инактивировать молекулы АГ-мишени каталитически, играя как патогенную, так и саногенную роль при болезнях [9, 47-50]. В недавнем мини-обзоре представлена сводка подобных данных [51].
Однако в большинстве случаев ауто-АТ участвуют в клиренсе не напрямую, а опосредованно. Они могут запускать апоптоз клеток-мишеней или выступать в качестве опсонинов-сигнатур, которые маркируют эндогенные молекулы или частицы, подлежащие поглощению и утилизации макрофагами, связываясь с соответствующими АГ [32]. Показано, что при апоптозе иммунные комплексы фрагментов ДНК и IgG к ним поглощаются В-лимфоцитами посредством рецепторного эндоцитоза; при этом активируется пролиферация соответствующих клонов последних [52], что, возможно, и связывает интенсивность апоптоза и выраженность аутоиммунитета. Вероятно, те же или близкие формы эндоцитоза иммунных комплексов, опосредованные мембранными Fc-рецепторами, могут осуществляться дендритными клетками и макрофагами. Интересно, что значительное число наиболее типичных и часто являющихся мишенью аутораспознавания у людей и животных ауто-АГ (мишеней ауто-АТ) избирательно аккумулируются особыми вздутиями на поверхности апоптозирующих клеток («blebs») [53]. С другой стороны, А. Ш. Зайчиком еще в 1976-1977 гг. была показана возможность затормозить процессы апоптоза по умолчанию в коре надпочечников путем воздействия специфическими АТ к ядерным АГ адренокортикоцитов [8]. Имеется много подтверждений органоспецифической стимуляции пролиферации митогенными ауто-АТ (в наших и других работах, см. ниже) и клонально-специфическими аутореактивными лимфоцитами (в частности, в работах А. Г. Бабаевой) [8, 23, 24, 54]. Доказано, что при направленном на репарацию повреждений воспалении, в том числе иммунном, ряд цитокинов стимулируют продукцию ауто-АТ и пролиферацию АГ-представляющих
клеток. К тому же, репертуар ауто-АТ не случаен. Уже в ранний период развития иммунохимии отмечали, что большинство часто вызывающих продукцию ауто-АТ полимерных молекул обладают заряженными группировками, повторяющимися структурными элементами, особенностями упаковки двойной а-спирали в своей третичной структуре. Пол Х. Плотц, ранее выдвигавший гипотезу, что ауто-АТ — это антииди-отипы против АТ к рецепторам, используемым вирусами и другими патогенами для проникновения в клетку и ее ядро [55], позже пришел к выводу, что инфекционная провокация и перекрестная реактивность при мимикрии своих и микробных АГ не могут объяснить универсального присутствия и стабильного репертуара ауто-АТ. Он указывал, что типичные ауто-АГ — это молекулы, представляемые ИС при апоптозе (ДНК, кардиолипин, продукты протеолиза апоптогенными протеазами), стимулирующие незрелые дендритные клетки с участием рецепторов системы палеоиммунитета (нуклеопротеиды), являющиеся агонистами рецепторов хемокинов (ССR5) или иммуностимулирующих цитокинов (например, пептиды аминоацил-т-РНК-синтетазы стимулируют рецепторы интерлейкина-8) [56]. К этому можно прибавить, что большинство белковых ауто-АГ обладают альтернативным сплайсингом, что делает принципиально невозможной аутотолеризацию к ним лимфоцитов «раз и навсегда» (например, таков тироглобулин) [57]. В последнее время нашел объяснение давно известный ревматологам факт, что именно АГ, которые в изобилии представлены в апоптотических тельцах (кардиолипин, компоненты хроматина), служат объектом аутоаллергической атаки при СКВ и сходных с ней заболеваниях с неорганоспецифическими ауто-АТ. При СКВ имеется задержка клиренса продуктов апоптоза клеток, в частности лимфоцитов. В норме они должны захватываться в лимфоузлах макрофагами окрашенных телец без иммунологической презентации и при наименьшем участии АГ-представляющих клеток. Это обеспечивает минимальные физиологические уровни ауто-АТ к данным АГ. При СКВ дефектная функция макрофагов окрашенных телец ведет к усилению иммунопрезентации и повышению титров ауто-АТ до уровня аутоаллергии [56, 58]. Скорость клиренса, в частности фагоцитоза продуктов апоптоза, сама может быть, в соответствии с принципом обратной связи, важным регулятором антителогенеза, в том числе непрямо, через вовлечение Т-хелперов и производимых ими противовоспалительных цитокинов, как это только что показано для атопических заболеваний, например, бронхиальной астмы [59].
С медицинской точки зрения принципиально важно разграничивать первичные (патогенные) аутоаллергические и вторичные (адаптивные, саногенные) аутоиммунные феномены. Первичные самоподдерживающиеся аутоаллергические процессы наблюдаются как аномалия (хотя связанные с ними болезни, например, инсулинзави-симый сахарный диабет I типа или тироидит Хасимото, при частоте от 5 до 15% популяции редкими считать нельзя), они индуцируются внешними факторами и служат патогенетическими звеньями системных или органоспецифических иммунопатологических заболеваний. Зачастую даже специфичность таких патогенных ауто-АТ связана с иными эпитопами ауто-АГ, нежели у физиологических ауто-АТ против данного ауто-АГ: это показано, например, для АТ к тироглобулину в норме и при аутоиммунном тироидите [60].
Напротив, универсально представленные вторичные транзиторные (физиологические) аутоиммунные реакции, индуцируемые в ответ на тканевые повреждения, имеют компенсаторно-приспособительный, саногенный характер и отражают пере-
стройку аутоиммунной регуляции клеточных функций и пролиферации. Ярким примером саногенеза, обусловленного аутоиммунными феноменами, являются результаты экспериментов М. Шварца и И. Коэна, в которых наблюдалось ускоренное функциональное восстановление моторных функций, нарушенных в результате травмы, у животных, которым вводили Т-лимфоциты, аутореактивные к компонентам миели-новых оболочек нервных волокон [61]. Того же порядка и описанные нами явления при инсульте (см. выше) [44].
На ранних (доклинических) этапах развития любой хронической болезни, как правило, отмечают два типа молекулярно-клеточных событий:
• стойкие биохимические девиации молекулярного (антигенного) состава в определенных популяциях клеток, прямо связанные с изменениями экспрессии, постсинтетических модификаций и/или скорости и полноты деградации вовлеченных в патогенез молекул;
• гибель определенных типов специализированных паренхиматозных либо стро-мальных клеток посредством апоптоза, некробиоза или их вариантов и комбинаций.
Эти нарушения могут долгое время (порой десятилетиями) оставаться функционально незаметными из-за активной регенерации (как в печени) и/или избыточности функциональных элементов (как в почке) [32, 43]. Но события, отмеченные выше, сопровождаются заметными изменениями антигенного и иммуноглобулинового состава внутренней среды. Поскольку ИС обладает способностью к ауторефлексии, целостному восприятию и отражению антигенного образа тела в условиях нормы и патологии, это проявляется в избыточной продукции ауто-АТ соответствующей специфичности [39]. Такие долговременные изменения могут отражать развитие аномалий задолго до появления клинико-биохимических манифестаций болезни. Воспользоваться феноменом «аутоиммунного отражения» патологических изменений для практических нужд — создания новых методов диагностики и мониторинга состояния здоровья — было бы очень заманчиво.
Аутоиммунная регуляция генетически детерминированных функций и роста клеток. Если рассмотреть уже не диагностические, а терапевтические перспективы, связанные с развитием учения о физиологическом аутоиммунитете, важно оценить следствия теории иммуноглобулиновой регуляции клеточных функций, видящей в АТ и, в первую очередь, ауто-АТ специфические сигналы, адресованные не только поверхностным, но и внутриклеточным, в том числе, геномным рецепторам. Ее появление связано с открытием А. А. Богомольца, ученика И. И. Мечникова, обнаружившего (1909), что малые дозы антикортикосупрареналовых АТ вызывают в органе-мишени появление признаков секреторной активации [62]. В дальнейшем она нашла развитие в трудах Л. Р. Перельмана [63], а затем — в работах А. Ш. Зайчика, ведущего эти исследования с середины 60-х годов, и его сотрудников [1, 8, 23, 24, 26, 48]. На модели эндокриноцитов (кора надпочечников, аденогипофиз, щитовидная железа) было показано, что IgG против тканеспецифических АГ хроматина клеток-мишеней, представленных комплексами ДНК и негистоновых белков, способны иммуноспецифически стимулировать гор-монообразование в клетках-мишенях, вызывать митогенные эффекты, при длительном действии — вплоть до гиперплазии таргетных органов, причем действие цитостимули-рующих антикортикосупрареналовых IgG воспроизводилось при удаленном гипофизе, тормозило атрофию коры надпочечников. Адренокортикотропный эффект АТ у таких
животных отличается по механизмам от действия АКТГ, АТ не обращаются к ц-АМФ как посреднику, при этом их действие сопряжено со стимуляцией синтеза РНК и ДНК в клетках-мишенях. При определенной специфичности (к АГ ядерного матрикса) могут наблюдаться и иммуноспецифические антимитогенные эффекты.
Развитию этих представлений, в отличие от концепции Грабаря—Ковалева, мешала укоренившаяся в иммунологии догма о невозможности пенетрации иммуноглобулинов в ядра живых клеток. Однако А. Ш. Зайчиком и Л. П. Чуриловым было доказано, что специфические IgG к ряду ядерных АГ в эксперименте in vivo, в сроки, предшествующие их наиболее выраженному гормоностимулирующему действию, эффективно проникают в ядра живых таргетных клеток, а механизм этой пенетрации требует интактности молекул IgG и близок к рецепторному эндоцитозу. Параллельно и независимо в Мексике Д. Аларкон-Сеговия и соавт. показали, что in vitro ауто-АТ к рибо-нуклеопротеидам больных СКВ также способны проникать в клеточные ядра [8, 23, 26, 64]. В настоящее время эти данные подтверждены, догма о недоступности внутриклеточных мишеней генома для иммуноглобулиновой регуляции пала и считается, что решающим условием проникновения служит наличие определенной ключевой последовательности, взаимодействующей с дискриминаторной системой ядерной мембраны в структуре IgG, направленных против компонентов хроматина, а также имеет значение ко-миграция с ауто-АГ, представленным вне и внутри ядра [1, 8, 23, 24, 26, 65, 66]. Нашли подтверждение и данные о дерепрессии процессов, связанных с реализацией генетической информации, специфическими АТ [67, 52], а фактам обнаружения ауто-АТ (либо создания АТ) — агонистов рецепторов гормонов, цитокинов и нейротранс-миттеров, имитирующих эффекты этих биорегуляторов, — просто несть числа [26].
В течение многих лет после И. И. Мечникова поздняя работа К. Ландштейнера была, по существу, единственным «зарубежным» голосом в пользу теории физиологического регуляторного аутоиммунитета [68]. Однако к концу XX века, после многолетнего развития описываемых концепций исключительно в трудах отечественных авторов, к этим представлениям стали приходить первые зарубежные иммунологи [69, 70], а в XXI веке именно такой образ мыслей становится доминирующим в трудах специалистов всего мира [4, 6, 7-9, 12, 13, 15, 16, 26, 31, 42, 50, 56, 61, 65, 71]. Это ли не подтверждение пророческой силы идей И. И. Мечникова [72] о физиологическом воспалении как средстве самоподдержания и двигателе онтогенеза многоклеточного организма?
Голографический иммункулус и «эффект Иммунацеи». Отличительной особенностью ауто-АТ класса IgG является их постоянное повсеместное присутствие в организме. Не являются для них непреодолимыми ни плацентарный барьер, ни барьер гема-тоэнцефалический (в силу наличия интра- и забарьерной иммунной системы), ни даже клеточные мембраны [1, 4, 6, 8, 23, 26, 65]. Наш опыт свидетельствует, что содержание ауто-АТ одной и той же антигенной специфичности у индивида мало отличается при взятии проб крови из различных сосудов [5, 9]. Поэтому будут вполне информативными количественные оценки содержания ауто-АТ, направленных к специфическим АГ разных органов (т. е. «кардиотропных», «гепатотропных», «пульмотропных»), равно как и апоптоз-ассоциированных «неспецифических» (к АГ хроматина и кариолеммы), сделанные методически корректно и в динамике.
Образ-модель организма, представляющая совокупность всех его ауто-АТ и ауто-антиидиотипов (Иммункулус), которым оперирует ИС [1], очевидно, является
рассредоточенным по всему пространству тела, т. е. он организован по голографиче-скому принципу [9]. Главной особенностью голограммы является то, что любая малая порция голографического образа содержит информацию о целостной трехмерной картине [73]. В силу того, что целостный образ представлен в любом фрагменте голограммы, чем меньший ее фрагмент будет использоваться, тем менее четким он будет, однако, в любом случае, обеспечен его «холизм» без выпадения частей. «Зеркальный» аутоиммунный образ тела (Иммункулус) является нелокализованным (в отличие от топически организованного «неврологического Гомункулуса» У Пенфилда [74]). Утрата части носителей индивидуального Иммункулуса, например, после массивной крово-потери, как и в случае голограммы, не будет сопровождаться селективными пробелами в отражении каких-то органов. По изменениям в содержании ауто-АТ определенной органоспецифичности можно получить информацию о состоянии популяций специализированных клеток разной анатомической локализации, повреждениях разных органов тела, изменениях экспрессии/продукции/секреции определенных рецепторов, биорегуляторов, дифференцировочных АГ и т. д., то есть о состоянии здоровья индивида [9, 30, 31].
Поскольку ИС на основании идиотип-антиидиотипических взаимодействий создает внутренние иммунологические образы АГ, вероятно, она в принципе способна генерировать информационные аналоги любых иммуногенных лигандов, включая не только естественные биорегуляторы, но и лекарства. Мы называем это «эффектом Им-мунацеи» [30]. Тогда человеческие иммуноглобулины могут содержать иммунологические отображения (информационные копии) самых разных биорегуляторов и биологически активных веществ, с которыми индивид сталкивался, а донорские иммуноглобулины для внутривенного введения будут представлять смесь таких копий. Не с этим ли связана широкая применимость и универсальная эффективность препаратов донорских поликлональных IgG при самых разных заболеваниях [75]? В современном лечении аутоаллергических болезней вместо или наряду с методами иммуносупрессии все чаще прибегают к специфическим АТ [76].
В 2002 г. мы впервые опубликовали предположение, что иммунизация организма, которому присуща нехватка какого-либо иммуногенного биорегулятора, путем введения АТ к последнему может по принципу «Иммунацеи» привести к тому, что его лимфоциты начнут производить иммунологические образы, информационно заменяющие отсутствующий лиганд в реальных лиганд-рецепторных взаимодействиях [77]. На наш взгляд, на этом может основываться разработка принципиально нового подхода в терапии наследственных болезней и наркозависимости [26, 30], что все еще ждет экспериментальной проверки.
Концептуальный кризис современной иммунологии имеет истоки в самом ее происхождении как прикладной ветви медицинской бактериологии, возникшей в конце XIX — начале XX веков [32]. Это обусловило широкое принятие идеи, что основной «объект внимания» ИС (в отличие от всех других физиологических систем тела) лежит как бы вне организма и требует дискриминации по принципу «свой—чужой» и уничтожения «чужого». Однако за 100 лет парадигма изменилась [78]: стало очевидно, что умеренная аутореактивность является не только возможным, но и облигатным условием созревания и выживания любых лимфоцитов [79]; что множество «инородных» сущностей (микробиом человека и семиаллогенный плод) постоянно или длительно
присутствуют в здоровом организме, не индуцируя агрессии, активно распознаваясь, интегрируясь в иммунологическую сеть [26, 69, 70, 79, 80].
В последние годы возникли реальные предпосылки для появления востребованных предупреждающей и предсказывающей болезни медициной целостных представлений о роли физиологического иммунонейроэндокринного аппарата. Вполне вероятно, что в основе новых подходов будут лежать сетевые концепции [81], органично включающие в себя основные идеи «гипотезы опасности» [12] и позднейшие интеграционные гипотезы [31, 71, 82-83]. Без сомнения, в новых взглядах существенное место будет отведено саногенному физиологическому аутоиммунитету [9] и предпосылкам этой концепции: теориям иммунохимического гомеостаза [33, 39] и аутоиммунной регуляции генетически детерминированных клеточных функций [23, 8], вызревавшим в русле мечниковских идей об иммунитете как средстве формирования и поддержания многоклеточности.
Литература
1. Зайчик А. Ш., Полетаев А. Б., Чурилов Л. П. Распознавание «своего» и взаимодействие со «своим» как основная форма активности адаптивной иммунной системы // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. Медицина. 2013. Вып. 1. С. 6-27.
2. Guilbert B., Dighiero G., Avrameas S. Naturally occuring antibodies against nine common antigens in normal humans. 1. Detection, isolation and characterization // J. Immunol. 1982. Vol. 128. P. 2779-2783.
3. Avrameas S., Dighiero G., Lymberi P. et al. Studies on natural antibodies and autoantibodies // Ann. Immunol. (Paris). 1983. Vol. D134(1). P. 103-113.
4. Madi A., HechtI., Bransburg-Zabarya Sh. et al. Organization of the autoantibody repertoire in healthy newborns and adults revealed by system level informatics of antigen microarray data // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106, N 34. P. 14484-14489.
5. Полетаев А. Б. Новые подходы в раннем выявлении патологических изменений в организме человека (иммунохимический скрининг как основа стратегии перехода от лечебной к превентивной медицине): метод. рук-во для врачей. 2-е изд. М.: МИЦ Иммункулус, 2011. 64 с.
6. Madi А., Bransburg-Zabary Sh., Kenett D. Y. et al. The natural autoantibody repertoire in newborns and adults: A current overview. Chapter 15 // Naturally Occurring Antibodies (NAbs) / ed. by H. U. Lutz. Landes Biosci. & Springer Sci.+Business Media Publ., 2012. P. 198-212.
7. Pribylova J., Krausova K., KocourkovaI. et al. Colostrum of Healthy Mothers Contains Broad Spectrum of Secretory IgA Autoantibodies // J. Clin. Immunol. 2012. Vol. 32. P. 1372-1380.
8. Zaichik A. Sh., Churilov L. P., Utekhin V. J. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease // Pathophysiology. 2008. Vol. 15(3). P. 191-207.
9. Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология: естественные аутоантитела и проблемы на-номедицины. М.: Миклош, 2010. 218 с.
10. Poletaev A. B., Abrosimova A. A., Sokolov M. A. et al. Dialectics and implications of natural neurotropic autoantibodies in neurological disease and rehabilitation // Clin. Developmental Immunol. 2004. Vol. 11. P. 151-156.
11. Backes C., Ludwig N., Leidinger P. et al. Immunogenicity of autoantigens // BMC Genomics. 2011. Vol. 12. P. 340.
12. MatzingerP. The danger model: a renewed sense of self // Science. 2002. Vol. 296. P. 301-305.
13. Lakota K., Thallinger G. G., Cucnik S. et al. Could antibodies against Serum Amyloid A function as physiological regulators in humans? // Autoimmunity. 2011. Vol. 44, N 2. P. 149-158.
14. Николаев А. В., Ница Н. А., Полетаев А. Б. и др. Аутоиммунитет при туберкулезе и саркоидо-зе // Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации. Мат-лы I конгр. Нац. ассоциации фтизиатров. СПб.: Ассоциация НАФ, 2012. С. 430-432.
15. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S. V., Mouthon L. et al. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals // J. Immunol. Methods. 1998. Vol. 216. P. 117-137.
16. Cui Z., Zhao M. H., Segelmark M. et al. Natural autoantibodies to myeloperoxidase, proteinase 3, and the glomerular basement membrane are present in normal individuals // Kidney Int. 2010. Vol. 78. P. 590-597.
17. Edgington T. S., Dalessio D. J. The assessment by immunofluorescent methods of humoral anti-myelin antibodies in man // J. Immunol. 1970. Vol. 105. P. 248-255.
18. Hobbs R. N., Lea D. J., Ward D. J. A fluorimetric assay for human antibodies to all the histones // J. Immunol. Meth. 1983. Vol. 65(1-2). P. 235-243.
19. Ермекова В. М., Мелконян О. С., Назарова Л. Ф., Уманский С. Р. Выявление в сыворотках крови интактных кроликов иммуноглобулинов, взаимодействующих с хроматином // Биохимия. 1981. Т. 46(5). С. 890-896.
20. Brown R. S., Kertiles L. P., Reichlin S. Partial purification and characterization of thyrotropin binding inhibitory immunoglobulins from normal human plasma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. Vol. 56(1). P. 156-163.
21. Risdall J. E., Dahlberg P. O., Westermark B. Influence of thyroid autoantibodies on thyroid cellular growth in vitro // J. Mol. Cell. Endocrinol. 1984. Vol. 34(3). P. 215-219.
22. Spalter S. H., Kaveri S. V., Bonnin E. et al. Normal human serum contains natural antibodies reactive with autologous AB0 blood group antigens // Blood. 1999. Vol. 93. P. 4418-4424.
23. Иммунологическая регуляция клеточных функций / под ред. А. Ш. Зайчика. Л.: Изд-во ЛПМИ, 1988. 128 с.
24. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Аутоиммунитет как система физиологической регуляции морфо-функциональных процессов // Клин. патофизиол. 2002. № 2. С. 8-17.
25. Zouali M., Eyquem A. Idiotypic anti-idiotypic interactions in SLE // Ann. Immunol. 1983. Vol. 1346. P. 377-397.
26. Churilov L. P., Stroev Yu. I., Zaichik A. Sh. Autoimmunity versus Autoallergy in Autoimmune Regulation and Dysregulation / ed. by A. B. Poletaev // Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. Bentham Sci. Publ.: Sharja a.e., 2013. Chapter 4. Р. 72-166.
27. Gonzalez G., Montero E., Leon K. et al. Autoimmunization to epidermal growth factor, a component of the immunological homunculus // Autoimmunity Rev. 2002. Vol. 1. P. 89-95.
28. De-Gennaro L. A., Popi A. F. 1, de Almeida S. A. et al. B-1 cells modulate oral tolerance in mice // Immunol. Lett. 2009. Vol. 124. P. 63-69.
29. Casali P., Notkins A. L. CD5+ B-lymphocytes, polyreactive antibodies and the human B-cell repertoire // Immunol Today. 1989. Vol. 10. P. 364-368.
30. Poletaev A. B., Churilov L. P., Stroev Yu. I., Agapov M. M. Immunophysiology versus immunopathology: Natural autoimmunity in human health and disease // Pathophysiology. 2012. Vol. 19(3). P. 221-231.
31. Cohen I. R. Biomarkers, self-antigens and the immunological homunculus // J. Autoimmun. 2007. Vol. 29. P. 246-249.
32. Poletaev A. B., Churilov L. P. Immunophysiology, natural autoimmunity and human health // Луос;1а (Thessaloniki). 2010. Vol. 6. P. 11-18.
33. Грабарь П. Н. Об аутоантителах // Проблемы реактивности в патологии / под ред. А. Д. Адо. М.: Медицина, 1968. С. 35-52.
34. Адамов А. К., Николаев А. И. О роли «нормальных» и аутоиммунных антител в регуляции ма-кромолекулярного состава животных клеток // Ж. микробиол. 1968. Т. 4. С. 75-80.
35. Ardry R. Physical heterogeneity of anti-tissue antibodies // Ann. Pharmac. Franc. 1962. Vol. 20(1). P. 42-52.
36. Зарецкая И. С., Сараева З. М., Терещенко Н. П. и соавт. Механизмы противоопухолевого эффекта гомологичного глобулина, содержащего естественные противоопухолевые антитела // Экспе-рим. онкол. 1983. Т. 5(2). С. 58-60.
37. Клемпарская Н. Н., Шальнова Г. А. Нормальные аутоантитела как радиопротекторные факторы. М.: Атомиздат, 1978. 135 с.
38. Бойд У. Основы иммунологии. М.: Мир, 1969. 647 с.
39. Ковалев И. Е., Полевая О. Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, 1985. 304 с.
40. Lubin R., SchlichtholzB., Bengoufa D. et al. Analysis of p53 antibodies in patients with various cancers defines B-Cell epitopes of human p53: Distribution on primary structure and exposure on protein surface // Cancer Res. 1993. Vol. 53. P. 5872-5876.
41. HaringH. U., KellererM., Mosthaf L. Modulation of insulin receptor signalling: significance of altered receptor isoform patterns and mechanism of hyperglycaemia-induced receptor modulation // Diabetologia. 1994. Vol. 37. Suppl 2. P. 149-154.
42. Poletaev A., Boura P. The immune system, natural autoantibodies and general homeostasis in health and disease // Hippokratia. 2011. Vol. 15. P. 295-298.
43. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. СПб.: ЭлБи-СПб., 2008. С. 17.
44. Poletaev A. B., Abrosimova A. A., Sokolov M. A. et al. Dialectics and implications of natural neurotropic autoantibodies in neurological disease and rehabilitation // Clin. Developmental Immunol. 2004. Vol. 11. P. 151-156.
45. Скурыдин С. В., Широхова Н. М., Карабиненко А. А., Куприянов А. Н. Клинико-диагностическое значение изучения содержания пульмотропных аутоантител на модели внебольничной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста // Рос. иммунол. ж. 2010. Т. 13. С. 60-67.
46. Pauling L. Molecular basis of biological specificity // Chem. Eng. News. 1946. Vol. 24. P. 1375-1377.
47. Шатаева Н. А., Заикина Л. К. К действию иммунных и нормальных сывороток на каталазу // Вопр. мед. хим. 1975. Т. 21(3). С. 258-263.
48. Зайчик А. Ш., Надирова Т. Я., Раменская Н. П. и соавт. Влияние иммунологческих стимуляторов стероидогенеза на активность некоторых окислительных ферментов в надпочечниках и других органах // Вопр. мед. хим. 1986. Т. 32(2). С. 54-58.
49. Shuster A. M., Gololobov G. V., Kvashuk O. A. et al. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. 1992. Vol. 256(5057). P. 665-667.
50. Paul S. Mechanism and functional role of antibody catalysis // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998. Vol. 75. P. 13-24.
51. Nevinsky G. A., Buneva V. A. Natural Catalytic Antibodies in Norm, Autoimmune, Viral, and Bacterial Diseases // Sci. World J. 2010. Vol. 10. P. 1203-1233.
52. Leadbetter E. A., Rifkin I. R., Hohlbaum A. M. et al. Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors // Nature. 2002. Vol. 416. P. 603-607.
53. Rosen A., Casciola-Rosen L., Ahearn J. Novel packages of viral and self-antigens are generated during apoptosis // J. Exp. Med. 1995. Vol. 181. P. 1557-1561.
54. Бабаева А. Г., Зотиков Е. Н. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений. М.: Наука, 1987. 207 с.
55. Plotz P. H. Autoantibodies are anti-idiotype antibodies to antiviral antibodies // Lancet. 1983. Vol. 8354. P. 824-826.
56. Plotz P. H. The autoantibody repertoire: searching for order // Nature Rev. Immunology. 2003. Vol. 3. P. 73-78.
57. Xiao Feng Yang. Alternative splicing, autoimmunity and inflammation // Chin. J. Pathophysiol. 2006. Vol. 22(13). P. 95.
58. Gaipl U. S., Munoz L. E., Grossmayer G. et al. Clearance deficiency and systemic lupus erythematosus (SLE) // J. Autoimmun. 2007. Vol. 28(2-3). P. 114-121.
59. Juncadella I. J., Kadl A., Sharma A. K. et al. Apoptotic cell clearance by bronchial epithelial cells critically influences airway inflammation // Nature. 2013. Vol. 493. P. 547-551.
60. Rose N. R. Prevention of autoimmune diseases: From dream to reality // Immunophysiology. Autoimmunity in Health and Disease. Contribution to Predictive and Preventive Medicine / eds A. B. Poletaev, S. V. Skurydin. M.: PCP Preventive Medicine Publ., 2012. P. 185-193.
61. Schwartz M., Cohen I. R. Autoimmunity can benefit self-maintenance // Immunol. Today. 2000. Vol. 21. P. 265-268.
62. Богомолец А.А. К физиологии надпочечных желез. Супраренотоксины // Рус. врач. 1909. Т. 29. С. 972-978.
63. Перельман Л. Р. Цитотоксины: рук-во по патологической физиологии. Т. I. М.: Медицина, 1966. С. 430-449.
64. Alarcon-Segovia D., Ruiz-Argtielles A., Fishbein E. Antibody to nuclear ribonucleoprotein penetrates live human mononuclear cells through Fc-receptors // Nature. 1978. Vol. 271. P. 67-68.
65. Ruiz-Argtielles A., Rivadeneyra-Espinoza L., Alarcon-Segovia D. Antibody penetration into living cells: pathogenic, preventive and immuno-therapeutic implications // Curr. Pharm. Des. 2003. Vol. 9(23). P. 1881-1887.
66. Tsuneoka M., Imamoto N. S., Uchida T. Monoclonal antibody against non-histone chromosomal protein high mobility group 1 co-migrates with high mobility group 1 into the nucleus // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 1829-1834.
67. Gross M., Redman R. Effect of antibody to the hemin-controlled translational repressor in rabbit reticulocyte lysate // Biochim. Biophys. Acta. 1987. Vol. 908(2). P. 123-130.
68. Landsteiner K., van der Scheer J. On cross reactions of immune sera to azoproteins // J. Exp. Med. 1936. Vol. 63. P. 325-339.
69. Vertosick F. T. J., Kelly R. H. Autoantigens in an immunological network // Med. Hypoth. 1983. Vol. 10(1). P. 59-67.
70. Pеtranуi G. Immunoplasia, immunotrophia, az immunologia masik oldala // Orv. hetilap. 1983. Vol. 124 (36). P. 2163-2167.
71. Parnes O. From interception to incorporation: degeneration and promiscuous recognition as precursors of a paradigm shift in immunology // Molec. Immunol. 2004. Vol. 40. P. 985-991.
72. MetchnikoffE. The Evolutionary Biology Papers of Elie Metchnikoff / eds H. Gourko, D. I. Williamson, A. I. Tauber. Dordrecht: Kluwer Acad. Publ, 2000. P. 207-216 [originally published in 1892].
73. Кольер Р., Беркхард К., Лин Л. Оптическая голография. М.: Мир, 1973. 450 c.
74. Penfield W., Rasmussen T. The Cerebral Cortex of Man: A Clinical Study of Localization of Function. New York: The Macmillan Co., 1968. 268 p.
75. Knezevic-Maramica I., Kruskall M. S. Intravenous immune globulins: an update for clinicians // Transfusion. 2003. Vol. 43. P. 260-280.
76. Steinman L., Merrill J. T., McInnes I., Peakman M. Optimization of current and future therapy for autoimmune diseases // Nature-Med. 2012. Vol. 18, N 1. P. 59-65.
77. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Механизмы развития болезней и синдромов. СПб.: ЭлБи-СПб., 2002. С. 448.
78. Чурилов Л. П. Аутоиммунная регуляция клеточных функций, антигеном и аутоиммуномика: смена парадигмы // Медицина — XXI век. 2008. Т. 13 (4). С. 10-20.
79. Pradeu T., Carosella E. D. On the definition of a criterion of immunogenicity // PNAS USA. 2006. Vol. 103. P. 17858-17861.
80. Poletaev A. B. Maternal Immunity, Pregnancy and Child's Health // From Preconception to Postpartum / eds S. Sifakis, N. Vrachnis. Rijeka: InTech — Open Access Publ., 2012. P. 41-57.
81. Jerne N. K. Idiotypic networks and other preconceived ideas // Immunol. Rev. 1984. Vol. 79. P. 5-24.
82. Dembic Z. Response to Cohn: The immune system rejects the harmful, protects the useful and neglects the rest of microorganisms // Scand. J. Immunol. 2004. Vol. 60. P. 3-5.
83. Ляшенко В. А. Распознавание «своего» как необходимая функция иммунной системы // Мед. иммунол. 2004. Т. 6, № 3-5. С. 171-175.
Статья поступила в редакцию 19 февраля 2013 г.
