CC BY
13
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XXII. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol.XXII. ISSN 13119427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2018.
ЕПИТЕЛНО-МЕЗЕНХИМЕН ПРЕХОД ПРИ ЕНДОМЕТРИАЛНИ
КАРЦИНОМИ,
КАРЦИНОСАРКОМИ НА МАТОЧНОТО ТЯЛО И ЕНДОМЕТРИОЗА Деница Сертева, Елена Порязова Медицин««! Унивеpcитeт-Пловдив, Катедра по о^щаи клинична патология; УМБАЛ „Пълмед", Пловдив
EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION INENDOMETRIAL CARCINOJMAS, CARCINOSARCOMAS OF1 THE UTERINE CORPUS
AND ENDOMETRIOSIS Denitsa Serteva,Elena Poryazova Medical University-Plovdiv, Department of general and clinical pathology;
UMHAT 'Pulmed', Plovdiv
Abstract: Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a well-known process in embryogenesis and morphogenesis. The concomitant reverse process, called mesenchymal epithelial transition (MET). These two processes are involved in organ formation and in many malignant tumors with different localization (including endometrial cancer) are observed in connection with tumor invasion, metastasis and progression. EMT and MET in carcinogenesis cause major changes in cell phenotype resulting in decreased cell adhesion, epithelial cells become fusiform, accompanied by loss of cellular polarity, increased mobility and increased proliferative potential. These changes allow the tumor cells to carry out the invasion and metastasis processes. In metastasis, at the moment of reaching the new implantation site, the cancer cells undergo a mesenchymal-epithelial transition and their phenotypes turns from mesenchymal to epithelial.
Endometriosis is a non-cancerous disease that occurs in about 10% of pre-menopausal women. It is the second most common cause of surgical intervention in these women following the leiomyomas. In endometriosis, endometrial glands and stroma are found outside the uterine mucus. As a process, it is associated with both epithelial-mesenchymal transition and malignant transformation to endometrial carcinoma.
Endometrial carcinoma, with its different histological subtypes, is one of the most common cancers in women. Worldwide, its frequency is steadily rising. This group of tumors is divided into two types. The first is endometrioid adenocarcinomas and their variants, which are often called endometrial type I carcinomas. As a group, they account for about 90% of endometrial cancer and arise from chronic unopposed estrogen stimulation. The second and lesser group of endometrial carcinomas (type II) is more common in the seven and eighth decade. It does not arise in relation to hyper-estrogenism, obesity or diabetes and has a different pattern of morphological growth. In this group, tumors are generally poorly differentiated. These tumors have a worse prognosis than endometrioid and the factors predisposed to their development are less well defined.
Carcinosarcomas are a classic example of the presence of epithelial-mesenchymal transition in mixed tumors. The diagnosis requires a combination of epithelial and mesenchymal (sarcomatous) components. It should be stressed that the sarcomatous component arises from the epithelial components (or simultaneously from the same progenitor cell) through changes in
differentiation.
Endometrial carcinomas, carcinosarcomas and endometriosis are interrelated and the study of the epithelial and mesenchymal elements in them can give a new view at the differentiation and progression of endometrial tumors.
Keywords: Epithelial-mesenchymal transition, endometrial cancer, carcinosarcomas, endometriosis
Въведение:
Епително-мезенхимният преход е фундаментален процес в ембриогенезата и морфогенезата. В англоезичната литература, малко на брой изследователи засягат темата за епително-мезенхимия преход, ендометриозата и ендометриалния рак. Противоречиви са мненията за връзката на ендометриозата с карциносаркомите и останалите стромални тумори. Цел
Да се изследват имунохистохимично биопсии с ендометриален аденокарцином, карциносаркоми на маточното тяло и ендометриоза с Е-кадхерин, Бета-катенин, р53 и Ki 67 за доказване на епително-мезенхимния преход Материал и методи
Изследважто включва ретроспективно проучване на тумори на маточното тяло в биопсичния масив на Отделението по клинична патология на УМБАЛ „Пълмед" за период от 5 години (2012 г. - 2016 г.). Имунохистохимичното изследване включва следните антитела: Е-кадхерин, Виментин, Бета-катенин, Естроген и Цитокератин. Обзор на литературата
В процеса на канцерогенеза ЕМП и МЕП предизвикват намаляване на клетъчната адхезия, епителните клетки придобиват вретеновидна форма придружена от загуба на клетъчен поларитет, повишена подвижност и повишен пролиферативен потенциал. При метастазиране, в момента на достигане на новото място за имплантиране, раковите клетки претърпяват мезенхимно-епителен преход и фенотипът им се преобразува от мезенхимен в епителен.
Епителните клетки се характеризират с: междуклетъчна кохезия, формират клетъчни пластове, имат апикобазално разпределение на органелите и елементите на цитоскелета, не са подвижни и морфологично наподобяват „паваж". Мезенхимните клетки се характеризират с: липса на междуклетъчни връзки, липса на апикален и латерален трансмембранен домейн, липса на апикално разпределение на органелите, наличие на клетъчна подвижност и морфологично имат вретеновидна форма (Hipp, 2009).
Молекулярните механизми, позволяващи на раковите клетки да се отделят от първичния тумор и да се имплантират на други места, не са добре изяснени. Епително-мезенхимният преход (ЕМП), който представлява промяна в клетъчния фенотип от епителна в мезенхимна морфология, е важна стъпка в процеса на инвазия и метастазирането (Thiery, 2002).
Ендометриалните карциноми, от 1ви тип, са склонни да бъдат добре диференцирани, имитиращи нормални ендометриални жлези (оттук и термина "ендометриоидни") в хистологичния си вид и са свързани с благоприятна прогноза. Тази подгрупа тумори засяга жените в средата им до края на петдесетте, но обхваща повечето аденокарциноми, наблюдавани при по-младите възрастови групи (Deligdisch, 1987; Clement, 2002).
Втората и по-рядка група от карциноми на ендометриума (тип II) е по-често срещана в седмото и осмото десетилетие. Тя има различен модел на морфологичен растеж. В тази група туморите обикновено са по-слабо диференцирани и включват както светлоклетъчен, така и папиларен серозен карцином (Hendrickson M, 1982). Тези тумори като цяло имат по-лоша прогноза от ендометриоидните тумори и факторите, предразполагащи към тяхното развитие, са по-слабо дефинирани ( Sherman, 2000).
От хистологична гледна точка, интерес представлява връзката на базалния ендометриален слой и миометриума, която е неправилна. Гладката мускулатура на миометриума и базалния слой на ендометриума се преплитат и се смесват в тази точка. Във фертилна възраст, тази неравност може да даде фалшиво впечатление, че ендометриалната тъкан е патологично проникнала в миометриума. Това е от особена важност при оценката на присъствието или липсата на повърхностна миометриална инвазия при пациенти с ендометриален карцином. По-малко значение е объркването, което създава при диагнозата аденомиоза (Mills, 2007).
В голям брой случаи установяването на наличието на миоинвазия не е ясно, тъй като нормалната ендометриално-миометриална връзка е неправилна и нормалният ендометриум често се вдава в миометриума. Ако не е идентифицирана възпалителна стромна реакция, в предизвикателни случаи, включващи повърхностния миометриум, не може да се коментира относно миоинвазията. Освен това, поведението на карциномите на ендометриума с повърхностна миоинвазия е по същество същото, както при немиоинвазивни карциноми от еднакъв вид и степен на диференциация. Подобно на това, ангажирането на аденомиозно огнище от карцином трябва да се разграничи от миоинвазията, защото първият случай не предполага по-лоша прогноза, отколкото карциномът, който е ограничен до ендометриума (Jacques, 1990).
Освен това, неопластичните жлези в рамките на дълбоки инвагинации на ендометриума или в рамките на аденомиозата обикновено имат затъпен, а не неравен, остър фронт. Аденомиозните огнища често са обградени от хиперпластичен миометриум, което не е характерно за миоинвазивните фокуси на карцинома. Използването на CD10 за подчертаване на ендометриални стромални клетки би било полезно за разграничаване на карцинома, включващ аденомиоза от миоинвазия (Nascimento, 2003).
Изследването на ЕМП в различни проучвания включва епителни и мезенхимни ИХХ-маркери. Е-кадхеринът се експресира в епителната компонента на ендометриалните карциноми и карциносаркомите и в ендометриалните жлези при ендометриоза. Виментинът се експресира в стромалната компонента при карциносаркоми и ендометриоза и показва огнищна експресия при ендометриалните карциноми.
Карциносаркомите, наричани по-рано "злокачествени смесени мюлерови тумори" (МММТ), представляват приблизително 10% от злокачествените заболявания на ендометриума. Диагнозата изисква комбинация от епителиална и мезенхимна (саркоматозна) компонента. Трябва да се подчертае, че последното се предполага, че се получава от епителните компоненти (или едновременно с тях от същата прогениторна клетка) чрез промени в диференциацията. Съответно, саркоматозната компонентта може да има положителна реакция както за епителни, така и за мезенхимни биомаркери. Туморът обаче се определя от хистологичния вид на мезенхимната компонента ( Crum, 2011).
Саркоматозният компонент може да включва ендометриална строма, гладка мускулатура, скелетена мускулатура, мезонефроидни елементи, тумор-подобни на Wilms и други видове диференциация. Точното субкласифициране на саркоматозния компонент е полезно, но не е от значение за лечението. Важно е както за прогностична, така и за лечебна цел да бъде поставена диагнозата карциносарком.
Карциносаркомите традиционно се разделят на хомоложни и хетероложни злокачествени смесени Мюлерови тумори, в зависимост от това дали мезенхимният компонент изразява диференциация, която е присъща на матката (стромална или лейомиосаркомна) или ,външна' (например рабдомиосарком, хондросарком), за матката. Това разделение се основава на доклади, предполагащи по-неблагоприятна прогноза за хетероложните тумори, и все още остава противоречива ( Barwick, 1979).
Лечението на избор се състои от обща абдоминална хистеректомия, двустранна салпинго-оофоректомия и цялостно хирургическо стадиране. Най-значимите прогностични фактори са патологичната степен на заболяването, съдовата инвазия и тази в миометриума (Yamada, 2000).
Аденомиозата не е неопластично заболяване. Тя представлява състояние, при което има наличие на ендометриални жлези и строма в миометриума на матката ( Robboy, 2008).
По време на ембриогенезата на урогениталната система, ендометриумът се получава от междинен мезодерм чрез мезенхимно - епителен преход (МЕП). Чрез запазване на някакъв отпечатък от техния мезенхимен произход, ендометриалните епителни клетки могат да бъдат особено склонни да се върнат в това състояние чрез ЕМТ (Nieto, 2011).
Ендометриозата е естроген-зависимо заболяване, което включва адхезия, инвазия и ангиогенеза на ендометриални жлези и строма извън маточната кухина (Xiong W et al., 2015). Патогенезата на ендометриозата е многофакторна, а ендогенните и екзогенните естрогени играят ключова роля в развитието и прогресията (Huhtinen et al., 2012). Проучванията показват по-голям синтез на 17р-естрадиол (Е2) в ектопичния ендометриум, отколкото в еутопичния ендометриум, което е от решаващо значение за имплантацията на ендометриума. В допълнение, аномалното активиране на пътя на Wnt / Р-катенин може да улесни растежа на ендометриозата чрез увеличен инвазивен фенотип и устойчивост към апоптоза на ендометриозните клетки.
Заключение
Туморните клетки пролиферират и се диференцират в заобикалящата ги микросреда. Изследването на ЕМП в инвазивния фронт и доказването на епителни и мезенхимни маркери сред него може да помогне при откриване на фокални огнища с инвазия, на туморно-клетъчни емболи и да даде нов поглед за процесите на прогресия и инвазия при туморите на ендометриума. Ендометриозата е феномен, който предшества естроген-стимулираните ендометриални карциноми и е подходящ модел за експресия на епителни и мезенхимни маркери.
Библиография
Clement PB, Young RH. Endometrioid carcinoma of the uterine corpus: a review of its pathology with emphasis on recent advances and problematic aspects. Adv Anat Pathol. 2002;9(3): 145-184. Crum Chr., Nucci M., Lee K., 'Diagnostic gynaecologic and obstetric pathology', 2nd edition, 2011, ISBN 978-1-4377-0764-9
Deligdisch L, Holinka C. Endometrial carcinoma: two diseases? Cancer Detect Prev. 1987;10:237-246. Hendrickson M, Ross J, Eifel P et al: Uterine papillary serous carcinoma: A highly malignant form of endometrial adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 6: 93- 108, 1982
Hipp S. Molecular profiling of signal transduction pathways regulating the E-cadherin repressor Snail in human gynaecological cancers. Munchen 2009
Jacques S, Lawrence W. Endometrial adenocarcinoma with variable-level myometrial involvement limited to adenomyosis: a clinicopathologic study of 23 cases. Gynecol Oncol 1990;37:401-407.
M.A. Nieto The ins and outs of the epithelial to mesenchymal transition in health and disease,Annu Rev Cell Dev Biol, 27 (2011), pp. 347-376
Mills E Stacy, Pine Johnathan W., Jacobs Anne, Jackson Alicia, Rivera Benjamin, Panetta Angela, 'Histology for pathologists', 3rd ed., 2007, ISBN 0781762413, 9780781762410
Robboy St., Hubbard Chr., Madden J., Dash R., 'Robboy's pathology of the female genital tract', 2008 , ISBN 9780702033551
Sherman ME. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. Mod Pathol. 2000; 13(3):295-308
Thiery, J. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer, 2002; 2: 442-54 Xiong W, Zhang L, Yu L, et al. Estradiol promotes cells invasion by activating P-catenin signaling pathway in endometriosis. Reproduction (Cambridge, England). 2015; 150(6):507-516. doi:10.1530/REP-15-0371.
