CC BY
69
© Коллектив авторов, 2012 г. УДК 616.248-092]:575
В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, М. А. Нема, Ю. К. Успенская
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Кафедра госпитальной терапии имени академика М. В. Чернорупкого Санкт-Петербургского государственного медипинского университета имени академика И. П. Павлова
Эпигенетика может быть определена как изучение наследственных изменений фенотипа, таких как характер экспрессии генов спепифического типа клеток, что не является следствием изменения последовательности нуклеотидов в самом генетическом коде. Эпигенетические феномены вызываются множеством молекулярных механизмов, включающих посттранскрипнионные гистонные модификапии, мутапии гистонов, АТФ-зависимых хроматинремоделиру-ющих комплексов, белковых комплексов поликомб/трито-ракс, малых или других некодирующих РНК (в том числе малых интерфирирующих РНК) и метилирование ДНК [37]. Изменения структуры хроматина играют главную роль в формировании механизмов регуляпии деятельности генов во всех клетках. Открытая (эухроматин) и закрытая (гете-рохроматин) конформапии хроматина контролируются ги-стонными модификапиями и структурой гистонов, а также активностью множества негистоновых белков (рис. 1) [23].
цш
Рис. 1. Схема строения эухроматина и гетерохроматина: а - в эухроматине промо-терный «CpG-островок» - доступный для регуляторных элементов участок, свободный от нуклеосомы. С сайтом начала транскрипции может связаться РНК-полимераза (RNA pol II). Выражено ацетилирование гистонов, метилирование гистонов умеренное; б - в гетерохроматине ДНК высоко спирализована и упакована в нуклеосоме, транскрипция не происходит. Повышенное метилирование гистонов и ДНК [23]
Основная структурная единипа хроматина - это нук-леосома, которая формируется из октамеров белков гистонов, содержащих Н3-Н4-тетрамеры, расположенные по бокам с обеих сторон от Н2А-Н2В-димеров, вокруг которых располагается ДНК длиной 146 пар оснований. Выступающие №конпы гистонов подвергаются пространственным изменениям, вызванным различными модификапиями, такими как апетилирование, метилирование, фосфорилирование и убиквитинирование [26]. Комбина-пия различных №конпевых модификапий и объединение различных мутапий гистонов приводит к формированию регуляторного гистонного кода, который определяет транскриппионные возможности определенного гена или области генома [32]. Было обнаружено, что эти разные молекулярные механизмы тесно переплетены и стабилизируют друг друга, обеспечивая стойкое воспроизведение эпигенетической структуры в течение длительного времени и, в частности, во время деления клетки. Однако эпигенетическая структура не является строго определенной, а изменения в ней могут носить случайный характер, так же как и развиваться в ответ на изменения - факторы окружающей среды.
Механизмы эпигенетики. Метилирование ДНК - единственная модификапия собственно ДНК, известная у млекопитающих на данное время. Все остальные эпигенетические эффекты оказывают влияние на уровне белков, взаимодействующих с ДНК, или на уровне РНК. Эта пост-репликативная модификапия затрагивает преимущественно углерод в 5 позипии пиримидинового кольпа питозина в составе динуклеотидной последовательности СрО (С-рЬо8рИа1е-О) (рис. 2) [9]. Метилирование и деметили-рование динуклеотидов СрО может играть ключевую роль в регуляпии генов, спепифичных для тканей и разных стадий развития клеток [10]. Тканеспепифичные гены большей частью деметелированы в тканях, где они экспрессируются, в то время как в тканях, где они не активны, эти гены метилированы.
Число динуклеотидов СрО в геноме невелико, однако в области промотера и первых экзонов многих генов находятся кластеры, относительно насыщенные СрО, так называемые «СрО-островки». По сравнению с единичными СрО, они в основном не метилированы и соответствуют открытым хроматиновым структурам и потенпиально активным участкам транскриппии [7]. Около трех четвертей транскриппионных стартовых сайтов и 88 % активных промотеров связаны с нуклеотидными последовательностями, насыщенными СрО, и могут регулироваться с помощью метилирования ДНК.
Возможные механизмы репрессии гена его метилированием заключаются в нарушении связывания транскриппи-
метилированные гистоны . ацетилированные гистоны метилированные CpG
ацетилированные CpG
. деметилированный СрО [ метилированный СрО
Рис. 2. Принцип метилирования и химическая структура цитозина и 5-метилцитозина [8]
онных факторов с модифицированными СрО-динуклео-тидами и в связывании с метилированными участками факторов МеСР1 и МеСР2 (метил-цитозинсвязывающие белки) [35], которые привлекают деацетилазу гистонов (ИВЛС) и другие факторы ремоделирования хроматина.
Механизмы эпигенетической регуляции и степень эпигенетической модификации различаются у разных клеток и тканей. Уровень метилирования ДНК связан с активностью ферментов, вовлеченных в процесс метилирования, таких как 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза [16]. В настоящее время идентифицированы четыре ДНК-метилтрансферазы (БКМТ1, БММТЗЛ, БММТЗВ и Б^Т2) и ВММТ-зависимый белок (DNMT3L) [12, 27].
Транскрипция происходит не в свободной ДНК, а в комплексе хроматина, который, будучи спирализован, в разной степени влияет на способность ДНК связываться с транскрипционными факторами и комплексами ДНК-полимераз. Метилирование ДНК, модификации гистонов и ремоделирование хроматина тесно переплетены и составляют многочисленные уровни эпигенетических модификаций, обеспечивающих контроль и модуляцию экспрессии генов [37]. Во многих случаях метилирование ДНК следует за изменениями в структуре хроматина и используется в качестве молекулярного механизма постоянного и, следовательно, наследуемого блокирования гена в его неактивном состоянии [9].
Метилирование цитозина необходимо на этапе эмбриогенеза млекопитающих, в течение которого уровни метилирования динамически изменяются [18, 34].
Эпигенетика, бронхиальная астма и аллергия. Изучение эпигенетических механизмов, лежащих в основе развития бронхиальной астмы (БА) и аллергии, до сих пор находится на ранней стадии. Эпигенетика может объяснить, каким образом генетическая предрасположенность и подверженность влиянию факторов окружающей среды взаимодействуют, определяя фенотипы атопических заболеваний. Наиболее изученным эпигенетическим механизмом у генов, связанных с бронхиальной астмой и аллергией, является метилирование ДНК. Также в развитии бронхиальной астмы могут участвовать модификации гистонов. У пациентов с БА доказаны повышенная активность гистонных ацетилтрансфераз (ИЛТз) и одновременное снижение активности HDAC [13, 20]. Оба эти механизма могут привести к гиперацетилированию №концевого фрагмента гистона, деспирализации хроматина и усилению транскрипции генов путем облегчения связывания транскрипционных факторов. Эти модификации могут потенциально способствовать повышенной экспрессии генов, вовлеченных в воспалительные реакции, характерные для БА. Следует отметить, что механизмы гиперацетилирования подавляются или даже становятся обратимыми, когда больные бронхиальной астмой регулярно применяют ингаляционные стероиды [13]. Данные эффекты наблюдаются не только при БА, но определяются также и при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Было обнаружено, что общая активность HDAC коррелирует с тяжестью ХОБЛ [21].
Роль Т-лимфоцитов в патогенезе бронхиальной астмы. Одним из важнейших аспектов в развитии БА и аллергии является дифференцировка Т-лимфоцитов и регуляция их активности. В этих процессах играют важную роль эпигенетические механизмы [29, 31].
По сложившимся к настоящему времени представлениям, лимфоциты Т-хелперы (ТЪ, или CD4+-лимфоциты) разделяются на три класса - ТЪ0, ТЪ1 и Т-хелперы - до включения в специфическую иммунную реакцию (не-примированные клетки) определяются как ТЪ0. В результате распознавания антигена они дифференцируются в одном из двух направлений.
CD4+-Т-клетки 1 типа (ТЪ1) продуцируют интерферон гамма (IFNG) и интерлейкин Ш-2 и занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, так как IFNG является мощным активатором фагоцитоза. Другим вариантом дифференцировки ТЪ0 СМ+-лимфоцитов является развитие в сторону Т-хелперов второго типа - ТЪ2, формирующих гуморальный вариант иммунного ответа. В отличие от ТЪ1 -клеток, ТЪ2-лимфоциты продуцируют Ш-4, Ш-5, Ш-10, Ш-13 и участвуют в формировании гуморального иммунного ответа. Цитокины ТЪ1-клеток, в частности ^N0, индуцируют дифференцировку ТЪ0 в направлении ТЪ1 и ингибируют формирование ТЪ2-клеток. Обратный эффект вызывают цитокины ТЪ2-кле-ток: Ш-4 направляет дифференцировку ТЪ0 в сторону ТЪ2, а Ш-10 и Ш-13 вместе с Ш-4 ингибируют образование ТЪ1-лимфоцитов и некоторые функции макрофагов. Цитокины, продуцируемые ТЪ2-клетками, имеют прямое отношение к феноменам, наблюдаемым при аллергии и бронхиальной астме. Так, Ш-4 и Ш-13 в контексте специфического гуморального иммунного ответа переключа-
ют В-лимфоцит на синтез антител класса IgE через транскрипционный фактор STAT6 (signal transduction and activator of transcription 6 - сигнальный трансдук-тор и активатор транскрипции 6) [1, 2], а IL-5 является основным фактором, активирующим эозинофилы [3]. IL-4 вызывает дифференцировку пролиферирующих СВ4+-Т-лимфоцитов в направлении ТИ2-клеток, подавляет их дифференцировку в Thl-клетки и, по-видимому, является ключевым цитокином в организации синтеза IgE.
Стимуляция наивных Т-лимфоцитов через Т-клеточ-ный рецептор и цитокиновые рецепторы активирует транскрипционные факторы, которые связываются с ре-гуляторными участками генов цитокинов. Эти белки привлекают хроматинремоделирующие факторы, которые активируют или угнетают экспрессию генов путем повышения или уменьшения доступности их регуляторных участков для последующего связывания факторов транскрипции [6] (рис. 3).
Дифференцировка наивных Т-клеток в Т-хелперы типа 1 (Thl) или 2 (Th2) связана со специфическими измене-
Транскрипционные факторы направляют ремоделирование хроматина
Ремоделирование хроматина изменяет доступность к регуляторным участкам
*-Г
активация гена IL4
Т!
I
репрессия гена IL4
Хроматин-ремоделирующие комплексы ДНК-связывающие факторы
Гетерохроматин Регуляторные участки
Рис. 3. Реципрокная регуляция связывания транскрипционных факторов и ремодели-рования хроматина в регуляторных участках: а - транскрипционные факторы связываются с регуляторными участками, направляя ремоделирование хроматина на инициацию транскрипции; б - ремоделирование хроматина во время дифференцировки ТЪ2 отражается на доступности регуляторных участков, что ведет к усилению экспрессии гена ^-4; в - в условиях ТЪ1 репрессивное влияние хроматин-ремоделирую-щих комплексов может быть обращено на локус гена ^-4 через активность ингиби-рующих факторов, связывающихся с регуляторными участками; г - ремоделирование хроматина, происходящее во время дифференцировки ТЪ1, уменьшает доступность гена ^-4 для факторов транскрипции, что ведет к угнетению транскрипции [6]
ниями в эпигенетических механизмах. В течение диффе-ренцировки в Т-хелперы типа 1 наблюдается метилирование de novo межгенной области между генами цитокинов IL-4 и IL-13 в участке q21 хромосомы 5 [30], в то время как ацетилирование гистонов сохраняется на низком уровне, соизмеримом с таковым в наивных Т-клетках [8]. Оба этих механизма приводят к снижению активности Th2-специфических генов в Th1 -клетках.
Кроме того, связывание транскрипционного фактора T-bet с промотером IFNG индуцирует активность про-мотера и устраняет HDAC-содержащие комплексы, что позволяет связаться гистоновым ацетилазам (HAT) [11]. Подобным образом активность Th1-специфичного ци-токина (IFNG) подавляется в Th2-клетках путем повышенного метилирования локуса гена IFNG, что препятствует связыванию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) с промотером гена IFNG [22]. Напротив, участки генов IL-13/IL-4 подвергаются обширному деметилированию во время Th2-дифференцировки, что усиливает связыванию ^2-ассоциированных транскрипционных факторов STAT6 и GATA3 со своими сайтами, увеличивая уровни экспрессии соответствующих генов [30]. Одновременно с деметилированием ДНК гис-тоны в области локализации генов IL-13/IL-4 ацетилируются [8], а высо-коупорядоченная структура хроматина в данном локуса изменяется (рис. 4) [5].
Развитие и функционирование регу-ляторных Т-клеток (Treg) в основном обеспечивается FOXP3 (forkhead box P3) - представителем класса транскрипционных факторов «спираль - поворот -спираль». В ряде исследований на мышах показано, что FOXP3 находится под влиянием различных эпигенетических механизмов. Энхансерный участок, находящийся перед геном FOXP3, метилирован в наивных CD4+- CD25-T-клетках, активированных СМ+Л'-клетках и в регуляторных Т-клетках, активированных трансформирующим фактором роста b, в то время как этот энхансер полностью деметилирован в покоящихся Treg-лим-фоцитах [28]. Кроме того, для стабильной экспрессии FOXP3 необходимо де-метилирование консервативного неко-дирующего региона перед экзоном 1 [15]. Так как ингибиторы HDAC усиливают экспрессию FOXP3, было предположено, что в развитии Treg играет роль уровень гистонного ацетилирования локуса FOXP3 [36]. Ацетилирование гистонов может быть также одним из факторов дифференцировки Т-клеток в Th17-клетки. В Th1- и 1Ъ2-клетках про-
III
Th 1 /ТЬ2-Т-клеточная дифференцировка
I
нанвные Т-клетки
Th17
Treg-клетки
ПГ?7" iLiJPJ у F0XP3 }
J I
Th17 Treg-клетки
I
UV ■ш
■TAI
■ Ацетилированный гистон
Деацетилированный гистон
* Метилированные CpG Деметилированные CpG
Рис. 4. Разные механизмы эпигенетики влияют на дифференцировку и поддержание линий Т-клеток из ThO-лимфоцитов
в Thl-клетки, Th2-клетки, ThH-клетки и Treg-клетки [23]
мотерные участки IL-17 и IL-17F гипоацетилированы, что ведет к отсутствию экспрессии этих генов. В то же время в Th17-клетках, продуцирующих относительно большое количество IL-17 и IL- 17F, отмечается усиленное ацети-лирование гистонов [4].
Эпигенетические механизмы также могут участвовать в регуляции экспрессии клеточно-специфичных генов цитокинов, связанных с аллергией не только в Т-клетках. В тучных клетках активация генов IL-4/IL-13 также регулируется посредством эпигенетической модуляции [6]. Тем не менее в данной области эпигенетические механизмы у тучных клеток и Т-клеток различны (в тучных клетках не экспрессированы транскрипционные факторы STAT6 и GATA3).
Транскрипционные факторы и эпигенетические модификации в развитии лимфоцитов. Развитие лимфоцитов на разных стадиях регулируется целыми касакадами транскрипционных факторов. Например, дифференцировка В-лимфоцитов находится под контролем PU. 1, Ikaros, E2A, EBF, PAX5, Aiolos, Spi-B, Oct2, OBF1, NF-kB. Факторы, участвующие в развитии Т-лимфоцитов, включают GATA3, Notch, TCF-1/LEF1, Ikaros, RUNX [14] (рис. 5).
Во многих случаях эти факторы действуют путем вовлечения в процесс ферментов, модифицирующих гисто-ны. В частности, белки семейства Ikaros (Ikaros и Aiolos) в Т-лимфоци-тах могут связываться с репрессорны-ми комплексами, содержащими гисто-
новые деацетилазы (HDAC) и корепрессор SIN3 или АТФазу Mi-2 [24, 25].
Также факторы Ikaros взаимодействуют с хроматин-ремоделирующим комплексом SWI/SNF, воздействуя на транскрипционно неактивные области генома [17, 24].
Сложность взаимодействий между транскрипционными факторами и гистонмодифицирующими ферментами можно проследить также и на примере фактора RUNX1, участвующего в развитии и дифференцировке Т-лимфоцитов. Этот фактор - мишень многих хромосомных транслокаций, вызывающих остановку диффе-ренцировки при лейкемиях [19]. Отдельные последовательности аминокислот, ответственные за репрессорную
вторичные лимфоидные органы
NF kB
Е2Л EBF PA«
плазматическая клетка
^ IО !:■ -
t v t
Про-В
Пре-В
OBFI
ч
ОЛП
зегг
OBF I
©АТАЗ * Про-Т RUN XI
НОТСII Е2А
TCF/LEF1
Е2А
RUMX1
ЫОТСН
костный мозг
тимус
RUMK1
потен
GATA3 7С F/L£F1
X*
ноге я RUHK1
NOTCh i RUMX1V
ч
Рис. 5. Транскрипционные факторы в регуляции лимфопоэза: ОЛП - общий лим-фцитарный предшественник; Про-В - про-В-лимфоцит; Пре-В - пре-В-лимфоцит; Про-Т - про-Т-лимфоцит [14]
активность этого фактора, способны связываться с гис-тоновой метилтрансферазой SUV39H1 и HDAC 1 и 3 [33]. Центральный домен RUNX1, называемый «репрессион-ный домен 2» (RD2), участвует в репрессии транскрипции и «молчании» гена CD4 в течение созревания Т-клеток в тимусе.
Таким образом, эпигенетические механизмы задействованы в течение всей жизни лимфоцитов: начиная от созревания в костном мозге, вплоть до последних этапов дифференцировки.
Роль эпигенетики в развитии БА, как и многих других мультифакториальных заболеваний, только начинает изучаться. БА - это неоднородное заболевание, включающее в себя многочисленные механизмы, действующие совместно, или параллельно друг другу, или друг против друга. Различные клинические фенотипы объединяются под общим диагнозом «БА». В то время как фенотипы бронхиальной астмы обладают общими клиническими чертами, их патогенез на молекулярном уровне может существенно различаться.
Метилирование является не единственным механизмом, вовлеченным в эпигенетическую регуляцию. Однако оно наиболее понятно и доступно для высокоточного анализа. Последующие исследования этого явления, вероятно, позволят не только получить новые сведения о его роли при БА, но и будут способствовать новому пониманию механизмов действия транскрипционных факторов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Минеев, В. Н. Влияние IL-4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой / В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, М. А. Нема // Мед. иммунол. - 2009. - Т. 11. - № 2-3. -С. 177-184.
2. Минеев, В. Н. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации / В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, В. И. Трофимов. - СПб.: ВВМ, 2010. - 120 с.
3. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. Тотолян Арег. - СПб.: Наука, 2001. - С. 13.
4. Akimzhanov, A. M. Chromatin remodeling of interleukin-17 (IL-17)-IL-17F cytokine gene locus during inflammatory helper T cell differentiation / A. M. Akimzhanov, X. O. Yang, C. Dong // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 5969-5972.
5. Ansel, K. M. Regulation of Th2 differentiation and Il4 locus accessibility / R. M. Ansel // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. -P. 607-656.
6. Ansel, K. M. An epigenetic view of helper T cell differentiation / K. M. Ansel, D. U. Lee, A. Rao // Nature Immunology. - 2003. -Vol. 4. - № 7. - P. 616-623.
7. Antequera, F. Structure, function and evolution of CpG island promoters / F. Antequera // Cell. Mol. Life Sci. - 2003. - Vol. 60. -P. 1647-1658.
8. Avni, O. TH cell differentiation is accompanied by dynamic changes in histone acetylation of cytokine genes / O. Avni [et al] // Nat. Immunol. - 2002. - № 3. - P. 643-651.
9. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory / A. Bird // Genes. Dev. - 2002. - Vol. 16. - P. 6-21.
10. Bird, A. Methylation-induced repression-belts, braces, and chromatin / A. Bird, A. Wolffe // Cell. - 1999. - Vol. 99. - P. 451-454.
11. Chen, G. Y. Interaction of GATA-3/T-bet transcription factors regulates expression of sialyl Lewis X homing receptors on Th1/Th2
lymphocytes / G. Y. Chen [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2006. -Vol. 103. - P. 16894-16899.
12. Cheng, A. S. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term= % 22Cheng%20AS%22%5BAuthor%5D / A. S. Cheng [et al] // Epithelial progeny of estrogen-exposed breast progenitor cells display a cancer-like Methylome // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. -P. 1786-1796.
13. Cosio, B. G. Histone acetylase and deacetylase activity in alveolar macrophages and blood mononocytes in asthma / B. G. Cosio [et al] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. -Vol. 170. - P. 141-147.
14. Epigenetics in biology and medicine. - Boca Raton: CRC Press,
2009. - 284 p.
15. Floess, S. Epigenetic control of the foxp3 locus in regulatory T cells / S. Floess [et al] // PLoS biology. - 2007. - № 5. - P. e38.
16. Friso, S. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahy-drofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status / S. Friso [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 99. - P. 5606-5611.
17. Georgopoulos, K. Haematopoietic cell-fate decisions, chromatin regulation and ikaros / K. Georgopoulos // Nat. Rev. Immunol. -2002. - № 2. - P. 162-174.
18. Guibert, S. Dynamic regulation of DNA methylation during mammalian development / S. Guibert, T. Forne, M. Weber // Epigeno-mics. - 2009. - № 1. - P. 81-98.
19. Ichikawa, M. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=% 22 Ichikawa%20M%22%5BAuthor%5D / M. Ichikawa [et al] Runx1/ AML-1 ranks as a master regulator of adult hematopoiesis // Cell. Cycle. - 2004. - № 3. - P. 722-724.
20. Ito, K. Expression and activity of histone deacetylases in human asthmatic airways / K. Ito [et al] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 392-396.
21. Ito, K Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease / K. Ito [et al] // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 352. - P. 1967-1976.
22. Jones, B. Inhibition of IFN-gamma transcription by sitespecific methylation during T helper cell development / B. Jones, J. Chen // EMBO J. - 2006. - Vol. 25. - P. 2443-2452.
23. Kabesch, M. Epigenetic mechanisms and the relationship to childhood asthma / M. Kabesch, S. Michel, J. Tost // Eur. Respir. J. -
2010. - Vol. 36. - P. 950-961.
24. Kim, J. DNA-binding proteins direct formation of chromatin remodeling complexes in lymphocytes / J. Kim [et al] // Immunity. -1999. - № 10. - P. 345-355.
25. Koipally, J. Repression by Ikaros and Aiolos is mediated through histone deacetylase complexes / J. Koipally [et al] // Embo J. - 1999. - Vol. 18. - P. 3090-3100.
26. Kouzarides, T. Chromatin modifications and their function / T. Kouzarides // Cell. - 2007. - Vol. 128. - P. 693-705.
27. Klose, R. J. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators / R. J. Klose, A. P. Bird // Trends Biochem. Sci. - 2006. -Vol. 31. - P. 89-97.
28. Lal, G. Epigenetic regulation of Foxp3 expression in regulatory T cells by DNA methylation / G. Lal [et al] // J. Immunol. - 2009. -Vol. 182. - P. 259-273.
29. Larche, M. Regulatory T cells in allergy and asthma / M. Larche // Chest. - 2007. - Vol. 132. - P. 1007-1014.
30. Lee, D. U. Th2 lineage commitment and efficient IL-4 production involves extended demethylation of the IL-4 gene / D. U. Lee, S. Agarwal, A. Rao // Immunity. - 2002. - Vol. 16. -P. 649-660.
31. Maggi, E. The TH1/TH2 paradigm in allergy / E. Maggi // Immunotechnology. -1998. - № 3. - P. 233-244.
32. Nightingale, K. P. Histone modifications: signalling receptors and potential elements of a heritable epigenetic code / K. P. Nightingale [et al] // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2006. - № 16. -P. 125-136.
33. Reed-Inderbitzin, E. RUNX1 associates with histone deacetylases and SUV39H1 to repress transcription / E. Re-ed-Inderbitzin [et al] // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 57775786.
34. Reik, W. Epigenetic reprogramming in mammalian development / W. Reik, W. Dean, J. Walter // Science. - 2001. - Vol. 293. - P. 10891093.
35. Siegfried, Z. DNA methylation: A molecular lock / Z. Siegfried, H. Cedar // Curr. Biol. - 1997. - № 7. - P. R305-R307.
36. Tao, R. Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory T cells / R. Tao [et al] // Nat Med. - 2007. -Vol. 13. - P. 1299-1307.
37. Tost, J. Epigenetics / J. Tost. - Norwich: Horizon Scientific Press, 2008. - 404 p.
РЕЗЮМЕ
В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, М. А. Нема, Ю. К. Успенская
Эпигенетические механизмы действия транскрипционных факторов в патогенезе бронхиальной астмы
Под эпигенетикой принято понимать раздел молекулярной биологии, изучающий наследование изменений фенотипа, не связанных с изменением первичной структурой ДНК. Эпигенетические механизмы являются дополнительным, вышестоящим уровнем информации по сравнению с генетической информацией ДНК. В более узком смысле, термин «эпигенетика» означает модификацию экспрессии генов, обусловленную наследственными, но потенциально обратимыми изменениями в структуре хроматина и/или в результате метилирования ДНК. Эти изменения отражаются на способности транскрипционных факторов выполнять свои функции и, следовательно, на экспрессии генов. Сведения о роли эпигенетических механизмов в разви-
СПбГМУ
тии мультифакториальных заболеваний, таких как бронхиальная астма (БА) только начинают появляться. Эти механизмы, в частности, играют важную роль в процессе развития лимфоцитов, участвующих в патогенезе БА. Дифференцировка лимфоцитов находится под контролем транскрипционных факторов, и в настоящее время все больше представляет интерес их связь с механизмами эпигенетики.
Ключевые слова: эпигенетика, бронхиальная астма, транскрипционные факторы, метилирование.
SUMMARY
V. N. Mineev, L. N. Sorokina, M. A. Nyoma, J. C. Uspenskaya
Epigenetic mechanisms of transcription factors action in asthma pathogenesis
Epigenetics may be defined as a part of molecular biology, concerning heritable changes of a phenotype that are not caused by changes in the DNA nucleotide sequence. Epigenetic mechanisms are additional higher level of information in comparison with DNA genetic information. In the narrow sense the term «epigenetics» means modification of gene expression patterns caused by heritable but potentially reversible changes in the chromatin structure or/and due to DNA methylation. These changes influence the ability of transcription factors to realize their functions and, therefore, gene expression as well. The data concerning epigenetic mechanisms in multifactorial diseases (such as asthma) pathogenesis are just beginning to appear. These mechanisms in particular play an important role in lymphocyte development. Lymphocyte differentiation is under control of transcription factors, and now their association with epigenetic mechanisms is of great interest.
Key words: epigenesis, bronchial asthma, transcription factors, methylation.
© Коллектив авторов, 2011 г. УДК 616.441+616.832-004
И. А. Шмонина, А. А. Шмонин, Е. И. Красильникова, Н. А. Тотолян
АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ: ВОЗМОЖНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ
Кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии и клиникой имени Г. Ф. Ланга, кафедра неврологии с клиникой Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова; Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова, Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ
Рассеянный склероз (PC) - широко распространенное хроническое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, характеризующееся поражением преимущественно белого вещества головного и спинного мозга и прояв-
ляющееся хроническим прогрессирующим течением с обострениями и ремиссиями [10]. В подавляющем большинстве случаев PC развивается у лиц молодого возраста и на определенной стадии своего развития приводит к необратимой инвалидизации. По распространенности среди неврологических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) PC занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте является второй по частоте причиной инвалидизации после эпилепсии [45]. В настоящее время в мире насчитывается более 3 млн больных PC, в том числе в России около 200 тысяч. Считается, что заболевание чаще развивается в странах с холодным климатом. В северо-западных странах Европы распространенность рассеянного склероза составляет от 40 до 70 человек на 100 тысяч населения (в то же время в Африке этот показатель не превышает 5-6 случаев на 100 тысяч населения) [35]. Чаще болеют женщины: соотношение заболевших женщин и мужчин составляет 2,5:1. СевероЗападный регион России считается зоной повышенного риска развития PC, при этом Санкт-Петербург занимает одно из первых мест по заболеваемости PC в Pоссии (по разным данным, от 20 до 35 тысяч больных) [8].
