CC BY
0
УДК 616.43
https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-76-82
ISSN 2225-1685 (Print) ISSN 2305-0748 (Online)
И Check for updates
Айтбаев К.А.1, *Муркамилов И.Т.23, Муркамилова Ж.А.3, Фомин В.В.4, Кудайбергенова И.О.2, Юсупова Т.Ф.5, Юсупов Ф.А.5
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА: НОВЫЙ РУБЕЖ В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Научно-исследовательский институт молекулярной Биологии и медицины, ул. Тоголок Молдо, дом 3, г. Бишкек 720040, Кыргызстан; 2Кыргызсш государственная медицинская академия имени и.К. Ахунбаева, ул. и. Ахунбаева, 92, Бишкек 720020, Кыргызстан; 3ГоУ ВПо Кыргызско-российский славянский университет им. Б.н. Ельцина, ул. Киевская, 44, г. Бишкек 720000, Кыргызстан;
4ФгАоу во Первый Московский государственный медицинский университет имени и. М. сеченова (сеченовский университет), ул. трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва 119048, российская Федерация; 56шский государственный университет, ул. ленина, 331, г. йш 723500, Кыргызстан
"Ответственный автор: Илхом Торобекович Муркамилов, д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии, ул. И. Ахунбаева, 92, Бишкек 720020, Кыргызстан; КГМА им. И.К. Ахунбаева; КРСУ им. Б.Н. Ельцина, ул. Киевская, 44, г. Бишкек 720000, Кыргызстан, е-таН: тшгка1ТП^@ mail.ru, ORCID: 0000-0001-8513-9279
Кубаныч Авенович Айтбаев, д.м.н., профессор, заведующий отделением патологической физиологии, НИИ молекулярной биологии и медицины, ORCID: 0000-0003-4973-039Х
Жамила Абдилалимовна Муркамилова, аспирант, КРСУ им. Б.Н. Ельцина, ORCID: 0000-0002-7653-0433
Виктор Викторович Фомин, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, Проректор по научно-исследовательской и клинической работе, Первый МГМУ имени И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), ORCID: 0000-0002-2682-4417
Индира Орозобаевна Кудайбергенова, д.м.н., профессор, ректор, КГМА им. И.К. Ахунбаева, ORCID: 0000-0003-3007-8127
Турсуной Фуркатовна Юсупова, Студентка 5-го курса, медицинский факультет, ОшГу, ORCID: 0000-0002-8502-2203
Фуркат Абдулахатович Юсупов, д.м.н., профессор, зав каф. неврологии, нейрохирургии и психиатрии, ОшГУ, ORCID: 0000-0003-0632-6653
РЕЗЮМЕ
Раскрытие секретов гибкости генома не только способствовало развитию исследований в этой области, но также послужило толчком к разработке новых методов лечения болезней человека. Лучшее понимание биологии хроматина (комплексы ДНК/гистоны) и некодирующих РНК (нкРНК) позволило разработать эпигенетические (эпи) препараты, способные модулировать программы транскрипции, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это особенно относится к сердечной недостаточности, где было показано, что эпигенетические механизмы лежат в основе развития некоторых патологических процессов, таких как гипертрофия левого желудочка, фиброз, апоптоз кардиомиоцитов и дисфункция микрососудов. Ориентация на эпигенетические сигналы может представлять собой многообещающий подход, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), где прогноз остается неблагоприятным, а эффективных методов лечения пока не существует. В этих условиях эпигенетика
может использоваться для разработки индивидуальных терапевтических подходов, что прокладывает путь к персонализированной медицине. Несмотря на то, что благоприятные эффекты эпи-пре-паратов привлекают всё большее внимание, количество эпигенетических соединений, используемых в клинической практике, остается низким, что свидетельствует о необходимости разработки более селективных эпи-препаратов. В настоящем обзоре мы приводим перечень новых перспективных эпи-препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, с акцентом, главным образом, на СНсФВ. Терапевтический эффект этих препаратов обусловлен воздействием как минимум на один из трёх основных эпигенетических механизмов: метилирование ДНК, модификация гистонов и некодирующие РНК.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, эпи-терапия, персонализированная медицина.
Вклад авторов: все авторы соответствуют критериям авторства Ю1ШЕ, принимали участие в подготовке статьи, наборе материала и его обработке.
Конфликт интересов. Авторы заявляют, что данная работа, её тема,
предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов Источники финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования
Для цитирования: Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Муркамилова Ж.А., Фомин В.В., Кудайбергенова И.О., Юсупова Т.Ф., Юсупов Ф.А. Эпигенетические лекарства: новый рубеж в лечении сердечной недостаточности. Евразийский кардиологический журнал. 2023;(4):76-82. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-76-82
Рукопись получена: 21.05.2023 I Рецензия получена: 08.06.2023 I Принята к публикации: 01.08.2023
© Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Муркамилова Ж.А., Фомин В.В., Кудайбергенова И.О., Юсупова Т.Ф., Юсупов Ф.А., 2023
Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией СС BY-NC-SA 4.0 («АНпЬйюп-1\1опСоттегш1-8ЬагеАПке» / «Атрибуция-Не-коммерчески-Сохранение Условий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.org/licenses/ Ьу-пс^а/4Мее(1ш
UDC 616.43
https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-76-82
ISSN 2225-1685 (Print) ISSN 2305-0748 (Online)
H Check for updates
"Kubanych A. Aitbaev1, *Ilkhom T. Murkamilov23, Zhamila A. Murkamilova3, Viktor V. Fomin4, Indira O. Kudaibergenova2, Tursunoy F. Yusupova5, Furkat A. Yusupov5
EPIGENETIC DRUGS: A NEW FRONTIER IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE
^Scientific and research Institute of molecular biology and medicine, 3 Togolok Moldo Street, Bishkek 720040, Kyrgyzstan;
2I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, 92 Akhunbaev Street, Bishkek 720020, Kyrgyzstan;
3Kyrgyz Russian Slavic University, 44 Kyiv Street, Bishkek 720000, Kyrgyzstan; 4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Trubetskaya street, building 2, Moscow 119048, Russian Federation; 5Qsh State University, 331 Lenin Street, Qsh Oity 723500, Kyrgyzstan.
"Corresponding author: Ilkhom T. Murkamilov, Dr. of Sci. (Med.), Associate Professor, the Department of Faculty Therapy, I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, 92 Akhunbaev Street, Bishkek 720020, Kyrgyzstan; Kyrgyz Russian Slavic University, 44 Kyiv Street, Bishkek 720000, Kyrgyzstan, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-8513-9279
Kubanych A. Aitbaev, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of pathological physiology, Research Institute of Molecular Biology and Medicine, ORCID: 0000-0003-4973-039X
Zhamila A. Murkamilova, graduate student, Kyrgyz Russian Slavic University, ORCID: 0000-0002-7653-0433
Viktor V. Fomin, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Vice-Rector for Research and Clinical Work, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), ORCID: 0000-0002-2682-4417
Indira O. Kudaibergenova, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Rector, I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, ORCID: 0000-0003-3007-8127 Tursunoy F. Yusupova, 5th year student, Faculty of Medicine, Osh State University, ORCID: 0000-0002-8502-2203
Furkat A. Yusupov, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Osh State University, ORCID: 0000-0003-0632-6653
SUMMARY
Uncovering the secrets of genome flexibility not only contributed to the development of research in this area, but also served as an impetus for the development of new treatments for human diseases. A better understanding of the biology of chromatin (DNA/histone complexes) and non-coding RNAs (ncRNAs) has enabled the development of epigenetic (epi) preparations capable of modulating transcriptional programs associated with cardiovascular disease. This is especially true in heart failure, where epigenetic mechanisms have been shown to underlie the development of several pathological processes such as left ventricular hypertrophy, fibrosis, cardiomyocyte apoptosis, and microvascular dysfunction. Targeting epigenetic signals may represent a promising approach, especially in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), where the prognosis remains poor
and effective treatments are not yet available. Under these conditions, epigenetics can be used to develop individualized therapeutic approaches, paving the way for personalized medicine. Although the beneficial effects of epi-drugs are gaining more attention, the number of epigenetic compounds used in clinical practice remains low, suggesting the need to develop more selective epi-drugs. In this review, we present a list of new promising epi-drugs for the treatment of cardiovascular diseases, with a focus mainly on HFpEF. The therapeutic effect of these drugs is due to the impact on at least one of the three main epigenetic mechanisms: DNA methylation, histone modification, and non-coding RNA.
Key words: heart failure, epi-therapy, personalized medicine.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. authors contributed significantly to the study and the article, read and
Sources of funding. The authors declare no funding for this study. All the approved the final version of the article before publication.
For citation: Kubanych A. Aitbaev, Ilkhom T. Murkamilov, Zhamila A. Murkamilova, Viktor V. Fomin, Indira O. Kudaibergenova, Tursunoy F. Yusupova, Furkat A. Yusupov. Epigenetic drugs: a new frontier in the treatment of heart failure. Eurasian heart journal. 2023;(4):76-82 (In Russ.). https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-76-82
Received: 21.05.2023 | Revision Received: 08.06.2023 | Accepted: 01.08.2023
© Kubanych A. Aitbaev, Ilkhom T. Murkamilov, Zhamila A. Murkamilova, Viktor V. Fomin, Indira O. Kudaibergenova, Tursunoy F. Yusupova, Furkat A. Yusupov, 2023
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (https://
creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
ВВЕДЕНИЕ
Эпигенетика является сравнительно новой областью исследований, которая развивается семимильными шагами. Повышенный интерес к эпигенетике обусловлен тем, что она углубляет наше понимание механизмов развития болезней, особенно тех, которые обусловлены наследуемыми изменениями в паттернах экспрессии генов и не сопровождаются изменениями в последовательности ДНК [1,2]. Химические модификации, происходящие в геноме для регуляции экспрессии генов, называются эпигенетическими изменениями, которые включают: метилирование ДНК, гистоновые модификации и некодирующие РНК (нкРНК). Метилирование островков CpG на уровне ДНК является наиболее изученной эпигенетической модификацией. Метилирование происходит в промоторах генов и заключается в добавлении метильных групп к молекуле ДНК, что приводит к подавлению транскрипции гена [3]. Другие эпигенетические изменения, такие как модификации гистонов и нкРНК, также важны и заслуживают изучения, поскольку играют решающую роль в развитии заболевания, контролируя экспрессию генов [4]. Метилирование, ацетилирование, убик-витинирование, фосфорилирование и АДФ-рибозилирование считаются посттрансляционными модификациями (ПТМ), которые происходят на уровне гистонов, влияя, таким образом, на конформацию гистонов и, следовательно, на доступность хроматина [5]. Тогда как нкРНК участвуют во многих физиологических и патологических процессах, модулируя выход транс-криптов из генома. Вместе с метилированием ДНК и гистоно-выми ПТМ они признаны мощными регуляторами экспрессии генов и в значительной степени вовлечены в патофизиологию заболеваний человека [6-8].
Важно отметить, что получены убедительные доказательства влияния эпигенетических сигналов на фенотипические изменения путем модуляции генов, контролирующих сердечно-сосудистый гомеостаз. Примечательно, что однажды приобретенные эпигенетические изменения демонстрируют относительную стабильность и способность сохраняться с течением времени. Но в то же время, при прекращении действия различных раздражителей, эти изменения претерпевают обратное развитие и, что наиболее важно, поддаются фармакологическому вмешательству. Возможность фармакологическими методами «стереть» пагубные эпигенетические изменения для предотвращения болезни обнадёживает и привлекает все большее внимание исследователей. Можно утверждать, что началась эра эпи-лекарств, а вместе с ней и конкуренция между исследовательскими группами и крупными фармацевтическими компаниями за разработку новых и эффективных эпи-лекарств. Новые подходы к разработке инновационных терапевтических стратегий нацелены на различные эпигенетические факторы, которые вводят, распознают или удаляют модификации на уровне ДНК/гистонов. Три семейства эпигенетических белков — считывающие, записывающие и стирающие — находятся в центре внимания в качестве мишеней для лекарств; ими удобно манипулировать, что подчеркивает важность разработки этих лекарств. Успешная разработка эпигенетических препаратов и внедрение их в клиническую практику помогут определить наилучшую политику лечения множества заболеваний, в том числе и СН [9,10].
Эпигенетические сигналы и сердечная недостаточность
Сердечная недостаточность (СН) представляет собой сложный и широко распространённый синдром, при котором сердце подвергается существенному структурному ремоде-лированию у пациентов с основными сердечно-сосудистыми
заболеваниями (ССЗ). В настоящее время СН страдают более 26 миллионов человек во всем мире и 15 миллионов - только в Европе [11]. По прогнозам [12], распространённость этого заболевания к 2030 году должна возрасти в мире до 46%. Это растущее бремя, безусловно, является результатом недостаточного понимания механизмов болезни и факторов, участвующих в ее развитии.
Между тем доказано, что эпигенетика необходима для нормального развития организма и функционирования клеток, а изменения в экспрессии генов играют доминирующую роль в управлении ремоделированием сердца и патогенезе СН. Воздействие стрессовых факторов окружающей среды и нездоровый образ жизни могут изменить эпигенетические модифицирующие ферменты и, следовательно, ландшафт хроматина [13]. Считается, что три основных факторов риска — диабет, ожирение и старение — увеличивают распространенность и смертность от СН. Примечательно, что все эти три состояния связаны с эпигенетическими модификациями [14-16], которые могут вызывать пагубные изменения эпигенетического ландшафта, увеличивая риск или непосредственно провоцируя развитие СН. В таких условиях само сердце подвергается функциональному и структурному ремоделированию, которое включает в себя значительное перепрограммирование транскрипции [17]. На этом фоне понимание механизмов, управляющих экспрессией генов, имеет первостепенное значение.
Многие факторы транскрипции меняются только в своей активности, но не в количестве, что указывает на ключевую роль посттрансляционных событий [18,19]. Следовательно, как прямые модификации факторов транскрипции, так и модификации хроматина для изменения доступности генов играют роль во влиянии на активность ферментов и перепрограммирование транскрипции. Большое значение имеет и регуляция стабильности и трансляции транскриптов с помощью микроРНК. Модификации ДНК/гистонов и нкРНК остаются молекулярными преобразователями стимулов окружающей среды для контроля экспрессии генов. Доказательства в этой области указывают на то, что эпигенетическая регуляция может быть важным биологическим механизмом, который активно участвует в фенотипах ССЗ и СН, а ее модуляция может быть многообещающим и инновационным терапевтическим инструментом для улучшения диагностики, прогноза и лечения СН [20].
Новые перспективные эпигенетические
препараты с потенциальным применением
при сердечной недостаточности
Гибкость эпигенома привела к разработке и использованию множества эпигенетических соединений, большинство из которых уже одобрены FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) для лечения различных заболеваний. Эти препараты вызывают эпигенетические изменения, воздействуя, как минимум, на один из трех основных эпигенетических механизмов: метилирование ДНК, модификацию гистонов и нкРНК. Первая документация по эпи-лекарствам связана с ингибиторами ДНК-метилтрансферазы, 5-азацитидином и 5-аза-2'-дезоксицитидином. Оба эти соединения имеют большое структурное сходство с цитидином. Кроме того, сходные по структуре соединения рассматривались как антиметаболиты, способные нарушать нормальную функцию природных аналогов [21]. Позже были обнаружены ингибиторы HDAC (Histone deacetylase inhibitors, HDACi), такие как ромидепсин и гидрок-самовая кислота, и вместе с ними сейчас разрабатывается и тестируется множество новых эпигенетических соединений
REVIEW
EPIGENETIC DRUGS: A NEW FRONTIER IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE
благодаря активным исследованиям в этой области [22].
Ниже мы сосредоточимся на обсуждении новых «классических препаратов» прямого эпигенетического действия, оказывающих терапевтический эффект на сердечно-сосудистые заболевания, с акцентом преимущественно на СНсФВ, не затрагивая при этом группу так называемых «перепрофилированных препаратов» с потенциальным непрямым (неклассическим) эпигенетически ориентированным действием, посредством которого они могут оказывать кардиозащитные функции [например, гидралазин, метформин, статины и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2Í)] или нутрицевтические соединения [например, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)].
Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (DNMTi,
DNA methyltransferase inhibitors).
Опосредованное DNMT метилирование ДНК является важным механизмом, лежащим в основе сердечно-сосудистых заболеваний, и одним из наиболее изученных эпигенетических процессов в развитии СН. Как было показано, истощение ме-тилтрансферазы DNMT3A в кардиомиоцитах человека влияет на их морфологию, функцию и метаболизм [23] и приводит, в конечном итоге, к гипертрофии [24]. За последние годы мы познакомились с двумя основными представителями этого класса: азацитидином и децитабином. Оба препарата получили одобрение FDA под названиями Vidaza и Dacogen, соответственно [25]. Из-за способности ингибировать DNMT их можно использовать в качестве химических инструментов для индукции гипометилирования генома. Соответствующим примером является гипометилирование генов, участвующих в сосудистом гомеостазе, например, гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3). Было обнаружено, что обработка эндоте-лиальных клеток ингибиторами DNMT восстанавливает синтез и биодоступность оксида азота с потенциальными благоприятными эффектами на микро- и макрососудистую эндотели-альную функцию in vivo [26]. Терапия микрососудистой дисфункции с помощью эпи-препаратов может иметь значение в условиях СН, учитывая ключевую роль эндотелиальной функции в ее патогенезе, особенно при СНсФВ [27,28]. Аналогично, недавно было обнаружено, что сосудорасширяющее средство гидралазин действует через эпигенетический механизм (ин-гибирование DNMT1). Этот препарат может модулировать го-меостаз кальция в кардиомиоцитах, уменьшая метилирование промотора SERCA2a, одновременно повышая экспрессию и активность гена SERCA2a [29].
Ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi,
histone deacetylase inhibitors).
В соответствии с химической структурой, HDACi делятся на четыре основных класса (I-IV) [30]. Модификации хроматина с помощью HDAC могут активировать или заглушать специфические гены, однако при многих заболеваниях, включая сердечно-сосудистые, регуляция активности этих ферментов нарушена [31]. Понимание потенциала этого класса препаратов в отношении сердечно-сосудистых заболеваний впервые было получено в результате экспериментальных исследований на мышах, где ингибирование HDAC помогало предотвратить гипертрофию сердца, вызванную перегрузкой давлением [32]. Более того, в экспериментальных моделях ишемически репер-фузионного повреждения миокарда было показано, что HDACi уменьшают размер инфаркта на 50%, а также предотвращают патологическое ремоделирование ЛЖ, ограничивая степень гибели клеток при реперфузии, когда восстанавливается ау-
тофагический поток [33,34]. Другие исследования показали связь этого класса с модуляцией генов, участвующих в сердечном фиброзе, гипертрофии, митохондриальном биогенезе и воспалении - ключевых признаках сердечной недостаточности [35-36]. Некоторые HDACi продемонстрировали благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему. Так, первыми одобренными препаратами, влияющими на эпигенетическую посттрансляционную модификацию гистонов, явились вориностат и ромидепсин [23]. Вориностат, HDACi, представляет собой гидроксамовую кислоту, которая сначала использовалась в терапии рака и лишь позже начала привлекать внимание в области сердечно-сосудистых заболеваний [37,37]. Ромидепсин является более специфичным HDACi класса I, в то время как большинство других соединений этого класса считаются пан-HDACi, поскольку ингибируют HDACs класса I, II и IV [39]. СНсФВ характеризуется диастолической дисфункцией левого желудочка и повышением давления наполнения. Гивиностат, HDACi, улучшал работу сердца в двух разных экспериментальных моделях диастолической дисфункции [40,41]. Одним из первых соединений, описанных как HDACi, является масляная кислота. Это соединение привлекло повышенное внимание, когда два одобренных препарата, а именно вальпроевая кислота и фенилмасляная кислота, уже были идентифицированы как HDACi и использовались для лечения эпилепсии и нарушений цикла мочевины [42-44]. Было показано, что масляная кислота ингибирует кардиальную экспрессию прогипертро-фических и провоспалительных генов, тогда как вальпроевая кислота защищает от индуцированного инфарктом миокарда ремоделирования ЛЖ посредством эпигенетической модуляции пути Foxml [45,46].
Ингибиторы гистонметилтрансферазы (HMTi,
histone methyltransferase inhibitors).
HMTs — это ферменты, которые посттрансляционно добавляют от одной до трех метильных групп к остаткам лизина в белках. На сегодняшний день нам известны несколько ингибиторов, которые прошли клинические испытания для лечения некоторых клинических состояний, а именно, ингибитор DOT1L для лечения лейкемии, таземетостат для В-клеточной лимфомы или EPZ015938 - для лечения рака [47,48]. Среди различных HMTi только таншинон IIA (один из основных активных ингредиентов Danshen) продемонстрировал прямое участие в сердечно-сосудистых заболеваниях. Было показано, что это нутрицевтическое соединение снижает триметилирование H3K9 посредством ингибирования метилтрансферазы JMJD2A. Эти изменения хроматина были связаны с эпигенетическим молчанием прогипертрофических генов и предотвращением неадекватного ремоделирования сердца в экспериментальных исследованиях. Кроме того, таншинон IIA повышал экспрессию Nrf2, индуцируя гипометилирование промотора Nrf2 и ингибируя активность HDAC [49].
BET-ингибиторы (BETi, BET-inhibitors). Бромодомены представляют собой белки размером около 110 аминокислотных остатков с потенциальной ролью в регуляции транскрипции. Семейство белков BET (в составе BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) включает эпигенетические считывающие белки, которые связывают специфические ацетилированные остатки лизина на хвостах гистонов, что облегчает сборку транскрипционных комплексов. Ингибирование BET, включая использование специфических химических ингибиторов BET, таких как JQ-1, оказывало in vivo множество эффектов на сердечно-сосудистую систему, в том числе предотвращало развитие гиперплазии интимы, легочной артериальной гипертензии и гипертро-
фии левого желудочка сердца. Исследования, проведенные за последние 5 лет, показали, что эти белки-считыватели вовлечены во множество биологических путей и могут служить в качестве мишеней при разработке эпи-лекарств [50]. На клиническом уровне потенциальное противовоспалительное действие этих препаратов широко изучалось в контексте клинической онкологии [51-53]. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что BETi могут быть полезными и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Апабеталон (APA, также известный как RVX-208) — одобренная FDA небольшая молекула, нацеленная на белки BET (а именно BRD4). Недавно было показано, что APA влияет на такие важнейшие признаки атеросклеротического процесса, как дислипидемия, окислительный стресс и сосудистое воспаление. Лечение им больных с дислипидемией привело к увеличению уровня апо-липопротеина А-I на 6,7%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) на 6,5% и снижению уровня высокочувствительного С-реактивного белка на 21,1%. Улучшение профиля липидов было связано с меньшим количеством сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших APA, чем у пациентов, получавших плацебо [54]. В исследованиях фазы II APA снижал относительный риск серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE) у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием на 44% и у пациентов с СД на 57%. Недавнее исследование III фазы BETonMACE, предназначенное для изучения влияния APA на сердечно-сосудистые исходы у 2425 пациентов с СД после острого коронарного синдрома, хотя не достигло первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, несмертельный инфаркт миокарда или инсульт), но, тем не менее, показало благоприятную тенденцию, указывающую на то, что АПА может быть многообещающим вариантом лечения ССЗ. Интересно, что APA был связан со сниженным риском первой (29 против 48, P = 0,03) или первой и повторной госпитализации по поводу застойной СН (35 против 70) [55]. Несомненно, необходимы более крупные клинические испытания для лучшего изучения безопасности и эффективности апабеталона для лечения ССЗ и его потенциального использования в условиях СНнФВ и СНсФВ [56].
нкРНК-терапия. Терапевтические подходы, нацеленные на нкРНК (миметики или антагомиРы), представляют собой новый рубеж в лечении СН. Имеются данные о полезной роли антагомира миР-21 и миметика миР-29, получивших названия, соответственно, RG-012 и MRG-201. Последний представляет собой синтетический имитатор микроРНК, одобренный FDA и известный как ремларсен. Согласно первым клиническим данным доклинических исследований, ремларсен обладает антифибротическим действием на роговицу [57]. Совсем недавнее исследование показало антифибротический эффект этого mir-миметика в фибробластах легких и срезах легких с точным разрезом. Ремларсен оказался эффективным за счет снижения экспрессии генов COL1A1 и ACTA2 и снижения выработки коллагена. Кроме того, его антифиброзная активность проверяется в фазе I клинических испытаний [58]. Это синтетическое соединение может представлять интерес при осложнениях, связанных с фиброзом, таких как фиброз миокарда у пациентов с СН [59]. С другой стороны, миметики miR-92 могут помочь в модификации транскрипционных сетей, регулирующих ангиогенные ответы, ремоделирование внеклеточного ма-трикса, кардиальный фиброз, гипертрофию и рост миоцитов. Кроме того, MRG-110, антагонист miR-92a, в настоящее время изучается в рамках II фазы клинических испытаний у пациентов с ишемической кардиомиопатией и СН [60]. Ранее иссле-
дование фазы 1b (NCT04045405) сообщило об удивительных данных о новом антагомире miR-132. Известно, что активация miR-132 приводит к неблагоприятному ремоделированию и патологической гипертрофии, тогда как ингибирование этой miRNA с помощью CDR132L, синтетического олигонуклеотид-ного ингибитора, оказалось эффективным и безопасным у пациентов с ишемической СН [60].
Модуляция длинных некодирующих РНК (днРНК) также является многообещающей стратегией предотвращения ремо-делирования сердца и СН. Так, всё больше данных указывает на заметную роль днРНК в сердечно-сосудистой дисфункции. Например, такие днРНК как MALAT1, STEEL, MANTIS и MEG3, регулируют функционирование эндотелия, участвуя в клеточной пролиферации, миграции, апоптозе и ангиогенезе [61-64]. Другие днРНК, такие как SMILR, MYOSLID и SENCR, регулируют фенотипы, пролиферацию, миграцию и апоптоз глад-комышечных клеток сосудов [65, 66]. Многие другие днРНК служат биомаркерами при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дисфункция ЛЖ, гипертрофия сердца и дисфункция миокарда [67].
Новой обратимой посттрансляционной модификацией, происходящей в различных молекулах РНК, таких как мРНК, микроРНК, днРНК, тРНК и т. д., является метилирование РНК. Установлено, что этот тип модификации способствует функциональной характеристике различных сердечно-сосудистых заболеваний. Оказалось, что метилирование m6A РНК является важным не только для нормальной функции сердца, но и тесно связано с развитием СН. Так, было показано, что изменения в экспрессии генов при СН сопровождаются повышением уровня метилирования m6A РНК [68,69]. Эти новые данные свидетельствуют о том, что модуляция эпитранскриптомных процессов, таких как метилирование m6A, может быть интересной мишенью для терапевтических вмешательств у пациентов с СНсФВ и может заложить основу для персонализированных подходов в этих условиях.
Связь между днРНК и сердечно-сосудистыми заболеваниями требует дальнейшего изучения. Открытие методов манипулирования их активностью может помочь улучшить терапевтические стратегии при дисфункции сердца и замедлить патологическое прогрессирование СН. Помимо своей роли в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, днРНК могут также выступать в качестве причинных биомаркеров и помочь различать различные состояния, тем самым улучшая дифференциальную диагностику. Комбинация классических биомаркеров с сигнатурами днРНК действительно становится новым и многообещающим инструментом для стратификации риска развития ССЗ и СН [70].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хотя эпигенетические модификации, приобретенные в течение жизни, могут передаваться потомству, тем не менее, эти изменения обратимы и поддаются фармакологическому вмешательству. Недавние данные свидетельствуют о том, что воздействие на эпигенетические модификации возможно и относительно безопасно. Действительно, клинические исследования, проведенные до сих пор у онкологических больных, не показали значительного влияния этих препаратов на частоту повторных злокачественных новообразований или любую другую тяжелую непредвиденную токсичность. В то же время, большинству доступных эпи-препаратов не хватает специфичности по отношению к выбранным программам транскрипции и типам клеток. Поэтому специфическое для клеток эпигенетическое редактиро-
REVIEW
EPIGENETIC DRUGS: A NEW FRONTIER IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE
вание с помощью эпи-препаратов является следующей задачей в фармацевтических исследованиях. Недавнее открытие новых эпигенетических соединений имеет первостепенное значение, учитывая нехватку доступных методов лечения пациентов с СН, особенно с СНсФВ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить наиболее селективную эпигенетическую терапию, способную избирательно модулировать программы транскрипции в определенных типах клеток (например, кардио-миоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках). В свою очередь, это прольет свет на важность и потенциальную эффективность эпигенетических препаратов при СНсФВ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ/ REFERENCES:
1. Weinhold B. Epigenetics: the science of change. Environ Health Perspect. 2006;114:A160-7. https://doi.org/10.1289/ehp.114-a160
2. Rozek LS, Dolinoy DC, Sartor MA, Omenn GS. Epigenetics: relevanceand implications for public health. Annu Rev Public Health. 2014;35:105-22. https://doi.org/10.1146/annurev-publhealth-032013-182513
3. Maunakea AK, Nagarajan RP, Bilenky M et al. Conserved role of intragenic DNA methylation in regulating alternative promoters. Nature. 2010;466:253-7. https://doi.org/10.1038/nature09165
4. Mohammed SA, Ambrosini S, Luscher T et al. Epigenetic control of mitochondrial function in the vasculature. Front Cardiovasc Med. 2020;7:28. https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00028
5. Handy DE, Castro R, Loscalzo J. Epigenetic modifications: basic mechanisms and role in cardiovascular disease. Circulation. 2011;123:2145-56. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.110.956839
6. Gao J, Shao K, Chen X et al. The involvement of post-translational modifications in cardiovascular pathologies: focus on SUMOylation, neddylation, succinylation, and prenylation. J Mol Cell Cardiol. 2020;138:49-58. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2019.11.146
7. Das S, Shah R, Dimmeler S et al. Noncoding RNAs in cardiovascular
disease: current knowledge, tools and technologies for investigation, and future directions: a scientific statement from the American heart association. Circ Genom Precis Med. 2020;13:e000062. https://doi. org/10.1161/HCG.0000000000000062
8. Zhong J, Agha G, Baccarelli AA. The role of DNA methylation in cardiovascular risk and disease. Circ Res. 2016;118:119-31. https:// doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.305206
9. Aggarwal R, Jha M, Shrivastava A, Jha AK. Natural compounds: role in reversal of epigenetic changes. Biochemistry. 2015;80:972-89. https://doi.org/10.1134/S0006297915080027
10. Ganesan A, Arimondo PB, Rots MG et al. The timeline of epigenetic drug discovery: from reality to dreams. Clin Epigenet. 2019;11:174. https://doi.org/10.1186/s13148-019-0776-0
11. Savarese G, Becher PM, Lund LH et al. Global burden of heart failure: a comprehensive and updated review of epidemiology. Cardiovasc Res. 2023 Jan 18;118(17):3272-3287. https://doi.org/10.1093/cvr/cvac013
12. Redfield MM, Borlaug BA. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Review. JAMA. 2023 Mar 14;329(10):827-838. https://doi. org/10.1001/jama.2023.2020
13. Skinner MK. Role of epigenetics in developmental biology and transgenerational inheritance. Birth Defects Res C Embryo Today. 2011;93:51-5. https://doi.org/10.1002/bdrc.20199
14. From AM, Leibson CL, Bursi F et al. Diabetes in heart failure: prevalence and impact on outcome in the population. Am J Med. 2006;119:591-9. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.05.024
15. Liu CF, Tang WHW. Epigenetics in cardiac hypertrophy and heart failure. Basic Transl Sci. 2019;4:976-93. https://doi.org/10.1016/j. jacbts.2019.05.011
16. Bui AL, Horwich TB, Fonarow GC. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2011;30:30-41. https://doi.org/10.1038/ nrcardio.2010.165
17. Rich MW. Heart failure in the 21st century: a cardiogeriatric syndrome. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56:M88-96. https://doi. org/10.1093/gerona/56.2.M88
18. Backs J, Olson EN. Control of cardiac growth by histone acetylation/ deacetylation. Circ Res. 2006;98:15-24. https://doi.org/10.1161/01. RES.0000197782.21444.8f
19. Frey N, Katus HA, Olson EN, Hill JA. Hypertrophy of the heart: a new therapeutic target? Circulation. 2004; 109:1580-9. doi:10.1161/01. CIR.0000120390.68287.BB
20. Hill JA, Olson EN, Biology M-L. Mechanisms of disease cardiac plasticity. N Engl J Med. 2008;58:1370-80. https://doi.org/10.1056/ NEJMra072139
21. Duygu B, de Windt LJ, da Costa Martins PA. Targeting microRNAs in heart failure. Trends Cardiovasc Med. 2016;26:99-110. https://doi. org/10.1016/j.tcm.2015.05.008
22. Ganesan A. Multitarget drugs: an epigenetic epiphany. ChemMedChem. 2016;11:1227-41. https://doi.org/10.1002/cmdc.201500394
23. Madsen A, Hoppner G, Krause J et al. An important role for DNMT3a-mediated DNA methylation in cardiomyocyte metabolism and contractility. Circulation. 2020;142:1562-78. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.119.044444
24. Stenzig J, Schneeberger Y, Loser A et al. Pharmacological inhibition of DNA methylation attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy in rats. J Mol Cell Cardiol. 2018;120:53-63. https://doi. org/10.1016/j.yjmcc.2018.05.012
25. Gnyszka A, Jastrzebski Z, Flis S. DNA methyltransferase inhibitors and their emerging role in epigenetic therapy of cancer. Anticancer Res. 2013;33:2989-96.
26. Fraineau S, Palii CG, Allan DS, Brand M. Epigenetic regulation of endothelial-cell-mediated vascular repair. FEBS J. 2015;282:1605-29. https://doi.org/10.1111/febs.13183
27. Plácido R, Heinonen IHA, Volpe M et al. Microvascular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. Front Physiol. 2018;10:1347. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01347
28. Rajan A, Shi H, Xue B. Class I and II histone deacetylase inhibitors differentially regulate thermogenic gene expression in brown adipocytes open. Sci Rep. 2018;8:13072. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-31560-w
29. Napoli C, Benincasa G, Donatelli F, Ambrosio G. Precision medicine in distinct heart failure phenotypes: focus on clinical epigenetics. Am Heart J. 2020;224:113-28. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.03.007
30. Wang Y, Miao X, Liu Y et al. Dysregulation of histone acetyltransferases and deacetylases in cardiovascular diseases. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:641979. https://doi.org/10.1155/2014/641979
31. Kong Y, Tannous P, Lu G et al. Suppression of class I and II histone deacetylases blunts pressure-overload cardiac hypertrophy. Circulation. 2006;113:2579-88. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.106.625467
32. Granger A, Abdullah I, Huebner F et al. Histone deacetylase inhibition reduces myocardial ischemia-reperfusion injury in mice. FASEB J. 2008;22:3549-60. https://doi.org/10.1096/fj.08-108548
33. Xie M, Kong Y, Tan W et al. Histone deacetylase inhibition blunts ischemia/reperfusion injury by inducing cardiomyocyte autophagy. Circulation. 2014;129:1139-51. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.113.002416
34. Kee HJ, Sohn IS, Nam KI et al. Inhibition of histone deacetylation blocks cardiac hypertrophy induced by angiotensin II infusion and aortic banding. Circulation. 2006 Jan 3;113(1):51-59. https://doi. org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.105.559724
35. Wallner M, Eaton DM, Berretta RM et al. HDAC inhibition improves cardiopulmonary function in a feline model of diastolic dysfunction. Sci Transl Med. 2020;12:eaay7205. https://doi.org/10.1126/scitranslmed. aay7205
36. Testai L, Sestito S, Martelli A et al. Synthesis and pharmacological characterization of mitochondrial KATP channel openers with enhanced mitochondriotropic effects. Bioorgan Chem. 2021;107:104572. https:// doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104572
37. Kelly WK, Marks P, Richon VM. CCR 20th anniversary commentary: vorinostat-gateway to epigenetic therapy. Clin Cancer Res. 2015;21:2198-200. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2556
38. Ho TCS, Chan AHY, Ganesan A. Thirty years of HDAC inhibitors: 2020 insight and hindsight. J Med Chem Am Chem Soc. 2020;63:12460-84. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00830
39. Jeong MY, Lin YH, Wennersten SA et al. Histone deacetylase activity governs diastolic dysfunction through a nongenomic mechanism. Sci Transl Med. 2018;10:eaao0144. https://doi.org/10.1126/scitranslmed. aao0144
40. Gillette T.G. HDAC inhibition in the heart: erasing hidden fibrosis. Circulation.2021;143(19):1891-1893. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.121.054262
41. Travers JG, Wennersten sa, Peña B, Bagchi RA, Smith HE, Hirsch RA, McKinsey TA. HDAC inhibition reverses preexisting diastolic dysfunction and blocks covert extracellular matrix remodeling. Circulation.2021;143(19):1874-1890. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.120.046462
42. Mattson RH, Cramer JA, Williamson PD, Novelly RA. Valproic acid in epilepsy: clinical and pharmacological effects. Ann Neurol. 1978;3:20-5. https://doi.org/10.1002/ana.410030105
43. Mokhtarani M, Diaz GA, Rhead W et al. Urinary phenylacetylglutamine as dosing biomarker for patients with urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2012;107:308-14. https://doi.org/10.1016ii. ymgme.2012.08.006
44. Tian S, Lei I, Gao W et al. HDAC inhibitor valproic acid protects heart function through Foxm1 pathway after acute myocardial infarction. EBioMedicine. 2019;39:83-94. https://doi.org/10.1016ii. ebiom.2018.12.003
45. Subramanian U, Kumar P, Mani I et al. Retinoic acid and sodium butyrate suppress the cardiac expression of hypertrophic markers and proinflammatory mediators in Npr1 gene-disrupted haplotype mice. Physiol Genomics. 2016;48:477-90. https://doi.org/10.1152/ physiolgenomics.00073.2015
46. Chan-Penebre E, Kuplast KG, Maier CR et al. A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitro potency in MCL models. Nat Chem Biol. 2015;11:432-7. https://doi.org/10.1038/nchembio.1810
47. Morera L, Lübbert M, Jung M. Targeting histone methyltransferases and demethylases in clinical trials for cancer therapy. Clin Epigenet. 2016;8:57. https://doi.org/10.1186/s13148-016-0223-4
48. Guo Y, Su Z-Y, Kong A-NT. Current perspectives on epigenetic modifications by dietary chemopreventive and herbal phytochemicals. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:245-57. https://doi.org/10.1007/s40495-015-0023-0
49. Andrieu G, Belkina AC, Denis GV. Clinical trials for BET inhibitors run ahead of the science. Drug Discov Today Technol. 2016;19:45-50. https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2016.06.004
50. Kalow W. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine. Pharmacogenomics J. 2006;6:162-5. https://doi.org/10.1038/si.tpi.6500361
51. Shi J, Vakoc CR. The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition. Mol Cell Cell Press. 2014;54:728-36. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.05.016
52. Borck PC, Guo LW, Plutzky J. BET epigenetic reader proteins in cardiovascular transcriptional programs. Circ Res. 2020;126:1190-208. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.315929
53. Nicholls SJ, Ray KK, Johansson JO et al. Selective BET protein inhibition with apabetalone and cardiovascular events: a pooled analysis of trials in patients with coronary artery disease. Am J Cardiovasc Drugs. 2018;18:109-15. https://doi.org/10.1007/s40256-017-0250-3
54. Nicholls SJ, Schwartz GG, Buhr KA et al. Apabetalone and hospitalization for heart failure in patients following an acute coronary syndrome: a prespecified analysis of the BETonMACE study. Cardiovasc Diabetol. 2021;20:13. https://doi.org/10.1186/s12933-020-01199-x
55. Tsujikawa LM, Fu L, Das S et al. Apabetalone (RVX-208) reduces vascular inflammation in vitro and in CVD patients by a BET-dependent epigenetic mechanism. Clin Epigenet. 2019;11:102. https://doi. org/10.1186/s13148-019-0696-z
56. Brandts J, Ray KK. Apabetalone - BET proteininhibition in cardiovascular disease and type 2 diabetes. Future Cardiol. 2020;16:385-95. https:// doi.org/10.2217/fca-2020-0017
57. Chioccioli M, Roy S, Rigby K et al. A lung targeted miR-29 mimic as a therapy for pulmonary fibrosis. bioRxiv [Preprint]. 2021. https://doi. org/10.1101/2021.12.22.473724
58. van Rooij E, Sutherland LB, Thatcher JE et al. Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:13027-32. https:// doi.org/10.1073/pnas.0805038105
59. Landmesser U, Poller W, Tsimikas S et al. From traditional pharmacological towards nucleic acid-based therapies for cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2020;41:3884-99. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehaa229
60. Gargiulo P, Marzano F, Salvatore M, et al. MicroRNAs: diagnostic, prognostic and therapeutic role in heart failure — a review. ESC Heart Failure. 2023;10:2:753-761. https://doi.org/10.1002/ehf2.14153
61. Ruan W, Zhao F, Zhao S et al. Knockdown of long noncoding RNA MEG3 impairs VEGF-stimulated endothelial sprouting angiogenesis via modulating VEGFR2 expression in human umbilical vein endothelial cells. Gene. 2018;649:32-9. https://doi.org/10.1016/j. gene.2018.01.072
62. Leisegang MS, Fork C, Josipovic I et al. Long noncoding RNA MANTIS facilitates endothelial angiogenic function. Circulation. 2017;136:65-79. https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.116.026991
63. Man HSJ, Sukumar AN, Lam GC et al. Angiogenic patterning by STEEL, an endothelial-enriched long noncoding RNA. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115:2401-6. https://doi.org/10.1073/pnas.1715182115
64. Zhang X, Tang X, Hamblin MH, Yin K-J. Long non-coding RNA malat1 regulates angiogenesis in hindlimb ischemia. Int J Mol Sci. 2018; 19:1723. doi:10.3390/ijms19061723
65. Simion V, Haemmig S, Feinberg MW. LncRNAs in vascular biology and disease. Vasc Pharmacol. 2019;114:145-56. https://doi.org/10.1016ij. vph.2018.01.003
66. Miano JM, Zheng D, Bell RD et al. Identification and initial functional characterization of a human vascular cell-enriched long noncoding RNA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1249-59. https://doi. org/10.1161/ATVBAHA.114.303240
67. Vance KW, Schulte C, Thum T et al. Long non-coding RNAs: at the heart of cardiac dysfunction? Front Physiol. 2019;10:30. https://doi. org/10.3389/fphys.2019.00030
68. Zhou W, Wang C, Chang J et al. RNA methylations in cardiovascular diseases, molecular structure, biological functions and regulatory roles in cardiovascular diseases. Front Pharmacol. 2021;12:722728. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.722728
69. Qin Y, Li L, Luo E et al. Role of m6A RNA methylation in cardiovascular disease (review). Int J Mol Med. 2020;46:1958-72. https://doi. org/10.3892/ijmm.2020.4746
70. Zhang B, Xu Y, Cui X et al. Alteration of m6A RNA methylation in heart failure with preserved ejection fraction. Front Cardiovasc Med. 2021;8:647806. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.647806
71. Cao M, Luo H, Li D et al. Research advances on circulating long noncoding RNAs as biomarkers of cardiovascular diseases. Int J Cardiol. 2022;353:109-17. https://doi.org/10.1016/jjjcard.2022.01.070
