CC BY
246
эозинофилия: подходы к дифференциальной диагностике реактивных и клонАльных эозинофилий
С.В. Бондарчук, А.А. Севрук, В.Н. Семелев
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Eosinophilia: approaches to differential diagnosis of reactive and clonal eosinophilia
S.V. Bondarchuk, AA. Sevruk, V.N. Semelev
S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia
Представлены особенности изменения показателей крови и костного мозга пациентов с реактивными (1 группа, п = 8) и клональными (2 группа, п = 13) эозинофили-ями. Выявлены корреляционные связи между клеточными элементами в зависимости от этиологии, статистически значимые различия между двумя независимыми группами пациентов по показателям клеточного состава крови и костного мозга. Общими признаками обеих групп являлось высокое число эозинофилов крови и гиперплазия эози-нофильного ростка костного мозга. Выявлено отсутствие корреляции некоторых показателей периферической крови и их гемопоэтических предшественников в костном мозге у пациентов 1 и 2 групп. По сравнению с пациентами с реактивными эозинофилиями число корреляционных связей между показателями гемограммы и миелограммы у больных с клональными эозинофилиями было значительно меньше. Выявлена слабая положительная статистически не значимая взаимосвязь между количеством нейтрофи-лов крови и клеток нейтрофильного ряда костного мозга при клональных эозинофилиях. Корреляционная связь эо-зинофилов и базофилов крови у пациентов с клональными эозинофилиями была отрицательной (р>0,05). Напротив, прослеживалась четкая корреляционная связь числа эритроцитов и эозинофилов с их предшественниками в обеих группах. Выдвинуто предположение о возможном дизрегу-ляторном процессе, возникающем под действием цитоки-нового окружения кроветворных клеток при онкогематоло-гических заболеваниях.
Ключевые слова: гиперэозинофильный синдром, дифференциальная диагностика, клональные и реактивные эозинофилии.
введение
Термин «эозинофилия» используется для обозначения состояния, при котором абсолютное количество эозинофильных лейкоцитов превышает 0,6х109/л [1]. Эозинофилии можно разделить на две основные группы: реактивные (неклональные) (РЭ) и клональные (неоплазии) заболевания кроветворной системы. Далеко не всегда повышение числа эозинофилов является признаком неоплазии [2]. Причинами вариабельности показателей гемограммы могут быть транзиторные и устойчивые процессы, происходящие в организме человека, ошибки, возникающие на преаналитическом и аналитическом лабораторных этапах диагностики [3].
Наиболее частыми причинами РЭ являются паразитарные инвазии, аллергические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные опухоли, трансплантированные органы и ткани [4]. В основе патогенеза неклональных эозинофилий лежит гиперпродукция интерлейкина-5 (ИЛ-5) Т-хелперами [1, 5—8]. В зависимости от ци-токинового профиля и рецепторного фенотипа различают хелперы 1 и 2 типов (ТЬ-1 и ТЬ-2). ТЬ-1 клетки продуцируют ИЛ-2, ИЛ-3, у-интерферон и грануло-цитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Для ТЬ-2 лимфоцитов характер-
е-таП: [email protected]
The features of changes in blood and bone marrow of patients with reactive (1 group, n = 8) and clonal (2 group, n = 13)eosinophilia. Revealed correlations between cellular elements, depending on the etiology, a statistically significant difference between the two independent groups of patients in terms of cellular composition of the blood and bone marrow. A common feature of both groups was high blood eosinophil counts and eosinophilic hyperplasia of the bone marrow. The absence of the correlation of some indicators of peripheral blood and hematopoietic progenitors in the bone marrow in patients 1 and 2 groups. Compared with patients with reactive eosinophils number of correlations between indicators of hemogram and myelogram in patients with klonal eosinophilias were significantly less. Identified weak false-positive relationship between the number of neutrophils in the blood and bone marrow's neutrophils with monoclonal eosinophilias. Correlation of eosinophils and basophils blood in patients with klonal eosinophilias has been declared negative (p>0.05). On the contrary, there was a clear correlation between the two groups of red blood cells and eosinophils and their precursors. It is suggested the possible disregulatory process occurring under the action of the cytokine environment hematopoietic cells in hematologic malignancies.
Keywords: differential diagnosis, clonal and reactive eosinophiliae, hypereosinophilic syndrome.
на секреция ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Именно ТЬ-2 хелперы активируются при инфекциях и аллергических состояниях. Кроме того, активированные эозинофилы способны к аутокринной стимуляции путем секреции ИЛ-1, ИЛ-5, трансформирующего фактора роста-а и фактора активации тромбоцитов [5, 9]. ИЛ-5 активирует и усиливает выработку эо-зинофилов при многих патологических состояниях и опосредованно, через стимуляцию рецепторов адгезии к эндотелиальным клеткам, способствует миграции эозинофилов в ткани. ИЛ-2 в тканях усиливает выход находящихся в гранулах эозинофилов катион-ных белков из гранул у части пациентов с экспрессией Сй25 (а-цепь рецептора ИЛ-2 на поверхности эозинофилов), что повреждает окружающие клетки [5, 10, 11]. Как правило, успешное лечение основного заболевания приводит к нормализации числа эозинофилов [1, 5, 12].
К клональным заболеваниям крови относятся ге-мобластозы, при которых эозинофилы могут быть частью злокачественного клона, например, при хроническом миелолейкозе. Также при ряде злокачественных заболеваний, например, Т-клеточных лимфомах, лимфоме Ходжкина и некоторых других гемобластозах, лимфомные или лейкозные клетки могут продуцировать цитокины, стимулирующие
пролиферацию нормальных эозинофилов [13]. Кроме того, с 1992 г. известно миелопролиферативное заболевание с эозинофилией и фиксированной хромосомной поломкой в локусе 8p11-12 с облигатным вовлечением гена FGFR1 (рецептор 1 фактора роста фибробластов), имевшее название «8p11-12 мие-лопролиферативный синдром или синдром стволовой клетки лимфомы/лейкоза» [9, 11—15]. В дебюте заболевание часто проявлялось эозинофилией и лимфаденопатией, протекало довольно агрессивно. У многих пациентов удавалось получить частичный ответ или стабилизацию заболевания с помощью полихимиотерапии, но неизбежно наступал рецидив, и пациенты погибали от трансформации заболевания в острый лейкоз в течение 1—1,5 лет [4, 8, 11, 12]. В 2003 г. J. Cools с соавт. выявили у большой части больных гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) новый химерный ген, образованный слиянием гена FIP1L1 с геном PDGFRA в результате интер-стициальной делеции на длинном плече хромосомы 4 [1, 4, 5, 9].
В классификацию миелоидных новообразований ВОЗ, принятую в 2008 г., вошла новая рубрика — миелоидные и лимфоидные неоплазии, ассоциированные с эозинофилией и поломками в генах PDGFRA, PDGFRB и FGFR1. Новый ген продуцирует белок с постоянной тирозинкиназной активностью. Известно еще 5 партнерских генов, которые кодируют тирозинкиназы. Понятие ГЭС в новой классификации существенно сузилось. Диагноз может быть поставлен при исключении всех других известных клональных и неклональных заболеваний, проявляющихся выраженной эозинофилией, объединяя, таким образом, достаточно гетерогенную группу заболеваний, сопряженных с генетическими поломками [13]. Описаны также заболевания с другими цитогенетическими аберрациями с участием гена PDGFRA. К ним относятся заболевания, вызванные мутацией t(4;22)(q1 2;q11) c образованием гена BCR-PDGFRA, заболевания с комплексным карио-типом с вовлечением хромосом 3, 4 и 5 (ген KIF5B-PDGFRA) и др. [8, 14].
Целью нашего исследования был сравнительный анализ клеточного состава периферической крови и костного мозга для поиска взаимосвязи изменений данных показателей и усовершенствования дифференциальной диагностики реактивных и клональных эозинофилий.
Материал и методы
Обследованы пациенты (n = 21, 6 женщин и 15 мужчин) в возрасте от 21 до 80 лет (средний возраст 52 г.) Перед обследованием пациенты подписывали добровольное информированное согласие. Участники были разделены на две группы. В первую (n = 8) вошли пациенты, у которых эозинофилия была проявлением реактивных процессов (вторичная, симптоматическая). Вторую группу составляли пациенты (n = 13) с миелоидными неоплазиями, увеличение количества эозинофилов при которых объяснялось клональным ростом.
Всем пациентам выполняли клинический анализ крови и аспирационную биопсию костного мозга с подсчетом миелограммы. Для подтверждения клональной природы заболеваний пациентам второй группы проводили цитогенетическое (13 паци-
ентов) и молекулярно-генетическое исследования (11 пациентам из 13). Для цитогенетического анализа пунктат костного мозга помещали в пробирку с гепарином (Sarstedt, Германия). Клетки осаждали центрифугированием при 1000 об/мин., осадок ре-суспендировали в среде RPMl-1640 (Sigma, США) с добавлением 20% фетальной сыворотки крупного рогатого скота и 0,004 мкг/мл колхицина, (Merck, Германия) и культивировали в течение 24 ч. При отсутствии пролиферации время культивирования увеличивали до 48 ч. После окончания культивирования проводили гипотоническую обработку: культу-ральную среду центрифугировали в течение 10 мин. при 1000 об/мин., к полученному осадку добавляли 10—15 мл (в зависимости от количества осадка) 75 мМ KCl гипотонического раствора, выдерживали 20—30 мин. при t = 37°С и снова центрифугировали. Для фиксации к ресуспендированному осадку добавляли свежеприготовленный фиксатор (метанол-уксусная кислота в соотношении 3:1), инкубировали 10-15 мин., центрифугировали и снова добавляли фиксатор. Процедуру повторяли трижды. При дифференциальной диагностике хромосом перед последней фиксацией клетки ресуспендировали в свежеприготовленном растворе фиксатора и наносили в виде капель на охлажденные влажные стекла. Для этого стекла помещали во влажную камеру и после нанесения капель быстро по краям отсасывали лишнюю жидкость водоструйным насосом. В случае получения очень плотных метафазных пластинок можно было увеличить расстояние до стекла при нанесении на него суспензии клеток или быстро провести стекло 1-2 раза над пламенем спиртовки. Затем маркированные стекла переносили в термостат на 24 ч. при t = 50-60°С для так называемого старения. По его завершению, которое определяли визуально, под микроскопом, препараты помещали на 15-30 мин. в раствор трипсина.
Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 7.0. Для оценки гемограммы и миелограммы использован базисный дескриптивный анализ с определением среднего значения, стандартного отклонения и асимметрии распределения частот (As) исследуемых вариаций. Для оценки статистически значимых различий в 2 не связанных группах применялся t-критерий Стьюдента и F-тест Фишера для выборочных дисперсий с оценкой вероятности ошибки — р. Определение корреляционной связи проводили с подсчетом коэффициента корреляции Пирсона (силы корреляции - r) и р-уровнем вероятности ошибки.
Результаты
В результате дискретного анализа численных значений показателей крови и цитоморфологического исследования костного мозга были определены средние значения и стандартные отклонения (табл. 1).
У всех больных первой группы было отмечено увеличение абсолютного количества эозинофилов. Число тромбоцитов, базофилов и моноцитов находилось, по данным анализа асимметрии распределения величин, в пределах нормы (AS = 1,61; 1,2; 1,22), что свидетельствует об отсутствии закономерности увеличения данного показателя выше среднего значения в рамках исследуемой группы. У больных второй группы было обнаружено увели-
чение числа базофилов (основная масса значений >1,0х109/л, Аэ = 0,67), лимфоцитов (преобладание значений >3,0—5,5х109/л, Аэ = (-0,37), ней-трофилов (основная масса значений находилась в интервале 8—16х109/л, Аэ = (-0,19)) и моноцитов.
Дискретный анализ миелограммы выявил снижение числа клеток нейтрофильного ряда у пациентов первой группы (табл. 2).
Также отмечалось увеличение клеток эозино-фильного и базофильного рядов с преобладанием значений выше средней нормы (>0,5%, Аэ = 0,61), увеличение числа клеток моноцитарного ряда с большим разбросом значений, основная часть которых находилась в пределах верхней границы (<3,63%, Аэ = (-0,201)).
У пациентов второй группы увеличение числа лейкоцитов базофильного и эозинофильного рядов наблюдалось примерно с такой же частотой, как и
у пациентов первой. Однако увеличение количества моноцитов и клеток лимфоидного ряда у пациентов второй группы встречалось реже.
В ходе статистической обработки выделены наиболее достоверные показатели, среди которых между 1 и 2 группой наблюдались статистически значимые различия. Сравнительная характеристика показателей крови в исследуемых группах отражена в табл. 3.
При проведении сравнительной характеристики достоверных числовых различий выявлено, что выраженной статистической значимостью обладали показатели количества нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов крови, а также величина отклонения последних. Различия показателей клеточного состава костного мозга при использовании ^критерия Стью-дента и Р-теста Фишера оказались статистически не значимы.
Таблица 1. Основные показатели клинического анализа крови
Показатели Средние значения Норма муж/жен [16]
1 группа (п = 8) 2 группа (п =13)
Эритроциты, х1012/л 4,2 4,5 4,0-5,0/3,9-4,7
Лейкоциты, х109/л 21,6 34,1 4,0-9,0
Тромбоциты, х109/л 350,0 340,9 180,0-320,0
Нейтрофилы, х109/л 5,1 15,9 2,04-7,8
Эозинофилы, х109/л 13,1 9,6 0,02-0,3
Базофилы, х109/л 0,1 1,1 0-0,065
Лимфоциты, х109/л 2,7 3,6 1,2-3,0
Моноциты, х109/л 0,8 1,4 0,09-0,86
Бласты,% 0,0 0,2 -
Таблица 2. Показатели миелограммы в исследуемых группах
Средние значения
Показатели 1 группа (п = 8) 2 группа (п = 13) Норма (средние значения)
Миелокариоциты 137,1±68,9 206,2±43,9 50-250х109/л
Мегакариоциты 0,0085±0,007 0,048±0,02 0,05-0,15х109/л
Нейтрофильный ряд 46,5±20,4 58,6±5,3 52,7-68,9 (60)%
Эозинофильный ряд 23,9±19,3 15,6±4,8 0,5-5,8 (3,2)%
Базофильный ряд 1,6±1,8 1,2±0,3 0-0,5 (0,2)%
Лимфоидный ряд 10,8±3,7 8,3±0,7 4,3-13,7 (9,0)%
Моноциты 3,6±0,8 2,9±0,4 0,7-3,1 (1,9)%
Эритроидный ряд 15,0±7,7 13,6±1,9 14,5-26,5 (20,5)%
Бласты 0,37±0,42 0,47±0,14 0,1-1,1%
Таблица 3. Сравнительная характеристика различий некоторых показателей крови
Показатели 1 группа 2 группа t-критерий p-уровень (1 группа) F-тест p-уровень (2 группа)
Базофилы Нейтрофилы Лимфоциты 0,07±0,064 5,11±3,147 2,67±0,81 1,07±0,94 15,95±13,02 3,59±1,316 -2,99 -2,29 -1,79 0,01 0,03 0,09 215,8 17,1 2,6 0,0000017 0,0009 0,2
При оценке корреляции между наиболее встречаемыми отклонениями гематологических показателей пациентов были выявлены два общих признака для обеих групп — высокое число эозинофилов крови, что закономерно с учетом критериев включения в исследование, и гиперплазия эозинофильного ростка костного мозга. Интересной особенностью было отсутствие корреляции некоторых показателей периферической крови и их гемопоэтических предшественников в костном мозге у пациентов 1 и 2 групп. Напротив, прослеживалась четкая корреляционная связь числа эритроцитов и эозинофилов с их предшественниками в обеих группах.
У пациентов первой группы была обнаружена высокая достоверная положительная корреляция числа лейкоцитов и лимфоцитов крови с количеством миелокариоцитов и клеток эозинофильного ряда костного мозга (р<0,01). Подобная корреляция прослеживалась между числом базофилов крови и клеток базофильного ряда костного мозга, моноцитами крови и нейтрофилами (р<0,01). Отрицательная корреляционная связь была выявлена между эози-нофилами, эозинофильным рядом лейкоцитов костного мозга и нейтрофильным рядом (коэффициент Пирсона r>0,7).
У пациентов второй группы была установлена отрицательная корреляция между эозинофилами и базофилами (г = (-0,4); р = 0,23). Выявлено несоответствие между повышенным абсолютным количеством нейтрофилов крови и клеток нейтрофиль-ного ряда в костном мозге (коэффициент Пирсона г = 0,16; р = 0,63). Угнетения нейтрофильного ростка при этом не наблюдалось («58,6%). Обнаружена выраженная статистически значимая положительная корреляция числа эозинофилов крови с эозинофиль-ным рядом лейкоцитов костного мозга, лимфоцитов с нейтрофилами крови (р<0,01). Достоверно положительная корреляция прослеживалась между базо-филами и базофильным рядом, моноцитами крови и нейтрофилами, а также лейкоцитами и лимфоцитами (р<0,01). Высокая достоверная отрицательная корреляционная связь была обнаружена между эозинофилами, эозинофильным рядом лейкоцитов костного мозга и нейтрофильным рядом. В целом, достоверные сильные корреляционные связи среди показателей данной группы обнаруживались не так часто, как это было отмечено в 1 группе. Отсутствие корреляционных связей в большинстве случаев может свидетельствовать о формировании дизрегуля-торного процесса у пациентов с клональным характером эозинофилии в системе цитокиновой регуляции гемопоэза.
обсуждение
Выявленная выраженная базофилия крови (>1,0х109/л, As = 0,67) и нейтрофилез (8-1 6х109/л) у пациентов 2 группы, вероятно, обусловлены пролиферацией помимо эозинофильного клона при клональных эозинофилиях еще и других ростков, что согласуется с данными литературы [6, 12-15]. Выдвинутое предположение подтверждается и наличием статистически значимых различий среди двух независимых групп пациентов по одним и тем же показателям клеточного состава периферической крови и костного мозга. Установлена выраженная статистическая значимость различий между группами по количеству базофилов крови и величине их
отклонения (р<0,01), а также статистически значимые различия по абсолютному содержанию в периферической крови нейтрофилов (р<0,05).
Объяснимость этого явления достаточно проста с точки зрения понимания патогенетических процессов, вызывающих возникновение эозинофилий. Как уже было сказано, существуют принципиально две различные группы эозинофилий: реактивные и клональные. В основе патогенеза неклональных эозинофилий лежит гиперпродукция ИЛ-5 (интерлей-кин) Т-хелперами (преимущественно ТЬ2-клетки), которые активируются при различных паразитарных, аутоиммунных, аллергических и опухолевых процессах. Это вызывает избирательную активацию из всего миелоидного ростка преимущественно эозино-фильного ряда лейкоцитов, зачастую с угнетением базофильного и нейтрофильного рядов. Клональные же эозинофилии возникают, когда эозинофильный ряд лейкоцитов становится частью злокачественного клона, как и другие гранулоцитарные ряды мие-лоидного ростка. Этот факт применим к пациентам 2 группы, у большинства из которых были диагностированы хронические миелопролиферативные заболевания (12 человек из 13). Так, например, у больного с МДС не было ни нейтрофилеза, ни базофилии.
Различия показателей цитоморфологии костного мозга, вопреки нашим ожиданиям и общим представлениям о процессах, протекающих при онкогема-тологических заболеваниях, не были статистически значимыми. Также, при проведении корреляционного анализа не было обнаружено достоверной связи многих показателей крови с их предшественниками в костном мозге у пациентов 2 группы. В этой группе достоверная связь зрелых клеток с их предшественниками была обнаружена только у эозинофилов и базофилов, причем связь была положительная. Интересно, но между собой ни базофилы, ни эозино-филы, ни их ростки достоверно не коррелировали, что не укладывается в некоторые понятийные рамки о характере эозинофильной/базофильной ассоциации при ХМПЗ [3, 6, 15, 17, 18]. Более того, корреляция эозинофилов и базофилов крови была больше отрицательной, но не достоверной (г = (-0,4); р = 0,23). Разобщение между показателя крови и цитоморфологии также наблюдалось и при РЭ, но при этом корреляционных связей было гораздо больше, чем у представителей пациентов 2 группы.
Возникает вопрос о причине отсутствия корреляции между количественным составом крови и костного мозга, которые, по сути, тесно связаны друг с другом. Объяснить этот феномен на данный момент достаточно трудно. Существует предположение о возможном дизрегуляторном процессе, возникающем под действием цитокинового окружения кроветворных клеток при онкогематологических заболеваниях [6, 10, 11, 18, 19]. Это изменение связанно с тем, что появление злокачественного клона в костном мозге сопровождается нарушением тесных ци-токиновой и гуморальной связей между всеми гемо-поэтическими клетками. Однако остается не ясным, почему при наличии нормального или повышенного содержания нейтрофилов в крови происходит угнетение их предшественников в костном мозге. Попытка соотнести полученные анализируемые данные с результатами цитогенетического и молекулярно-генетических исследований достоверных результатов не дали.
Возможной причиной схожести большинства изменений исследуемых показателей в обеих группах является общность механизмов регуляции продукции эозинофилов, основной характеристикой которых становится усиленная пролиферация клеток эозино-фильного ряда лейкоцитарного ростка.
заключение
Иследование позволило уточнить подходы к дифференциальной диагностике эозинофилий. Цитологическое исследование костного мозга у пациентов с РЭ, согласно результатам корреляционного иссле-
ЛИТЕРАТУРА:
1. Туркина А.Г., Немченко И.С., Челышева Е.Ю. и др. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение миело-пролиферативных заболеваний с эозинофилией и идиопатического гиперэозинофильного синдрома. Гематология и трансфузиология 2016; 61 (1 Прил. 3): 1-24.
2. Лобзин Ю.В., ред. Руководство по инфекционным болезням. СПб.: Фолиант; 2000.
3. Бондарчук С.В., Михалева М.А., Тыренко В.В. и др. Вариативные показатели гемограммы у курсантов и слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Вестник Росс. Воен. Мед. Акад. 2016; 2(54): 76-80.
4. Valent P. Pathogenesis, classification, and therapy of eosinophilia and eosinophil disorders. Blood Rev. 2009; 23(4): 157-65.
5. Мамаев Н.Н., ред. Гематология: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит; 2011.
6. Богданов А.Н., Мазуров В.И., ред. Клиническая гематология: руководство для врачей. СПб.: Фолиант; 2008.
7. Волкова М.А., ред. Клиническая онкогематология: руководство для врачей. М.: Медицина; 2007.
8. Spencer L.A., Szela C.T., Perez S.A. et al. Human eosinophils constitutively express multiple Th1, Th2 and immunoregulatory cytokines that are secreted rapidly and differentially. J. Leukoc. Biol. 2009; 85(1): 117-23.
9. Roufosse F., Weller P.F. Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126(1): 39-44.
10. Hudson S.A., Bovin N.V., Schnaar R.L. et al. Eosinophil-selective binding and proapoptotic effect in vitro of a synthetic Siglec-8 ligand,
дования, не несет большой, в отличие от показателей клинического анализа крови, диагностической значимости. Таким больным оправдано обследование с целью исключения инфекционных, аллергических, аутоиммунных и др. заболеваний [1]. Назначение стернальной пункции с подсчетом миелограммы является информативным только в группе клональ-ных эозинофилий.
Таким образом, на основании полученных данных установлено, что проведение цитоморфологического исследования костного мозга при дифференциальной диагностике между клональными и РЭ обладает низкой информативностью.
polymeric 6'-sulfated sialyl Lewis X. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 330(2): 608-12.
11. Neves J.S., Weller P.F. Functional extracellular eosinophil granules: novel implications in eosinophil immunobiology. Curr. Opin. Immunol. 2009; 21(6): 694-9.
12. Valent P., Klion A.D., Horny H.P. et al. Contemporary consensus on criteria and classification of eosinophil disorders and related syndromes. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130: 607-12.
13. Wasag B., Lierman E., Meeus P. et al. The kinase inhibitor TKI258 is active against the novel CUX1-FGFR1 fusion detected in a patient with T-lymphoblastic leukemia/lymphoma and t(7;8)(q22;p11). Haematologica 2011; 96(6): 922-6.
14. Ogbogu P.U., Bochner B.S., Butterfield J.H. et. al. Hypereosinophilic syndrome: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124: 1319-25.
15. Bain B.J. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica 2010; 95(5): 696-8.
16. Гематологические анализаторы. Интерпретация анализа крови. Методические рекомендации Минздравсоцразвития РФ №2050-РХ; 2007.
17. Рукавицин О.А., ред. Гематология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015.
18. Абдулкадыров К.М., ред. Гематология: новейший справочник. М.: ЭКСМО; 2004.
19. Gotlib J. CME Information: World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 2015; 90(11): 1077-89.
Поступила: 23.06.2016
