Энтеровирусы у детей с гастроэнтеритом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЭНТЕРОВИРУСЫ У ДЕТЕЙ С ГАСТРОЭНТЕРИТОМ

(АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)

С.Г. Фомина, Н.А. Новикова,

ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной»

Новикова

Надежда Алексеевна - e-mail: mevirfc@rambler.ru

Энтеровирусы человека (род Enterovirus, семейства Picornaviridae, порядок Picornavirales) -мелкие, безоболочечные РНК-содержашие вирусы, представленные более чем 100 серотипами, способны вызывать разнообразные клинические синдромы, среди которых острый гастроэнтерит играет немаловажную роль в инфекционной патологии детей. В обзоре представлены материалы по изучению этиологической роли энтеровирусов в возникновении острого гастроэнтерита у детей за период с середины XX века по настояшее время во взаимосвязи с изменениями в методологии диагностики энтеровирусной инфекции.

Ключевые слова: энтеровирус, неполиомиелитный энтеровирус, острый гастроэнтерит, острая кишечная инфекция.

Human enteroviruses (genus Enterovirus, family Picornaviridae, order Picornavirales) - small, non-enveloped RNA viruses, submitted by more than 100 serotypes, can cause a variety of clinical syndromes, including acute gastroenteritis plays an important role in the infectious pathology of children. The review presents the materials for the study of the etiological role of enteroviruses in the occurrence of acute gastroenteritis in children since the mid XX century to the present in relation to changes in the methodology of diagnosis of enterovirus infection.

Key words: enterovirus, non-polio enterovirus, acute gastroenteritis, acute enteric infection.

ВВЕДЕНИЕ

Энтеровирусы (ЭВ) (род Enterovirus, семейство Picornaviridae, порядок Picornavirales) - безоболочечные РНК-содержащие вирусы, играют важную роль в инфекционной патологии человека, вызывая заболевания, различающиеся по клиническим проявлениям и тяжести течения. В большинстве случаев (около 85%) энтерови-русная (неполио) инфекция (ЭВИ) протекает бессимптомно. Около 12-14% случаев диагностируются как лихорадочные заболевания легкой или средней степени тяжести и лишь в 1-3% случаев ЭВ могут вызывать тяжелые заболевания, имеющие эпидемическое распространение и охватывающие большие группы населения (преимущественно детского). Так, например, в США ежегодно регистрируют 75 000 случаев серозного менингита, вызываемого неполиомиелитными ЭВ (НПЭВ). Реальное значение ЭВИ в большинстве стран мира остается неизвестным в связи с недостатками в проведении этиологической диагностики [1].

Начиная с 2006 г. в Российской Федерации введен эпидемиологический надзор за ЭВИ, который, в том числе, базируется на изучении эпидемического процесса и закономерностей его развития. Совершенствование системы эпидемиологического надзора за ЭВИ предусматривает детекцию и типовую характеристику циркулирующих среди населения НПЭВ. Слежение за циркуляцией ЭВ про-

водят при анализе проб из объектов внешней среды и клинического материала от больных с ЭВИ и подозрением на ЭВИ с тяжелой специфической клиникой (в первую очередь с нейроинфекциями). В то же время, ЭВ, наряду с ротавирусами, аденовирусами, вирусом гепатита А, кали-цивирусами, астровирусами, коронавирусами, являются одной из известных причин острой кишечной инфекции (ОКИ). Этиологическая связь ЭВ с ОКИ остается до конца не изученной, что связано с широким распространением бессимптомного носительства ЭВ, с высоким уровнем циркуляции среди детей вакцинных полиовирусов, с существованием множества серологических типов ЭВ. Изучение данной проблемы, проведенное в середине XX века, и результаты исследований, полученные в последние годы, свидетельствуют о значимости для эпидемиологического надзора за ЭВИ обследования детей с острым гастроэнтеритом (ОГЭ).

Краткая молекулярно-биологическая характеристика энтеровирусов

ЭВ принадлежат к числу мелких (диаметр примерно 30 нм) РНК-содержащих вирусов. Вирусные частицы просты в строении - состоят из белковой оболочки (капсида), окружающей нить РНК. ЭВ кислотоустойчивы и сохраняют инвазионную способность при рН 3.0 и ниже, что обеспечивает им выживание в желудочно-кишечном тракте и внешней среде [2]. Капсид ЭВ состоит из 60 белковых

структурных субъединиц, каждая из которых содержит четыре полипептидные цепи: VP1 - VP4. Белки VP1, VP2 и VP3 расположены на поверхности вириона, белок VP4 лежит внутри вирусной частицы и тесно контактирует с РНК [3, 4].

Геном ЭВ представляет собой молекулу РНК позитивной полярности размером приблизительно 7400-7500 нукле-отидных остатков (н.о.), содержащую единственную открытую рамку считывания (ОРС), фланкированную двумя нетранслируемыми регионами (НТР): 5'-НТР (742 н.о.) и 3'-НТР (65 н.о.) (рис. 1). К 5'-концу вирусной РНК ковалентно присоединен низкомолекулярный белок VPg (20-25 аминокислотных остатков (а.о.)), выполняющий при репликации РНК роль белок-нуклеотидной затравки [5]. 5'-НТР содержит участки стабильной вторичной структуры «cloverleaf» (лист клевера) и внутренний сайт связывания рибосом (Internal Ribosomal Entry Site - IRES), необходимые для инициации трансляции вирусной РНК. Показано, что точечные мутации, происходящие в данном регионе генома, влияют на вирулентность и температурную чувствительность вируса [6, 7, 8, 9, 10, 11]. Именно этот регион генома широко используется в диагностике ЭВИ методом обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР), поскольку содержит высококонсервативные участки, удобные для подбора родоспецифичных праймеров [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]. 3'-НТР играет важную роль в инициации синтеза минус-нити вирусной РНК и содержит высококонсервативные вторичные и третичные структуры. Показано, что нуклеотидные последовательности 3'-НТР генома всех ЭВ консервативны внутри вида (70-99% идентичности), но различаются у ЭВ разных видов (< 62% идентичности), что делает этот регион генома отличной мишенью для подбора видоспецифич-ных праймеров [21]. 3'-конец вирусной РНК заканчивается полиаденилатным хвостом размером приблизительно 75 н.о. [4].

РНК ЭВ содержит единственную ОРС длиной около 6500 н.о., кодирующую полипротеин (2100 а.о.), который расщепляется вирусными протеазами 2А, 3С и 3CD в процессе трансляции, поэтому полноразмерный белок обычно не образуется. ОРС делят на три области: P1, P2, P3. Область P1 кодирует капсидные белки VP1, VP2, VP3, VP4.

Установлено, что полипептид VP1 содержит аминокислотные последовательности, определяющие серотип вируса и является главным рецепторным локусом вириона. В связи с этим, область генома ЭВ, кодирующая VP1, используют в методах «молекулярного серотипирования» вируса. Области Р2 и Р3 кодируют неструктурные белки и находятся в центральной части генома и на 3'- конце транслируемой области [3].

Современная классификация энтеровирусов человека

ЭВ входят в род Enterovirus, семейство Picornaviridae, порядок Picornavirales. Со времени их открытия прошло более ста лет, и в настоящее время ЭВ человека представлены более чем 100 серотипами [22].

Первоначально ЭВ были классифицированы на основе их антигенных свойств и патогенности для человека и лабораторных животных на полиовирусы (ПВ), коксаки-вирусы А (КА), коксакивирусы В (КВ) и эховирусы (ЕСНО). Однако вскоре стало ясно, что такая классификация несовершенна. Некоторые штаммы ЭВ отклонялись от основных характеристик прототипных штаммов, обладая промежуточными свойствами. Во избежание путаницы было предложено новые серотипы ЭВ не относить к какой-либо группе, а присваивать им последующий порядковый номер, начиная с ЭВ 68 [23, 24, 25, 26, 27]. Кроме этого, с использованием вирусологических методов было выяснено, что некоторые вирусы, отнесенные к ЭВ, являются представителями других родов и семейств. Вирус ЕСНО 10 является реовирусом; вирус ЕСНО 28 - риновирусом; вирус ЕСНО 34 - вариантом вируса КА24. Вирус гепатита А, классифицировавшийся некоторое время как ЭВ 72, выделен в самостоятельный род Hepatovirus. КА23 был реклассифицирован как ЕСНО 9, ЕСНО типов 1 и 8 признаны разными штаммами одного серотипа [25].

В 90-х годах прошлого века с развитием методов молекулярной биологии была предложена новая классификация ЭВ, базирующаяся на молекулярно-генетических свойствах вирусов [25, 28, 29]. На основе сравнения нуклеотидных и аминокислотных последовательностей капсидных белков VP1 и VP2 ЭВ были разделены на четыре генетических кластера: кластер А (КА16-подобные вирусы: вирусы КА 2-8, 10, 12, 14, 16 и ЭВ 71), кластер В (КВ -подобные вирусы: вирусы КА 9, КВ 1-6, все ЕСНО), кластер С

5'-НТР

pi

Р2

РЗ

З'-НТР

IRES

-VP4

VP2

VP3

VP1

2А

2В

2С

ЗА

ЗС

3D

VPg

РИС. 1.

Схема геномной организации энтеровирусов [2-4].

ЗВ

Poly (А)

(ПВ-подобные вирусы: ПВ 1-3, вирусы КА 1, 11, 13, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24) и кластер D (ЭВ 68 и 70). Попарное выравнивание и филогенетический анализ последовательностей капсидного белка VP2, проведенные внутри этих групп, показали не абсолютную корреляцию с сероти-пом вируса (вирусы, принадлежащие к одному серотипу, часто кластеризовались раздельно) [30]. В то же время сравнение нуклеотидных и аминокислотных последовательностей VP1 ЭВ известных серотипов показало полную корреляцию последовательностей капсидного белка с серотипом вируса, причем разные штаммы одного и того же серотипа всегда являются монофилетичными и имеют явные отличия от штаммов гетерологичных серотипов [26]. Основываясь на знаниях того, что VP1 является главным иммунодоминантным капсидным белком и содержит важные серотип-специфические сайты нейтрализации, Oberste с соавт. в 1999 году предложили для идентификации энтеровирусных изолятов метод «молекулярного серотипирования». Метод базируется на ОТ-ПЦР амплификации участка гена VP1 и последующем сравнении полученной последовательности с доступными в GenBank последовательностями гена VP1 всех серотипов ЭВ. Несомненно, этот метод с успехом может заменить классический метод типирования ЭВ на основе реакции нейтрализации. Молекулярное типирование серологически нетипируемых штаммов ЭВ привело к открытию большого числа новых энтеровирусных типов. С 2001 года было

выявлено 29 новых энтеровирусных типов (ЭВ 73-91, 92-102) [31]. Количество новых энтеровирусных серотипов продолжает расти.

На сегодняшний день к ЭВ относят 3 серотипа ПВ (1-3), 6 серотипов вирусов КВ (1-6), 21 серотип вирусов КА (1-14, 16, 17, 19-22, 24), 28 серотипов ЕСНО (1-7, 9, 11-21, 24-27, 29-33) и 43 серотипа ЭВ (68-71, 73-91, 93-102, 104-107, 109111, 113, 114, 116). Вирус КА15 был реклассифицирован как штамм серотипа вируса КА11, а вирус КА18 признан штаммом серотипа вируса КА13. Вирусы ЕСНО 22 и 23, относившиеся ранее к ЭВ, на основании структурно-функциональных особенностей генома выделены в самостоятельный род Parechovirus и названы парэховирус 1 и 2, соответственно [22].

На основании молекулярно-биологических свойств ЭВ были разделены на 4 вида: А, В, С и D (таблица 1). Три серотипа ПВ, ранее выделявшихся в отдельный вид, теперь относят к виду С [22]. При анализе нуклеотидных последовательностей 5'-НТР генома ЭВ были разделены на 2 геногруппы. Геногруппа I включает вирусы вида А и В, геногруппа II - вирусы вида С и D [25; 29].

Клинические проявления энтеровирусной инфекции

ЭВ относят к числу малопредсказуемых возбудителей заболеваний человека. Вирус одного и того же серотипа способен вызывать совершенно разные клинические синдромы от тяжелых паралитических заболеваний с высокой летальностью до легких лихорадочных состояний.

РИС. 2.

Патогенез энтеровирусной инфекции [109].

Он может быть причиной и больших эпидемий, и единичных заболеваний. Напротив, ЭВ разных серотипов могут являться причиной одних и тех же клинических синдромов (таблица 2) [32].

ТАБЛИЦА 1.

Генетическая классификация энтеровирусов человека [22]

ТАБЛИЦА 2.

Клинические проявления энтеровирусной инфекции

Вид энтеровируса Геногруппа по 5'-НТР генома Представители

А I Коксаки А 2-8, 10, 12, 14, 16 ЭВ 71, 76, 89-91, 114

В I Коксаки В1-6 Коксаки А9 ЕСНО 1-7, 9, 11-21, 24-27, 29-33 ЭВ 69, 73-75, 77-88, 93, 97, 98, 100, 101, 106, 107, 110

С II ПВ 1-3 Коксаки A1, 11, 13, 17, 19-22, 24 ЭВ 95, 96, 99, 102, 104, 105, 109, 113, 116

D II ЭВ 68, 70, 94, 111

[23; 33; 34; 39; 109] ЭВ проникают в организм человека с использованием

Клиническое проявление ПВ КА Энтеровирусы КВ ЕСНО ЭВ

Полиомиелит, полиомиелитоподобные заболевания, параличи, парезы 1-3 1-7, 8-10, 21 1-6 1, 2, 4, 6, 7, 9, 11, 14-16, 18, 30 70, 71

Асептический серозный менингит, энцефалит 1-3 1-10, 14, 16, 22 1-6 1-7, 9, 11-21, 25, 27, 29-30, 31 70, 71

Миокардиты или энцефаломи-окардиты,перикардиты 4, 16, реже 2, 8, 9 1-5 1, 4, 6, 9, 14, 19, 30

Эпидемическая миалгия (плевродиния,борнхольмская болезнь) 1-6 1, 6, 9

Герпангина 2-6, 8-11, 16, 21, 22 3, 4

Острые респираторные заболевания, пневмония,бронхит 1-3 1, 2, 5, 7, 9, 10, 16, 21, 24 1-5 1, 4, 9, 11, 19, 20, 25 68, 69, 71

Эпидемическая экзантема 4-6, 9, 16 5 1-9, 11, 12, 14, 16, 18, 19, 25, 30, 32 71

Эпидемический геморрагический конъюнктивит 24 1 70

Энтеровирусный увеит 11, 19

Энтеровирусная лихорадка (малая болезнь) 1-3 Многие типы 1-6 1, 4, 6, 9, 11, 20, 25 и др. 71, 73

ОКИ (от больных было выявлено много серотипов ЭВ, но их этиологическая роль неясна) 4, 9, 13, 18, 20, 21, 22, 24 2-5 11, 14, 18-20, 32

Гепатит 4, 9, 20, 24 5, 6 3, 4, 6, 9, 11, 20

Инсулинзависимый сахарный диабет 3, 4 6, 9

фекально-орального или аспирационного механизмов, входными воротами служит носо- и ротоглотка, где ЭВ могут проходить первичную репликацию. Далее ЭВ могут реплицироваться в региональной лимфатической ткани, конъюнктиве, кишечнике, брыжеечных узлах и ретикуло-эндотелиальной системе, после чего они могут попасть в кровь. Виремия приводит к передаче вируса в спинной и

головной мозг, мягкие мозговые оболочки, сердце, печень и кожу, что определяет полиморфизм клинических проявлений ЭВИ (рис. 2) [23].

Самое распространенное проявление энтеровирусной, в том числе и полиовирусной, инфекции - энтеровирус-ная лихорадка или малая болезнь. Это острое лихорадочное кратковременное заболевание без выраженных симптомов локальных поражений нервной системы, скелетных мышц или внутренних органов, которые характерны для других заболеваний энтеровирусной этиологии. Энтеровирусная лихорадка обычно начинается остро, реже с короткой продромой, длящейся всего несколько часов. Температура повышается до 38-39°С, наблюдается озноб, головная боль, преимущественно в области лба или затылка, нередко тошнота и рвота, воспалительные изменения в зеве, инъекция сосудов склер и конъюнктивы, ее зернистость и отечность. Некоторые авторы отмечают набухание и болезненность лимфатических узлов. Случаи такого заболевания, как правило, встречаются во время вспышек полиомиелита, полиомиелитоподобных заболеваний, серозных менингитов, эпидемической миалгии, герпангины, энтеровирусной экзантемы [23]. По данным И.С. Винтовкиной, во время вспышек ЭВИ в детских коллективах энтеровирусная лихорадка составляла от 50 до 80% всех случаев [33]. Однако иногда такие заболевания регистрируются в виде спорадических случаев или небольших вспышек. Полагают, что отдельные малопатогенные варианты ЭВ могут вызывать легкую форму заболевания. Существенную роль здесь играют общий иммунологический фон населения определенной местности, социально-гигиенические условия и др. [34]. Возбудителями энтеровирусной лихорадки могут быть различные представители рода - ПВ, вирусы КА и КВ, ЕСНО и ЭВ. Описаны вспышки малой болезни в детских коллективах, вызванные вирусами КА2, КВ1, КВ2, КВ3, КВ4, ЕСНО 6, ЕСНО 20. При этом клиническом синдроме также были выявлены вирусы КА3, КА4, КА9, КВ5, КВ6, ЕСНО типов 7, 8, 9, 11, 18, 25, ЭВ71 [23, 34, 35, 36]. Клиническая диагностика энтеровирусной лихорадки чрезвычайно трудна, особенно в спорадических случаях. Диагноз более достоверен при случаях типичных форм ЭВИ (полиомиелит и полиомиелитоподобные заболевания, серозный менингит, миалгия, герпангина и т. д.) в окружении больного.

ЭВ являются одной из известных (наряду с ротавируса-ми, аденовирусами, вирусом гепатита А, калицивируса-ми, астровирусами, коронавирусами) причин острой кишечной вирусной инфекции. Острая энтеровирусная кишечная инфекция - это лихорадочное заболевание с симптомами поражения желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит, энтерит). Заболевание начинается остро,

чаще с повышения температуры, чувства недомогания, головной боли, тошноты, изредка рвоты и болей в животе. Диарея появляется уже в первые часы после начала заболевания, а иногда служит первым его симптомом. Язык сухой, обложен беловатым налетом, живот умеренно вздут, мягкий, при пальпации болезненный, иногда слышно урчание. В отдельных случаях выявляется небольшое увеличение печени. У детей младшего возраста первыми нередко появляются катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей, а затем присоединяются диспепсические явления. У маленьких детей рвота нередко бывает по нескольку раз в день, стул частый, испражнения зеленоватого цвета, часто со слизью. Могут наблюдаться осложнения в виде пневмоний, отита и пиелита. При энтеровирусной диарее наиболее доказана этиологическая роль вирусов КА типов 18, 20, 21, 22, 24 и ЕСНО типов 6, 11, 14, 18, 19. Все эти вирусы в разное время были идентифицированы как причина вспышек кишечных заболеваний. При спорадической заболеваемости доказать этиологическую роль ЭВ в каждом конкретном случае гораздо сложнее, поскольку они широко распространены в природе, и их выделение от больного с гастроэнтеритом или энтеритом не служит достаточным доказательством этиологии данной патологии, а может быть отражением высокого уровня циркуляции вируса среди населения. В этом случае даже многократный прирост титров специфичных антител не имеет диагностического значения, а возможно является лишь свидетельством иммунизации организма [23, 37].

Роль энтеровирусов в возникновении острой кишечной инфекции

Этиологическая связь ЭВ с возникновением ОКИ и в настоящее время остается до конца не изученной, что связано с существованием множества серологических типов ЭВ, широким распространением бессимптомного носи-тельства ЭВ, с высоким уровнем циркуляции среди детей вакцинных ПВ, а также с несовершенной методологией выявления и типирования ЭВ, применявшейся длительное время.

История изучения вопроса при спорадической заболеваемости

Изучение этиологической роли ЭВ в возникновении гастроэнтерита у детей и взрослых было начато в 50-60-х годах прошлого века, когда были проведены многочисленные исследования, в конечном итоге не давшие окончательного ответа на вопрос. Вирусологическому обследованию подвергались здоровые и больные кишечными заболеваниями дети и взрослые, при этом выделялись ЭВ разных серотипов, но их роль в этиологии диарейных заболеваний не удавалось убедительно доказать, поскольку процент выделения ЭВ от больных обычно

недостаточно отличался от процента выделения ЭВ от здоровых детей. В других работах ЭВ чаще выделяли от больных диареей, но это могло быть объяснено вторичным присоединением ЭВИ в связи с повышенной чувствительностью слизистой оболочки кишечника, патологически измененной другими агентами [23].

Первыми на возможную этиологическую связь ЭВ с кишечными заболеваниями указали M. Ramos-Alvares и A. Sabin (1958 год). Авторы сравнивали результаты выделения ЭВ из фекалий 153 детей раннего возраста, больных диареей (спорадические сезонные случаи, зарегистрированные в Цинцинатти, США, на протяжении двух лет) и из фекалий 100 одновременно обследованных здоровых детей. У 50% обследованных детей были выявлены ЭВ: ПВ типа 2 и 3, вирусы КВ типов 3-5, ЕСНО 2, 6, 7, 8, 14. При этом у больных детей ЭВ обнаруживались в 2-2,5 раза чаще, чем у здоровых. Вирусы ЕСНО выявлялись в 6 раз чаще от детей с диареями. Однако по результатам этой работы трудно было прийти к заключению об этиологической роли какого-либо из серотипов ЭВ, так как 5 штаммов вирусов КВ принадлежали к 4 различным типам, а 16 штаммов вирусов ЕСНО - к 9 различным типам [38]. В это же время R. Sommerville установил различия в частоте выделения ЭВ в группах, состоявших из 338 детей с явлениями диареи и из 115 детей с заболеваниями верхних дыхательных путей в г. Глазго. Частота выделения ЭВ в группе больных диареей составила 22%, а в контрольной - 14%. В первой группе было выделено 65 штаммов ЭВ, принадлежащих к 9 различным серотипам [23, 34, 39].

Интересное исследование, посвященное установлению роли ЭВ в возникновении ОКИ, было проведено в Египте Banta с соавт. (1957-1959 гг.). На наличие энтеропатогенов -бактерий (Shigella, Salmonella, Paracolobactrum, Proteus и патогенные серотипы Escherichia coli), паразитов (Protozoa и гельминты) и ЭВ - были обследованы дети Американского колледжа в Каире в возрасте до 22 лет разных национальностей (75% студентов были американцами). Всего было обследовано 222 студента, исследовано 429 фекальных проб, при этом 375 образцов были собраны в период без гастроэнтеральных («недиарейные образцы») явлений у детей и 54 образца собраны во время острой диареи («диарейные образцы»). Все образцы были тестированы на наличие ЭВ. Частота обнаружения ЭВ в «недиарейных образцах» составила 40,5%, в «диарейных образцах» - 44,4%, при этом чаще были выделены вирусы КА (33,3% от больных диареей и 25,3% из «недиарейных образцов»), тогда как КВ и ЕСНО выявлялись значительно реже. Частота обнаружения вирусов ЕСНО у больных детей составила 3,7%, а в «недиарейных образцах» - 6,9%. Всего было обнаружено 12 серотипов ЕСНО, при этом в 57% были выявлены ЕСНО типов 1, 2, 9

и 11, реже встречались ЕСНО типов 3, 7, 8, 13, 14, 15, 18 и 19. Вирусы КВ и КА9 выделялись практически с одинаковой частотой у больных детей и из «недиарейных образцов» - 7,4% и 8,3%, соответственно. В 90% случаев были выделены вирусы КВ2, КВ4, КВ5 и КА9, а в оставшихся 10% - КВ1 и КВ3. Стоит отметить, что при диарейных заболеваниях ЭВ выделялись в виде моноинфекции в 16,7% случаев, а от детей без гастроэнтерита - в 18,1%. Наиболее часто микстинфекция была обусловлена вирус-но-бактериальными ассоциациями (1,2-42,9%) [40]. Таким образом, на основании полученных результатов авторы не смогли установить положительную корреляцию между выделением ЭВ и развитием ОКИ.

Канадскими учеными А.Е. Kelen с соавт. было проведено трехлетнее исследование, посвященное выделению кишечных вирусов от больных людей с разнообразными клиническими симптомами. За период 1960-1962 гг. они исследовали 6822 образца, собранных от больных людей, госпитализированных в больницу провинции Онтарио. Вирусная природа заболевания была установлена у 681 больного (10%), при этом ЭВ были выявлены в 74% случаев. ЭВ выделялись преимущество в период с августа по октябрь, при этом доминирующий серотип вируса менялся из года в год. В 1960 г. самым распространенным ЭВ был ПВ типа 1, в 1961 г. - вирус КВ5, а в 1962 г. - ЕСНО 9. Реже встречались вирусы КА1, КА9, КА10, КВ1, КВ2, КВ3, КВ4 и ЕСНО типов 1, 2, 5, 6, 7, 8, 11, 14, 17, 18 и 19. Среди преобладающих симптомов ЭВИ были серозный менингит (20,6%) и лихорадка неясного генеза (16%). Гастроэнтеральная форма ЭВИ была зафиксирована в 1,5% случаев. При ОГЭ были выявлены ПВ типа 1, вирус КА9, ЕСНО типов 1, 8, 9, 18 [41]. Другими канадскими учеными в период с апреля 1966 г. по март 1969 г. было обследовано 1103 ребёнка раннего возраста, госпитализированных в больницы Онтарио и Нью Вестминстер с ОГЭ, а также 1076 детей без гастроэнтерита. ЭВ были выявлены в 0,8% случаев ОГЭ и в 1,9% у детей в контрольной группе. С использованием метода культуры клеток в Онтарио от детей с ОГЭ были выделены вирусы КВ5 и ЕСНО типов 11, 14, 30, а у детей без гастроэнтеральных явлений - ПВ типа 3, ЕСНО типов 11, 14. У детей из Нью Вестминстера было выявлено абсолютное преобладание ПВ типов 1, 2, 3 как у больных, так и у здоровых детей. В контрольной группе детей были также обнаружены вирусы КВ типов 1, 4, 5. Широкое распространение ПВ у детей раннего возраста авторы объяснили вакцинацией полиомиелитной вакциной, регулярно проводимой в Нью Вестминстере, в отличие от Онтарио, где вакцина в 1966 г. была недоступна. Практически полное отсутствие НПЭВ в Нью Вестминстере указывает на выраженные интерферирующие свойства вакцины [42]. А. Morag c соавт., выясняя причины вирус-

ной интерференции при использовании живой полиомиелитной вакцины у детей в Израиле, изолировали ЭВ от 25,3% здоровых детей и от 7,9% детей с диареей [43].

В Пакистане был зафиксирован очень высокий, по сравнению с развитыми странами, уровень выделения НПЭВ от детей дошкольного возраста - 50-52%, причем ЭВ выделялись с одинаковой частотой в трех группах обследованных - от детей с водянистой диареей, больных полиомиелитом и здоровых [44].

Частота обнаружения ЭВ у здоровых использовалась в качестве критерия оценки этиологической значимости ЭВ в возникновении ОКИ и в исследованиях, проведенных в разных городах бывшего СССР. На наличие ЭВ обследовались здоровые дети (организованные и неорганизованные) в возрасте от 0 до 15 лет. Частота обнаружения ЭВ колебалась от 10 до 55%. Были выявлены ПВ 1-3 типов, КА 9, КВ 1-6 типов, ЕСНО серотипов 1-9, 11-14, 16-21, 24, 25, 27, 29 [35, 45-56].

Вирусологическое обследование 198 здоровых и 409 больных ОКИ детей в возрасте до 3 лет было проведено во Владивостоке в период с февраля 1965 г. по апрель 1967 г. И.П. Григорьян с соав. ЭВ были обнаружены с одинаковой частотой в обеих группах обследованных детей, при этом в 95,1% случаев были выявлены вирусы ЕСНО (серотипы 1, 6, 7, 11, 12, 14, 19, 20, 21, 25), тогда как ПВ и вирусы Коксаки были обнаружены в единичных случаях. Выявление ЭВ с одинаковой частотой у здоровых и больных детей авторы объясняли естественной циркуляцией ЭВ среди детского населения города, что не дает достаточных оснований для признания этиологической связи выделенных ЭВ с кишечными заболеваниями у детей младшего возраста [57]. О.А. Родштейн и М.С. Идина по результатам исследования, проведенного в Ленинграде в 1959-1960 гг., сделали вывод об отсутствии роли ЭВ в развитии кишечных заболеваний. С использованием вирусологического, серологического и бактериологического анализа был обследован 301 ребенок преимущественно в возрасте до 1 года с острыми кишечными расстройствами. Вирусная этиология заболевания была предположена у 102 пациентов (33,9%). С использованием культуры клеток в 7,8% случаев были идентифицированы ПВ (1-3 типов), в 12,7% - аденовирусы, в 45% случаев - вирусы ЕСНО (1, 3, 6-8, 11, 13-15, 17, 19, 20, 25). Однако при сравнении результатов микробиологического и вирусологического анализов оказалось, что вирусы выделялись с одинаковой частотой у детей с положительным и отрицательным результатом бактериологического анализа, что опять же не доказывало роль вирусов в развитии кишечных расстройств [58, 59, 60]. Эти результаты были подтверждены М.К. Ворошиловой с соавт. при обследовании 1602 больных диареями, проживающих в различных городах

СССР. Несмотря на то, что ЭВ выделялись от больных в 30-46% случаев, убедительных доказательств их этиологической роли также не получено [61].

Напротив, Л.Г. Грунтовская по результатам исследований, проведенных в Харькове в 1963-1965 гг., утверждала, что в 23,2% случаев ОКИ могло быть обусловлено НПЭВ из группы Коксаки и ЕСНО. Всего было обследовано 1047 детей в возрасте до 3 лет, из них 660 человек были с диареями и 387 здоровых детей. ЭВ у детей с диареями были выявлены в 12,4% случаев, тогда как у здоровых детей процент обнаружения ЭВ был 4,3 (неорганизованные дети) и 9,9 (организованные дети). Таким образом, ЭВ в 3 раза чаще выделялись от детей, больных диареей, чем от здоровых, и в 6 раз чаще в период подъема заболеваемости ОКИ. При этом у больных с серологически подтвержденной инфекцией иммунологические сдвиги были выражены значительно ярче, чем у детей с бессимптомным носительством. Различий в серотиповом составе ЭВ, выявленных у больных и здоровых детей, не обнаружено. Чаще идентифицировались ЕСНО типов 1, 6, 7, 8, реже - вирусы КВ1-5, ЕСНО типов 11, 12, 14, 20 [62]. Аналогичные результаты были получены при обследовании детей первого года жизни в Омске. За период 19631965 гг. было обследовано 280 детей с кишечными расстройствами и 209 здоровых детей. ЭВ были выявлены у 49 детей, страдающих кишечными расстройствами (8%), и у 18 здоровых детей (3%). При этом в 1963 и 1965 гг. чаще выявлялись ЕСНО 6, 7, 14, а в 1964 г. - вирус КВ3. Вирусологические, серологические и клинические данные позволили считать вирус КВ3 причинным фактором в возникновении ОКИ летом 1964 г. [63, 64]. Чуть позже В.В. Курганова с соавт. в г. Львове обследовали 303 ребенка, больных диареей, 235 здоровых детей в возрасте от двух недель до 3 лет и 75 взрослых людей, больных диареей неясной этиологии. ЭВ у больных детей были выявлены в 6% случаев, у здоровых - в 3,4%. При этом наиболее часто у больных диареей выделялись вирусы ЕСНО (Е5, 6, 11, 12, 14, 16, 24) (4,2%), тогда как вирусы КВ3 были выявлены лишь в 1% случаев вирусных диарей. У взрослых ЭВ не были обнаружены [65]. На связь диареи с вирусами КА, КВ и ЕСНО у детей в возрасте от 3 недель до 3 лет также указывала И.С. Ацерова с соавт. [66]. Потенциальная роль ЭВ в возникновении ОГЭ у детей была установлена в исследованиях, проведенных О. Zavate [67], N.T. Pham [68], T.G. Phan [69], Н.Н. Алиевым [70, 71], С.Ю. Захаровой [72].

Из представленного обзора научных данных видно, что диагностика энтеровирусных диарей при спорадической заболеваемости ранее была чрезвычайно трудна в связи с широким распространением носительства ЭВ и нередким нарастанием титра антител к ним у здоровых детей.

Многие авторы выражали определенный скепсис по вопросу об этиологическом значении ЭВ при диареях. По мнению С.Г. Дроздова с соавт., лишь отдельные типы ЭВ в редких случаях могут вызвать развитие ОГЭ. В обычных условиях ЭВ в силу их повсеместного распространения являются сопутствующими, но не этиологическими агентами небактериальных гастроэнтеритов [23]. Следует отметить, что в исследованиях, проведенных до открытия ротавируса, определенная часть заболеваний, при которых выделялись ЭВ, в действительности могла иметь ротавирусную этиологию.

Изучение этиологической роли ЭВ при вспышках ОГЭ

Более определенные результаты, подтверждающие этиологическую роль ЭВ в возникновении ОГЭ, были получены при этиологических исследованиях заболеваний гастроэнтеритом во время вспышек. H.F. Eichenwald с соавт. детально описали вспышку энтеровирусной диареи, вызванной вирусом ЕСНО 18, которую они наблюдали в отделении для недоношенных и новорожденных детей в Нью-Йорке [73]. Вспышки ОГЭ, сопровождавшегося выделением с фекалиями вируса ЕСНО 11, описаны среди детей в больнице для сирот, среди детей и матерей, посещавших ясли, среди сотрудников вирусологической лаборатории [23, 34]. В качестве этиологического агента вспышки ОГЭ в детских яслях описан также вирус ЕСНО 14 [74]. V. Syriopoulou с соавт. при исследовании материалов вспышки ЭВИ, произошедшей в одном из родильных домов Греции, также подчеркивают потенциальную способность ЭВ вызывать широкий спектр заболеваний у новорожденных [75]. В качестве этиологических агентов вспышек ОКИ описаны вирусы КВ3 [76] и ЕСНО 6 [77].

В бывшем Советском Союзе вспышки энтеровирусной диареи были зарегистрированы в ряде районов страны. В 1953 г. в одном из районов Литвы зарегистрирована эпидемическая вспышка энтерита, связанная с вирусом КВ, в Ростове - с вирусом КА9 [33]. М.К. Ворошилова с соавт. отметили локальные вспышки лихорадочных заболеваний с дисфункцией кишечника, наблюдавшиеся в 1965-1966 гг. на территории бывшего СССР, при которых выделялись вирусы ЕСНО 6, 11, КВ5 [23]. Описаны две локальные вспышки ЭВИ, произошедшие в Хабаровске в 1964-1965 гг. и вызванные вирусом ЕСНО 7, но протекавшие с разными клиническими синдромами. Первая вспышка ЭВИ длилась с декабря 1964 по январь 1965 года. Ведущими клиническими синдромами были катар верхних дыхательных путей и пневмония, при этом пострадали 24 новорожденных. Летом 1965 года была отмечена вспышка ОКИ, при этом в больницу обратились 80 человек, из них только двое детей. Этиологическим агентом был признан вирус ЕСНО 7 [78].

Таким образом, результаты изучения роли ЭВ в возникновении ОГЭ, проведенного в XX в., дали веское основание полагать наличие потенциальной способности ЭВ вызывать диарейные заболевания, но не доказывали этиологическую роль ЭВ в возникновении ОГЭ. Немаловажную роль в этом сыграли методы, применявшиеся в то время при обследовании больных кишечными заболеваниями. Для установления этиологии заболевания в основном использовали метод культуры клеток, некоторые авторы ограничивались наблюдением специфического для ЭВ патогенного действия в новорожденных мышах. К настоящему времени стало ясно, что не все ЭВ растут на культуре клеток и способны вызывать характерные заболевания у лабораторных животных. Это могло приводить к неполной выявляемости ЭВ и, как следствие, искажению результатов исследования. Кроме этого, трудности в типировании ЭВ, связанные, прежде всего, с перекрестной нейтрализацией и антигенной взаимосвязью между серотипически различными штаммами, привели к невозможности в отдельных случаях установить тип ЭВ, что также не вносило ясности в изучаемую проблему.

Современный этап в изучении проблемы

Развитие молекулярных методов обнаружения и типи-рования энтеровирусов дало новый толчок в изучении роли ЭВ в возникновении диарейных заболеваний и, возможно, установлении этиологической значимости некоторых серотипов ЭВ в возникновении ОГЭ. В настоящее время ЭВ входят в перечень патогенов, идентифицируемых при установлении этиологии ОКИ, разработаны мультиплексные варианты ПЦР, включающие обнаружение генома ЭВ. Так, например, разработан новый мультиплексный ПЦР-анализ для идентификации 10 вирусов в единственной пробирке: ротавирусы групп А и C, аденовирус, норовирусы GI и GII, саповирусы, астровирусы, вирус Aichi, парэховирусы и энтеровирусы. Результаты апробации позволили заключить, что новый мультиплексный метод ПЦР полезен как быстрый, эффективный и экономически выгодный диагностический инструмент для обнаружения главных патогенных вирусов, вызывающих диарею [79].

Применение современных молекулярно-генетических методов диагностики ЭВИ позволило получить новые сведения об ЭВ-ОГЭ и реально оценить значимость ЭВ-ОГЭ в структуре заболеваемости ОКИ.

Описана клиника ЭВ-ОГЭ, вызванного вирусами КА и ЕСНО. Течение заболевания у всех пациентов было легким или среднетяжелым. Температура тела повышалась до значений 38-39°С, в то же время при ЕСНО-ОГЭ в 28% случаев отмечена нормальная температура тела. Длительность периода повышения температуры тела не превышала трёх дней. Диарея наблюдалась в 100% случа-

ев, с частотой 1-4 раза в сутки (КА), 1-7 раз в сутки (ЕСНО). Отмечены боли в животе, головная боль (чаще при КА), болезненность живота при пальпации, в ряде случаев -спазм толстой кишки [80, 81].

Оценена частота обнаружения ЭВ у больных ОКИ. Так, например, Н.М. Грачева с соавт. при проведении обследования 862 взрослых больных, поступивших в отделение кишечных инфекций, установили энтеровирусную этиологию заболевания в 2,3% случаев вирусных гастроэнтеритов [82]. Частота обнаружения ЭВ у детей с ОКИ в Новосибирске составила 1% [83], в Москве - 1,78% [84].

В Нижнем Новгороде за период 2006-2010 гг. было проведено исследование 5218 образцов копроматериала детей с ОКИ. ЭВ были обнаружены в 506 случаях, что составило 9,7% от числа обследованных. Следует отметить, что в 2006-2010 гг. в 4,5% случаев вирусных гастроэнтеритов была зафиксирована моноэнтеровирусная инфекция, что не только подтверждает способность ЭВ вызывать диарейные заболевания, но и указывает на причину ОКИ у обследованных пациентов. Частота обнаружения ЭВ в разные сезоны 2006-2010 гг. колебалась от 7,0 до 18,3%. Методом прямого секвенирования участка гена VP1 тип ЭВ был установлен в 46 случаях. Были идентифицированы ЭВ вида А (КА2, КА4, КА5, КА6, КА16), ЭВ - В (КА9, КВ2, КВ4, КВ5, ECHO типов 16, 18, 25, 30) и ЭВ - С (ПВ типов 1, 2, 3 и КА1, КА22, КА19/22, КА24). Различий в серо-типовом составе ЭВ при моно- и микстинфекциях не выявлено. При этом относительно чаще выявлялись вирусы КА22, КА5, КА16 [85].

Silva с соавт. провели изучение молекулярно-генетиче-ских свойств кишечных вирусов, выделенных от детей с гастроэнтеритом в северном регионе Ганы, Африка. От больных ОГЭ были выделены ротавирусы (38,7%), аденовирусы (20%), норовирусы (7,4%) и астровирусы (3,3%). ЭВ были выявлены у 45 пациентов, что составило 12,3%. В 31% случаев ЭВИ протекала в форме моноинфекции, что, по мнению авторов, говорит о потенциальной способности ЭВ вызывать диарейные заболевания. При серо-типировании ЭВ было идентифицировано 24 различных типа вируса: ПВ типов 1, 2; вирус Коксаки А типов 1, 4, 8-10, 13, 15, 17, 18-20, 24; вирус КВ3, вирус ЕСНО типов 1, 6, 9, 15, 24, 27 и новые ЭВ типов 88, 90, 97. ЭВ вида С, особенно вирус КА24 (20%), были самыми часто встречаемыми вирусами в этом исследовании, что указывает на способность этих вирусов вызывать ОГЭ [86]. Опубликованы данные, свидетельствующие о выделении у детей с ОГЭ вируса ЕСНО 7 [87], вируса ЕСНО 13 [88], ЕСНО 11 [89].

Эпизод ЭВ-ОГЭ может предшествовать развитию более тяжелых клинических проявлений инфекции. Так, описан случай одностороннего лицевого паралича, развившийся после эпизода гастроэнтерита у 4-месячного ребенка.

При этом из спинномозговой жидкости, содержимого среднего уха, носоглоточного и ректального смывов был выделен вирус КВ5 [90].

Ведутся исследования по изучению роли ЭВ в возникновении других острых заболеваний ЖКТ. Была установлена связь энтерита с ЭВ у больных с Х-ассоциированной агам-маглобулинемией [91]. СЫа с соавт. при исследовании образцов биопсии желудка, взятых от больных с острым гастритом, установили энтеровирусную этиологию заболевания в 82% случаев [92].

В последнее десятилетие активизация ЭВИ отмечается во многих странах мира, независимо от их географического положения и развития. Значительный полиморфизм клинических проявлений с отсутствием четкой зависимости клинической формы болезни от серологического типа возбудителя, большая частота бессимптомных форм ЭВИ, длительное вирусоносительство, отсутствие специфических средств профилактики делают заболеваемость энтеровирусной (неполио) инфекции неуправляемой. В связи с этим особую значимость приобретают работы, выполненные в рамках эпидемиологического надзора за ЭВИ, поскольку знание особенностей эпидемического процесса, циркуляции ЭВ на территории разных стран, спектра клинических проявлений ЭВИ, серотипового состава выделенных неполиомиелитных ЭВ необходимо для прогнозирования эпидемиологической ситуации.

Так, например, при проведении эпидемиологического анализа ЭВИ в Норвегии (1992-2001 гг.) было обследовано 438 больных ЭВИ с разными клиническими проявлениями. Самыми распространенными симптомами были серозный менингит (26,1%), гастроэнтерит (19,7%) и лихорадка (13,3%). Заболеваниям были подвержены люди всех возрастов, но в 33% случаев ЭВИ была отмечена у детей младше 2 лет. Было установлено, что форма клинического проявления ЭВИ связана с возрастным распределением пациентов. Серозный менингит чаще встречался у людей старше 20 лет, а гастроэнтерит - у детей в возрасте от 0 до 2 лет. Серотип ЭВ был установлен в 39% случаев. Наиболее распространенными вирусами были вирус ЕСНО 30 (16,9%), ЕСНО 6 (15,7%) и вирус КА16 (11,6%). При ОГЭ были выделены вирус ЕСНО типов 6, 7, 11, 18, 25, 30, вирус КА9 и Коксаки В типов 2, 3, 4 [93].

Французскими учеными были опубликованы данные пятилетнего наблюдения за циркуляцией ЭВ. За период с 2000 по 2004 г. в рамках работы системы надзора за циркуляцией ЭВ было исследовано 192 598 клинических образцов, полученных от пациентов с разными проявлениями ЭВИ. ЭВ были обнаружены в 9603 образцах (8978 пациентов), что составило 5% от числа исследованных проб. В 34% случаев ЭВИ были подвержены дети в возрасте менее 1 года. Клинические проявления ЭВИ были

разнообразными, более чем в половине случаев ЭВИ протекала в форме неврологических расстройств (менингиты и энцефалиты). Гастроэнтеральная форма ЭВИ зафиксирована в 7,2% случаев. Серотип вируса был установлен у 30,7% обследованных пациентов. Самыми распространенными типами вируса были: вирус ЕСНО 30 (23,2%), ЕСНО 13 (16,1%), ЕСНО 6 (11%), КВ5 (6,7%) и ЕСНО 11 (6,2%). При ОГЭ были выявлены вирусы КВ4 (20,7%), КВ2 (20,4%), КВ1 (16,4%), ЕСНО 11 (15,2%), ЕСНО 9 (11,1%), КВ5 (7,2%), ЕСНО 7 (6,7%), ЕСНО 6 (6,5%), ЕСНО 13 (4,4%) и ЕСНО 30 (1,8%) [94]. Аналогичные исследования были проведены в Шотландии [95], США [96, 97], Германии [98], Австрии [36], Корее [99], Белоруссии [100] и России [101, 102, 103].

В Пуэрто Рико Dahling с соавт. с целью контроля 15 водно-очистных сооружений и, как следствие, предупреждения вспышек кишечных заболеваний и контроля распространения ЭВ среди населения провели тестирование проб сточной воды на наличие ЭВ и реовирусов. Было установлено широкое распространение ЭВ, которые были представлены ПВ и вирусами КВ1 и КВ5, при этом в преобладающем числе случаев выявлялся вирус КВ5 (85% случаев), что авторы объяснили предшествующей эпидемией гастроэнтерита, произошедшей в Barranquitas в 1983 г. Выявление в высоких концентрациях вируса КВ5 в сточных водах указывает на широкую распространенность этого серотипа вируса среди населения Пуэрто Рико. По данным Центра контроля и предупреждения заболеваемости, представленным в этой статье, вирус выделялся в течение 10-летнего периода при менингитах и энцефалитах в 92% случаев КВ5 вирусной инфекции [104].

Особое место занимают исследования по изучению распространения ЭВ среди здорового населения, поскольку они наиболее полно отражают уровень активности циркуляции вируса.

Puel J. с соавт. при изучении фекальной вирусной флоры у жителей Алжирской Сахары обнаружили вирусы ЕСНО типов 2, 3, 9, 19, 20, 27, 33 и вирусы КА15, КА16, КВ1 и КВ3 [105]. Е. Witso с соавт. представили данные по изучению циркуляции ЭВ среди здоровых детей в Норвегии. С использованием молекулярно-генетических методов исследования на наличие ЭВ было обследовано 113 детей в возрасте 3-28 месяцев. ЭВИ была зафиксирована у 58 детей (51,3%). Выявленные ЭВ в дальнейшем были типи-рованы на основе анализа нуклеотидных последовательностей капсидного белка VP1. Было установлено, что ЭВ вида А были самыми часто встречаемыми вирусами (6,8%), ЭВ вида В были зафиксированы в 4,8% случаев, ЭВ вида С - в 0,2%. ПВ и ЭВ вида D не были обнаружены. Всего от здоровых детей было выделено 22 различных серотипа ЭВ, при этом наиболее распространенными

были ЭВ71 (14,5%), вирус КА6 (10,5%), КА4 (8,9%), вирус ЕСНО 18 (8,9%) и вирус КВ3 (7,3%). Таким образом, по мнению авторов, полученные результаты свидетельствуют о широкой циркуляции ЭВ вида А среди населения, которая была недооценена в эпидемиологических исследованиях, проведенных на основе культуральных методов [106].

По данным Л.Л. Анкудиновой, в Кыргызстане в 1993 и 1997-2000 гг. происходила интенсивная циркуляция НПЭВ среди детского населения. Вирусологические исследования 712 проб фекалий от практически здоровых детей, отобранные в 1993 и 1997-2000 годы из разных регионов Кыргызстана, обнаружили среди них выделителей вирусов Коксаки и ЕСНО, подтверждая факт наличия циркуляции этих возбудителей в популяции людей. Процент положительных находок в разные годы был в пределах от 10,9 до 22,8%, составив в среднем за все годы наблюдения 17,6%. Процент детей, показавших позитивные результаты фекальных проб на ЭВ, был достоверно выше в группе до 1 года жизни по сравнению с остальными возрастными группами и достигал 32,6%. Среди возрастных групп детей процент вирусовыделителей варьировал от 7,2 до 20,1% [107].

Н.В. Кожевникова с соавт. с целью изучения циркуляции ЭВ среди населения Хабаровского края в период повышенной заболеваемости серозным менингитом обследовали 220 здоровых людей на предмет наличия ЭВ. В группу обследуемых входили 190 здоровых детей в возрасте от 3 до 7 лет и 30 взрослых людей. ЭВ выявлены у 37,3% обследуемых, при этом частота обнаружения ЭВ у детей составила 41,6%, а у взрослых - 10%. Выявление ЭВ у 37,3% здоровых лиц может служить подтверждением наличия широкой циркуляции возбудителя среди населения в период повышенной заболеваемости [108].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ результатов научных исследований, представленных в современных научных публикациях, показывает наличие широкой циркуляции ЭВ среди населения, разнообразие клинических проявлений ЭВИ, среди которых ОГЭ играет немаловажную роль в инфекционной патологии детей. Обращает на себя внимание большое разнообразие серотипов вирусов Коксаки А, выявленных у детей с диареями, что может быть связано с изменением в методологии выявления ЭВ. В настоящее время в зарубежных странах в рамках работы систем надзора за ЭВИ группа детей с ОКИ используется для изучения эпидемиологических особенностей циркуляции ЭВ наряду со здоровыми и больными ЭВИ с другими клиническими симптомами людьми. В то же время не вызывает сомнения, что любой серотип ЭВ может быть причиной ОГЭ, в связи с чем ЭВ включены в перечень патогенов, подлежащих поиску при расшифровке этиологии ОКИ во всем мире.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лашкевич В.А. 100 лет изучения вируса полиомиелита и неполиомиелит-ных энтеровирусов. Вопросы вирусологии. 2008. Т. 53. № 4. С. 41-44.

Lashkevich V.A. 100 let izucheniya virusa poliomiyelita i nepoliomiyelitnykh enterovirusov. Voprosy virusologii. 2008. T. 53. № 4. S. 41-44.

2. Pallansch M.A., Roos R.P. Enteroviruses: polioviruses, coxsackieviruses, echoviruses and newer enteroviruses//In: Knippe D.M., Howley P.M., eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia PA: Lippincott Williams and Wilkins. 2001. P. 723775.

3. Arnold E., Luo M., Vriend G. Implication of the picornavirus capsid structure for poliprotein processing // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 21-25.

4. Rueckert R. R. Picornaviridae: the viruses and their replication. // In: Fields

B.N., Knipe D.M., Howley P.M., eds. Fields Virology. Philadelphia PA: LippincottRaven. Press. 1996. P. 609-654.

5. Andino R., Rieckhof G.E., Achacoso P.L. Poliovirus RNA synthesis utilizes an RNP complex formed around 5- end of viral RNA. Cell. 1993. № 12. P. 35873598.

6. Cann A. J., Stanway G., Hughes P. J., Minor P. D, Evans D. M. A., Schild G.

C., Almond J. W. Reversion to neurovirulence of the live attenuated Sabin type 3 oral poliovirus vaccine. Nucleic Acids Res. 1984. V. 12. P. 7787-7792.

7. Kawamura N., Kohara M., Abe S., Komatsu T., Tago K., Arita M., Nomoto A. Determinants in the 5' noncoding region of poliovirus Sabin 1 RNA that influence the attenuation phenotype. J. Virol. 1989. V. 63. P. 1302-1309.

8. Minor P. D. The molecular biology of poliovaccines. J. Gen. Virol. 1992. V. 73. P. 3065-3077.

9. Moss E. G., O'Neill R. E., Racaniello V. R. Mapping of attenuating sequences of an avirulent poliovirus type 2 strain. J. Virol. 1989. V. 63. P. 1884-1890.

10. Ramsingh A. I., Caggana M., Ronstrom S. Genetic mapping of the determinants of plaque morphology of coxsackievirus B4. Arch. Virol. 1995. V. 140. P. 2215-2226.

11. Tu Z., Chapman N. M., Hufnagel G., Tracy S., Romero J. R., Barry W. H., Zhao L., Currey K., Shapiro B. The cardiovirulentphenotype of coxsackievirus B3 is determined at a single site in the genomic 5' nontranslated region. J. Virol. 1995. V. 69. P. 4607-4618.

12. Новикова Н.А., Голицына Л.Н., Фёдорова О.Ф., Домбровская Л.К. ПЦР-ПДРФ выявление и дифференциация РНК энтеровирусов: методические рекомендации, 2001 г. Н. Новгород, 2001. 15 с.

Novikova N.A., Golitsyna L.N., Fedorova O.F., Dombrovskaya L.K. PTsR-PDRF vyyavleniye i differentsiatsiya RNK enterovirusov: metodicheskiye rekomendatsii, 2001 g. N. Novgorod, 2001. 15 s.

13. Casas I., Tenorio A., Echevarria J.M., Klapper P.E., Cleator G.M. Detection of enteroviral RNA and specific DNA of herpesviruses by multiplex genome amplification //J. Virol. Methods. 1997. V. 66, № 1. P. 39-50.

14. Kammerer U., Kundel B., Korn K. Nested PCR for specific detection and rapid identification of human picornaviruses. J. Clin. Microbiol. 1994. V. 32. P. 285-291.

15. Kuan M.M. Detection and rapid differentiation of human enteroviruses following genomic amplification //J. Clin. Microbiol. 1997. V. 35, № 10. P. 25982601.

16. Lina B., Pozzetto B., Andreoletti L., Beguier E., Bourlet T., Dussaix E., Grangeot-Keros L., Gratacap-Cavallier B., Henquell C., Legrand-Quillien M.C., Novillo A., Palmer P., Petitjean J., Sandres K., Dubreuil P., Fleury H., Freymuth F., Leparc-Goffart I., Hober D., Izopet J., Kopecka H., Lazizi Y., Lafeuille H., Lebon P., Roseto A., Marchadier E., Masquelier B., Picard B., Puel J., Seigneurin J.M., Wattre P., Aymard M. Multicenter evaluating of a commercially available PCR assay for diagnosing enterovirus infection in a panel of cerebrospinal fluid specimens. J. Clin. Microbiol. 1996. V. 34, № 12. P. 3002-3006.

17. Nicholson F., Meetoo G., Aiyar S., Banatvala J.E., Muir P. Detection of enteroviruses RNA in clinical samples by nested polymerase chain reaction for rapid diagnosis of Enterovirus infection //J. Virol. Methods. 1994. V. 48. P. 155-166.

18. Rotbart H.A., Sawyer M.H., Fast S., Lewinski C., Murphy N., Keyser E.F., Spadoro J., Kao S.Y., Loeffelholz M. Diagnosis of enteroviral meningitis by using PCR with a colorimetric microwell detection assay. J. Clin. Microbiol. 1994. V. 32. P. 2590-2592.

19. Thoren A., Widell A. PCR for diagnosis of enteroviral meningitis. Scand. J. Infect. Dis. 1994. V. 26. P. 249-254.

20. Yerly S., Gervaix A., Simonet V., Caflisch M., Perrin L.., Wunderli W. Rapid and sensitive detection of enteroviruses in specimens from patients with aseptic meningitis. J. Clin. Microbiol. 1996. V. 34, № 1. P. 199-201.

21. Oberste M.S., Maher K, Williams A.J., Dybdahl-Sissoko N, Brown B.A., Gookin M.S., Penaranda S., Mishrik N., Uddin M., Pallansch M.A. Species-specific RT-PCR amplification of human enteroviruses: a tool for rapid species identification of uncharacterized enteroviruses. J. Gen. Virol. 2006. V. 87, № 1. P. 119-128.

22. Picornaviridae Home Page. Available from: http://www.picornaviridae. com/.

23. Ворошилова М.К. Энтеровирусные инфекции человека. М.: Медицина, 1979. 360 с.

Voroshilova M.K. Enterovirusnyye infektsii cheloveka. M.: Meditsina, 1979. 360 s.

24. Caro V., Guillot S., Delpeyroux F., Crainic R. Molecular strategy for 'serotyping' of human enteroviruses. J. Gen. Virol. 2001. V. 82, № 1. P. 79-91.

25. Hyypia T., Hovi T., Knowles N., Stanway G. Classification of enteroviruses based on molecular and biological properties. J. Gen. Virol. 1997. V. 78. P. 1-11.

26. Oberste M.S., Maher K., Kilpatrick D.R., Pallansch M.A. Molecular evolution of the human enteroviruses: correlation of serotype with VP1 sequence and application to picornavirus classification. J. Virol. 1999. V. 73. № 3. P. 1941-1948.

27. Oberste M.S, Maher K., Schnurr D., Flemister M.R., LovchikJ.C., Peters H., Sessions W., Kirk C., Chatterjee N., Fuller S., Hanauer J.M., Pallansch M.A. Enterovirus 68 is associated with respiratory illness and shares biological features with both the enteroviruses and the rhinoviruses. J. Gen. Virol. 2004. V. 85. № 9. P. 2577-2584.

28. Casas I., Palacios G.F., Trallero G., Cisterna D, Freire M.C., Tenorio A. Molecular characterization of human enteroviruses in clinicalsamples: comparison between VP2, VP1, and RNA polymerase regions using RT nested PCR assays and direct sequencing of products. J. Med. Virol. 2001. V. 65. № 1. P. 138-148.

29. Poyry T., Kinnunen L., Hyypia T., Brown B., Horsnell C., Hovi T., Stanway G. Genetic and phylogenetic clustering of enteroviruses. J. Gen. Virol. 1996. V. 77. № 8. P. 1699-1717.

30. Oberste M., Maher K., Pallansh M.A. Molecular phylogeny of all human enterovirus serotypes based on comparison of sequences of the 5 and of the region encoding VP2. Virus. Res. 1998. V. 58. P. 35-43.

31. Oberste M.S., Maher K., Nix W.A., Michele S.M., Uddin M., Schnurr D., al-Busaidy S., Akoua-Koffi C., Pallansch M.A. Molecular identification of 13 new enterovirus types, EV79-88, EV97, and EV100-101, members of the species Human Enterovirus B. Virus. Res. 2007. V. 128. P. 34-42.

32. Сейбиль В.Б., Малышкина Л.П. Энтеровирусы в ХХ и XXI веках // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. № 4. С. 83-89.

Seybil V.B., Malyshkina L.P. Enterovirusy v ХХ i XXI vekakh. Zhurn. mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2005. № 4. S. 83-89.

33. Респираторные вирусные и энтеровирусные инфекции у детей / Под ред. С.Д. Носова и В.Д. Соболевой. М., 1965. С. 219-223.

Respiratornyye virusnyye i enterovirusnyye infektsii u detey / Pod red. S.D. Nosova i V.D. Sobolevoy. M., 1965. S. 219-223.

34. Колесников Г.Ф. Заболевания, вызываемые вирусами Коксаки и ЕСНО. М., 1966. 259 с.

Kolesnikov G.F. Zabolevaniya, vyzyvayemyye virusami Koksaki i ECHO. M., 1966. 259 s.

35. Мильнер Б.И., Ицелис Ф.Г., Часовникова Г.С., Винтовкина И.С., Златковская Н.М. К анализу лабораторных данных при заболеваниях с клинической картиной энтеровирусной инфекции (по материалам 1958-1967 гг.): сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 97-107.

MilnerB.I., Itselis F.G., Chasovnikova G.S., Vintovkina I.S., Zlatkovskaya N.M. K analizu laboratornykh dannykh pri zabolevaniyakh s klinicheskoy kartinoy enterovirusnoy infektsii (po materialam 1958-1967 gg.): sb. nauch. tr. / IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 97-107.

36. Ortner B., Huang C.W., Schmid D., Mutz I., Wewalka G., Allerberger F., Yang J.Y., Huemer H.P. Epidemiology of enterovirus types causing neurological disease in Austria 1999-2007: detection of clusters of echovirus 30 and enterovirus 71 and analysis of prevalent genotypes // J. Med. Virol. 2009. V. 81. № 2. P. 317-324.

37. Дроздов С.Г., Покровский В.И., Шекоян Л.А., Машилов В.П. Ротавирусный гастроэнтерит. М., 1982. С. 9-12.

Drozdov S.G., Pokrovskiy V.I., Shekoyan L.A., Mashilov V.P. Rotavirusnyy gastroenterit. M., 1982. S. 9-12.

38. Ramos-Alvarez M., Sabin A.B. Enteropathogenic viruses and bacteria. L. A. M. А. 1958. V. 167. № 2. P. 147-156.

39. Бароян О.В., Гайлонская И.Н. Кишечные вирусы и вызываемые ими заболевания. М., 1962. С.110-124.

Baroyan O.V., Gaylonskaya I.N. Kishechnyye virusy i vyzyvayemyye imi zabolevaniya. M., 1962. S.110-124.

40. Banta J.E., Akers T.G., Arm H.G., Freeman N.L. An epidemiologic study of diarrhea in an alien student population in Cairo, Egypt. Am J. Public Health Nations Health. 1964. V. 54. P. 940-946.

41. Kelen A.E., Belbin D., Lesiak J.M., Labzoffsky N.A. Isolation of enteric viruses in Ontario during 1960-1962//Can. Med. Assoc. J. 1963. V. 89. P. 921-926.

42. McLean D.M., Chatiyanonda K., Ladyman S.R., Brownlee J.E. Gastroenteritis of infants in two Canadian communities. Can. Med. Assoc. J. 1970. V. 102, № 12. P. 1247-1251.

43. Morag A., Abed Y., Schoub B.D., Lifshitz A., Zakay-Rones Z. Enteric viral infections in Gaza children - incidence and associated factors and phenomena. Isr. J. Med. Sci. 1995. V. 31, № 1. P. 49-53.

44. Agboatwalla M., Isomura S., Akram D.S., Isihara Y., Sakae K., Yamashita T., Nishuo O. Enteric viral infections in pre-school children in Karachi, Pakistan. Indian J. Pediat. 1995. V. 62, № 3. P. 345-351.

45. Ашмарина Е.Е. Кишечное носительство энтеровирусов у детей в осенние месяцы: материалы / Проблемная комиссия АМН СССР «Полиомиелит и вирусные энцефалиты», Выпуск 1, «Энтеровирусы». М., 1967. С. 20-21.

Ashmarina Ye.E. Kishechnoye nositelstvo enterovirusov u detey v osenniye mesyatsy: materialy/Problemnaya komissiya AMN SSSR «Poliomiyelit i virusnyye entsefality», Vypusk 1, «Enterovirusy». M., 1967. S. 20-21.

46. Ворошилова М.К., Жевандрова В.И., Королева Г.А., Дроздов С.Г., Петрова Г.А., Казанцева В.А., Ашмарина Е.Е., Андреева Л.С., Котлярова Х.С., Родштейн О.А., Бочкова А.К., Шейнберг Т.П., Турчина Т.М., Таранюк З.Е., Беляева Т.Н., Куслап Т.Р., Костина К.А., Слонова Р.А., Фельдман Э.В., Кардаш И.Б., Вотяков В.И., Евдошенко В.Г., Швецкая Б.Д. Распределение энтеровирусов среди детского населения СССР в 1962-1964 гг. (Москва, 19-22 октября 1965 г.) // Материалы XII научной сессии ИПВЭ «Актуальные проблемы вирусных инфекций». М., 1965. С. 55-56.

Voroshilova M.K., Zhevandrova V.I., Koroleva G.A., Drozdov S.G., Petrova G.A., Kazantseva V.A., Ashmarina Ye.E., Andreyeva L.S., Kotlyarova Kh.S., Rodshteyn O.A., Bochkova A.K., Sheynberg T.P., Turchina T.M., Taranyuk Z.E., Belyayeva T.N., Kuslap T.R., Kostina K.A., Slonova R.A., Feldman E.V., Kardash I.B., Votyakov V.I., Yevdoshenko V.G., Shvetskaya B.D. Raspredeleniye enterovirusov sredi detskogo naseleniya SSSR v 1962-1964 gg. (Moskva, 19-22 oktyabrya 1965 g.) // Materialy XII nauchnaoy sessiyi IPVE «Aktualnyye problemy virusnykh infektsiy». M., 1965. S. 55-56.

47. Жевандрова В.И., Ворошилова М.К., Грачева Л.А. Дальнейшие наблюдения по кишечному носительству полиовирусов и неполиомиелитных цито-патогенных энтеровирусов среди здоровых детей в г. Москве: сб. науч. тр. / Труды ИПВЭ АМН СССР. Полиомиелит и другие энтеровирусные инфекции. М.: Медицина, 1965. Т. VI. С. 220-229.

Zhevandrova V.I., Voroshilova M.K., Gracheva L.A. Dalneyshiye nablyudeniya po kishechnomu nositelstvu poliovirusovi nepoliomiyelitnykh tsitopatogennykh enterovirusov sredi zdorovykh detey v g. Moskve: sb. nauch. tr. / Trudy IPVE AMN SSSR. Poliomiyelit idrugiye enterovirusnyye infektsii. M.: Meditsina, 1965. T. VI. S. 220-229.

48. Жевандрова В.И., Чумакова М.П., Соколова И.С., Рыбкина Н.М., Грачева Л.А., Петрова Г.А., Васильева К.А., Ашмарина Е.Е., Андреева Л.С., Соболь А.В. Эпидемиологические особенности полиомиелита и характеристика заболеваний с клиническим проявлением полиомиелита в поствакцинальные годы в Советском Союзе: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 62-88.

Zhevandrova V.I., Chumakova M.P., Sokolova I.S., Rybkina N.M, Gracheva L.A., Petrova G.A., Vasilyeva K.A., Ashmarina Ye.E., Andreyeva L.S., Sobol A.V. Epidemiologicheskiye osobennosti poliomiyelita i kharakteristika zabolevaniy s klinicheskim proyavleniyem poliomiyelita v postvaktsinalnyye gody vSovetskom Soyuze: sb. nauch. tr./IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 62-88.

49. Запрометова Л.В., Ворошилова М.К. Распространение вирусов ЕСНО в верхних отделах дыхательных путей детей младшего возраста: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 160-165.

Zaprometova L.V., Voroshilova M.K. Rasprostraneniye virusov ECHO v verkhnikh otdelakh dykhatelnykh putey detey mladshego vozrasta: sb. nauch. tr. / IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 160-165.

50. Киселева Л.В., Михайлова В.Я., Воронова Т.С. Некоторые данные о циркуляции энтеровирусов в Мурманской области в 1967-1969 гг. : сб. науч. тр. / ЛНИИЭМ им. Пастера. Энтеровирусные инфекции. Л., 1971. Т. XXXVIII. С. 103108.

Kiseleva L.V., Mikhaylova V.Ya., Voronova T.S. Nekotoryye dannyye o tsirkulyatsii enterovirusov v Murmanskoy oblasti v 1967-1969 gg. : sb. nauch. tr. /LNIIEM im. Pastera. Enterovirusnyye infektsii. L., 1971. T. XXXVIII. S. 103-108.

51. Модестова Н.В., Власова Л.В., Пацук Н.В., Венедиктова Н.Я., Курсакова А.С., Стрельцова В.Н., Утницкая П.М., Пиретинская В.Е., Лемясева Л.А. Результаты вирусологического обследования населения Северного и Среднего Урала: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 128-131.

Modestova N.V., Vlasova L.V., Patsuk N.V., Venediktova N.Ya, Kursakova AS., Streltsova V.N., Utnitskaya P.M., Piretinskaya V.E., Lemyaseva L.A. Rezultaty virusologicheskogo obsledovaniya naseleniya Severnogo i Srednego Urala: sb. nauch. tr. /IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 128131.

52. Морозова А.В., Лезина В.В. Материалы к изучению циркуляции энтеро-вирусов и иммунологические показатели к ним в крови здорового детского населения Калининграда в 1968-69 гг.: сб. науч. тр. / ЛНИИЭМ им. Пастера. Энтеровирусные инфекции. Л., 1971. Т. XXXVIII. С. 93-102.

Morozova A.V., Lezina V.V. Materialy k izucheniyu tsirkulyatsii enterovirusov i immunologicheskiye pokazateli knim v krovi zdorovogo detskogo naseleniya Kaliningrada v 1968-69gg.:sb. nauch. tr./LNIIEMim. Pastera. Enterovirusnyye infektsii. L., 1971. T. XXXVIII. S. 93-102.

53. Ползик Т.П. Циркуляция неполиомиелитных цитопатогенных энтеровирусов среди здорового детского населения Ленинграда в 1964-68 гг.: сб. науч. тр. / ЛНИИЭМ им. Пастера. Энтеровирусные инфекции. Л., 1971. Т. XXXVIII. С. 58-75.

Polzik T.P. Tsirkulyatsiya nepoliomiyelitnykh tsitopatogennykh enterovirusov sredizdorovogo detskogo naseleniya Leningrada v 1964-68 gg.: sb. nauch. tr. / LNIIEM im. Pastera. Enterovirusnyye infektsii. L., 1971. T. XXXVIII. S. 58-75.

54. Резник В.И., Забавникова Г.А., Рослая И.Г., Афанасиано Г.Н. Выделение энтеровирусов у населения Хабаровского края и изучение его иммунологической структуры: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 181-186.

Reznik V.I., Zabavnikova G.A., Roslaya I.G., Afanasiano G.N. Vydeleniye enterovirusov u naseleniya Khabarovskogo kraya i izucheniye yego immunologicheskoy struktury: sb. nauch. tr./IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 181-186.

55. Таранюк З.Е., Турчина Т.М. Носительство цитопатогенных энтеровиру-сов у детей младшего возраста: материалы / Проблемная комиссия АМН СССР «Полиомиелит и вирусные энцефалиты», Выпуск 1, «Энтеровирусы». М., 1967. С. 106-108.

Taranyuk Z.E., Turchina T.M. Nositelstvo tsitopatogennykh enterovirusov u detey mladshego vozrasta: materialy / Problemnaya komissiya AMN SSSR «Poliomiyelit i virusnyye entsefality», Vypusk 1, «Enterovirusy». M., 1967. S. 106108.

56. Шейнберг Т.П. Циркуляция неполиомиелитных цитопатогенных энте-ровирусов в Ленинграде по данным вирусологического и иммунологического обследования здоровых детей, не посещающих детские учреждения: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 166-174.

Sheynberg T.P. Tsirkulyatsiya nepoliomiyelitnykh tsitopatogennykh enterovirusov v Leningrade po dannym virusologicheskogo i immunologicheskogo obsledovaniya zdorovykh detey, ne poseshchayushchikh detskiye uchrezhdeniya: sb. nauch. tr. / IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 166-174.

57. Григорьян И.П., Слонова Р.А, Румянцева Н.П. Материалы о роли энтеровирусов в этиологии острых кишечных заболеваний у детей младшего возраста: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 142-148.

Grigoryan I.P., Slonova R.A, Rumyantseva N.P. Materialy o roli enterovirusov v etiologii ostrykh kishechnykh zabolevaniy u detey mladshego vozrasta: sb. nauch. tr. /IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 142148.

58. Идина М.С., Родштейн О.А., Подоплекин В.Д. Опыт микробиолого-вирусологического и клинического изучения острых кишечных расстройств у детей раннего возраста. Сообщение 2. Идентификация цитопатогенных агентов, выделенных из кишечного тракта детей, госпитализированных по поводу острого кишечного расстройства: сб. науч. тр. / ЛНИИЭМ им. Пастера. Полиомиелит. Л., 1964. Т. XXVI. С. 181-198.

Idina M.S., Rodshteyn O.A., Podoplekin V.D. Opyt mikrobiologo-virusologicheskogo i klinicheskogo izucheniya ostrykh kishechnykh rasstroystv u detey rannego vozrasta. Soobshcheniye 2. Identifikatsiya tsitopatogennykh agentov, vydelennykh iz kishechnogo trakta detey, gospitalizirovannykh po povodu ostrogo kishechnogo rasstroystva: sb. nauch. tr. / LNIIEM im. Pastera. Poliomiyelit. L., 1964. T. XXVI. S. 181-198.

59. Родштейн О.А., Идина М.С. Опыт микробиолого-вирусологического и клинического изучения острых кишечных расстройств у детей раннего возраста. Сообщение 1. Результаты микробиолого-вирусологического обследования детей раннего возраста, госпитализированных по поводу острого кишечного расстройства: сб. науч. тр. / ЛНИИЭМ им. Пастера. Полиомиелит. Л., 1964. Т. XXVI. С. 173-180.

Rodshteyn O.A., Idina M.S. Opyt mikrobiologo-virusologicheskogo i klinicheskogo izucheniya ostrykh kishechnykh rasstroystv u detey rannego vozrasta. Soobshcheniye 1. Rezultaty mikrobiologo-virusologicheskogo obsledovaniya detey rannego vozrasta, gospitalizirovannykh po povodu ostrogo kishechnogo rasstroystva: sb. nauch. tr. / LNIIEM im. Pastera. Poliomiyelit. L., 1964. T. XXVI. S. 173-180.

60. Троицкая М.В. Вирусы Коксаки группы В в патологии детей и взрослых: сб. науч. тр. / СНИИВИ «Вирусные инфекции: этиология, эпидемиология, клиника, патогенез и диагностика». Свердловск, 1985. С. 78-82.

Troitskaya M.V. Virusy Koksaki gruppy V v patologii detey i vzroslykh: sb. nauch. tr. / SNIIVI «Virusnyye infektsii: etiologiya, epidemiologiya, klinika, patogenez i diagnostika». Sverdlovsk, 1985. S. 78-82.

61. Ворошилова М.К., Жевандрова В.И., Грачева Л.А., Петрова Г.А., Клячко

H.С., Шейнберг Т.П., Хазова М.Я., Куслап Т.Р., Мильнер В.И., Хиниц А.А., Марченко А.А., Златковская Н.М., Аталиева С.Г., Сергиенко А.Д., Турчина Т.М., Таранюк З.Е., Бабаев А.А., Слонова Р.А., Фельдман Э.В., Трофимова Л.И., Евдошенко В.Г.. Пирцхалайшвили О.Г. Распределение вирусов среди здоровых детей в СССР в 1965-1966 гг. и их роль в этиологии болезней: материалы / Проблемная комиссия АМН СССР «Полиомиелит и вирусные энцефалиты», Выпуск 1, «Энтеровирусы». М., 1967. С. 32-33.

Voroshilova M.K., Zhevandrova V.I., Gracheva L.A., Petrova G.A., Klyachko N.S., Sheynberg T.P., Khazova M.Ya., Kuslap T.R., Milner V.I., Khinits A.A., Marchenko A.A., Zlatkovskaya N.M., Ataliyeva S.G., Sergiyenko A.D., Turchina T.M., Taranyuk Z.E., Babayev A.A., Slonova R.A., Feldman E.V., Trofimova L.I., Yevdoshenko V.G.. Pirtskhalayshvili O.G. Raspredeleniye virusov sredi zdorovykh detey v SSSR v 1965-1966 gg. i ikh rol v etiologii bolezney: materialy / Problemnaya komissiya AMN SSSR «Poliomiyelit i virusnyye entsefality», Vypusk

I, «Enterovirusy». M., 1967. S. 32-33.

62. Грунтовская Л.Г. Этиологическая роль вирусов Коксаки В и ЕСНО при диареях у детей раннего возраста: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. М., 1970. Т. XIV. С. 149-155.

Gruntovskaya L.G. Etiologicheskaya rol virusov Koksaki V i ECHO pri diareyakh u detey rannego vozrasta: sb. nauch. tr. / IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. M., 1970. T. XIV. S. 149-155.

63. Демиденко А.Д. Энтеровирусы у детей раннего возраста при различных заболеваниях кишечника в условиях города Омска: материалы / Проблемная комиссия АМН СССР «Полиомиелит и вирусные энцефалиты». Выпуск 1, «Энтеровирусы». М. 1967. С. 53-54.

Demidenko A.D. Enterovirusy u detey rannego vozrasta pri razlichnykh zabolevaniyakh kishechnika v usloviyakh goroda Omska: materialy / Problemnaya komissiya AMN SSSR «Poliomiyelit i virusnyye entsefality». Vypusk 1, «Enterovirusy». M. 1967. S. 53-54.

64. Демиденко А.Д. Энтеровирусы у детей первого года жизни: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. Т. XIV. М., 1970. С. 156159.

Demidenko A.D. Enterovirusy u detey pervogo goda zhizni: sb. nauch. tr. / IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. T. XIV. M, 1970. S. 156-159.

65. Курганова В.В., Грищенко Е.М., Урин А.И. Выделение энтеровирусов у детей раннего возраста, больных диареей: сб. науч. тр. / ИПВЭ АМН СССР. Энтеровирусные инфекции. Т. XIV. М., 1970. С. 332-333.

Kurganova V.V., Grishchenko Ye.M, Urin A.I. Vydeleniye enterovirusov u detey rannego vozrasta, bolnykh diareyey: sb. nauch. tr. / IPVE AMN SSSR. Enterovirusnyye infektsii. T. XIV. M., 1970. S. 332-333.

66. Ацерова И.С., Губинская Е.И., Воскобойникова М.М., Феклисова Л.В. Клинико-вирусологические исследования при острых диареях у детей раннего возраста: материалы / Проблемная комиссия АМН СССР «Полиомиелит и вирусные энцефалиты», Выпуск 1, «Энтеровирусы». М., 1967. С. 18-20.

Atserova I.S., Gubinskaya Ye.I, Voskoboynikova M.M., Feklisova L.V. Kliniko-virusologicheskiye issledovaniya pri ostrykh diareyakh u detey rannego vozrasta: materialy/ Problemnaya komissiya AMN SSSR «Poliomiyelit i virusnyye entsefality», Vypusk 1, «Enterovirusy». M, 1967. S. 18-20.

67. Zavate O., Avram G., Constantiniu S., Ivan A. Mixed viral-bacterial infections in infants with gastroenteritis //Virology. 1988. V. 39, № 2. P. 131.

68. Pham N.T., Trinh Q.D., Chan-It W, Khamrin P., Shimizu H., Okitsu S., Mizuguchi M., Ushijima H. A novel RT-multiplex PCR for detection of Aichi virus, human parechovirus, enteroviruses, and human bocavirus among infants and children with acute gastroenteritis //J. Virol. Methods. 2010. V. 169, № 1. P. 193-197.

69. Phan T.G., Nguyen T.A., Shimizu H., Yagyu F., Okitsu S., Muller W.E., Ushijima H. Identification of enteroviral infection among infants and children admitted to hospital with acute gastroentritis in Ho Chi Minh City, Vietnam. J. Med. Virol. 2005. V. 77. № 2. P. 257-264.

70. Алиев Н.Н., Рустамова Л.И., Алиев К.Н., Тагизаде Ф.Д. Выявление энтеровирусов у пациентов с острыми кишечными инфекциями на территории Азербайджанской Республики в 1995-2004 гг. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. № 4. С. 45-46.

Aliyev N.N., Rustamova L.I., Aliyev K.N., Tagizade F.D. Vyyavleniye enterovirusov u patsiyentov s ostrymi kishechnymi infektsiyami na territorii Azerbaydzhanskoy Respubliki v 1995-2004gg. //Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. 2008. № 4. S. 45-46.

71. Алиев Н.Н., Рустамова Л.И., Азаев М.Ш., Гурбанов С.М., Агафонов А.П., Терновой В.А., Гашникова Н.М., Сергеев А.Н., Дроздов И.Г. Изучение молеку-лярно-биологических и вирусологических маркеров как важный компонент организации эпидемиологического надзора за энтеровирусными инфекциями // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2009. № 1. С. 12-14.

Aliyev N.N., Rustamova L.I., Azayev M.Sh., Gurbanov S.M., Agafonov A.P., Ternovoy V.A., Gashnikova N.M., Sergeyev A.N., Drozdov I.G. Izucheniye molekulyarno-biologicheskikh i virusologicheskikh markerov kak vazhnyy komponent organizatsii epidemiologicheskogo nadzora za enterovirusnymi infektsiyami//Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. 2009. № 1. S. 12-14.

72. Захарова С.Ю., Власова Л.В., Степанова Г.П. К вопросу о роли вирусов Коксаки группы В в гастроэнтерологической патологии у детей раннего возраста: сб. науч. тр. / СНИИВИ «Актуальные вопросы медицинской вирусологии». Свердловск, 1989. С. 87-90.

Zakharova S.Yu., Vlasova L.V., Stepanova G.P. K voprosu o roli virusov Koksaki gruppy V v gastroenterologicheskoy patologii u detey rannego vozrasta: sb. nauch. tr. / SNIIVI «Aktualnyye voprosy meditsinskoy virusologii». Sverdlovsk, 1989. S. 87-90.

73. Eichenwald H.F., Ababio A., ArkyA.M., Hartman A.P. Epidemic diarrhea in premature and older infants caused by ECHO virus type 18. J. Am. Med. Assoc. 1958. V. 166, № 13. P. 1563-1566.

74. Lepine P., Samaille J., Maurin J., Dubois O., Carre M.C. Isolation of the ECHO 14 virus in the course of a nursery epidemic of gastroenteritis. Ann. Inst. Pasteur (Paris). 1960. V. 99. P. 161-166.

75. Syriopoulou V.P., Hadjichristodoulou Ch., Daikos G.L., Pirounaki M., Chatzicou V., Pavlopoulou I., Anagnostakou M., Theodoridou M., Dellagrammaticas H. Clinical and epidemiological aspects of an enterovirus outbreak in a neonatal unit //J. Hosp. Infect. 2002. V. 51, № 4. P. 275-280.

76. Outbreak of diarrhea in a day nursery in Ontario. Epidemiologic report. Can. Med. Assoc. J. 1985. V. 132, № 10. P. 1171-1172.

77. Abe O., Kimura H., Minakami H., Akami M., Inoue M., Sato A., Otsuki K. Outbreak of gastroenteritis caused by echovirus type 6 in an orphanage in Japan. J. Infect. 2000. V. 41, № 3. P. 285-286.

78. Трофимова Л.И., Когут Е.П. Клинико-вирусологическая характеристика двух локальных вспышек энтеровирусной инфекции одинаковой этиологии (ЕСНО-7): материалы / Проблемная комиссия АМН СССР «Полиомиелит и вирусные энцефалиты», Выпуск 1, «Энтеровирусы». М., 1967. С. 111-113.

Trofimova L.I., Kogut Ye.P. Kliniko-virusologicheskaya kharakteristika dvukh lokalnykh vspyshek enterovirusnoy infektsii odinakovoy etiologii (ECHO-7): materialy / Problemnaya komissiya AMN SSSR «Poliomiyelit i virusnyye entsefality», Vypusk 1, «Enterovirusy». M., 1967. S. 111-113.

79. Khamrin P., Okame M., Thongprachum A., Nantachit N., Nishimura S., Okitsu S., Maneekarn N., Ushijima H. A single-tube multiplex PCR for rapid detection in feces of 10 viruses causing diarrhea //J. Virol. Methods. 2011. V. 173, № 2. P. 390-393.

80. Семена А.В., Малышев В.В., Блохина Т.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика энтеровирусного гастроэнтерита (С.-Петербург, 4-6 июня 1998 г.): материалы / Научная конференция «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». СПб., 1998. С. 81-82.

Semena A.V., Malyshev V.V., Blokhina T.A. Kliniko-epidemiologicheskaya kharakteristika enterovirusnogo gastroenterita (S.-Peterburg, 4-6 iyunya 1998 g.): materialy / Nauchnaya konferentsiya «Infektsionnyye bolezni: novoye v diagnostike i terapii». SPb., 1998. S. 81-82.

81. Семена А.В., Малышев В.В., Лобзин Ю.В., Огарков П.И., Блохина Т.А., Горбачев Е.Н., Семенова И.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных гастроэнтеритов у взрослых (С-Петербург, 4-6 июня 1998 г.): материалы / Научная конференция «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». СПб., 1998. С. 82.

Semena A.V., Malyshev V.V., Lobzin Yu.V., Ogarkov P.I., Blokhina T.A., Gorbachev Ye.N., Semenova I.A. Kliniko-epidemiologicheskaya kharakteristika virusnykh gastroenteritov u vzroslykh (S-Peterburg, 4-6 iyunya 1998 g.): materialy / Nauchnaya konferentsiya «Infektsionnyye bolezni: novoye v diagnostike i terapii». SPb., 1998. S. 82.

82. Грачева Н.М., Курносова Н.А., Аваков А.А., Волохович Т.Т., Партин О.С., Блохина Т.А., Хиниц А.А., Яний В.В., Тимофеева М.М., Фельдман Э.А., Брускова И.В. Применение метода химической идентификации энтеровирусов при острых кишечных инфекциях у взрослых: сб. науч. тр. / СНИИВИ «Вирусные инфекции: этиология, эпидемиология, клиника, патогенез и диагностика». Свердловск, 1985. С. 96-99.

Gracheva N.M., Kurnosova N.A., Avakov A.A., Volokhovich T.T., Partin O.S., Blokhina T.A., Khinits A.A., Yaniy V.V., Timofeyeva M.M., Feldman E.A., Bruskova I.V. Primeneniye metoda khimicheskoy identifikatsii enterovirusov pri ostrykh kishechnykh infektsiyakh u vzroslykh: sb. nauch. tr. /SNIIVI «Virusnyye infektsii: etiologiya, epidemiologiya, klinika, patogenez i diagnostika». Sverdlovsk, 1985. S. 96-99.

83. Жираковская Е.В., Тикунов А.Ю., Курильщиков А.М., Нетесов С.Н., Тикунова Н.В. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии в Новосибирске в 2009 году (Москва, 28-30 марта 2011 г.) // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2011. Т. 9, № 1. С. 130-131.

Zhirakovskaya Ye.V., Tikunov A.Yu., Kurilshchikov A.M., Netesov S.N., Tikunova N.V. Ostryye kishechnyye infektsii virusnoy etiologii v Novosibirske v 2009 godu (Moskva, 28-30 marta 2011 g.) // Materialy III Yezhegodnogo Vserossiyskogo Kongressa po infektsionnym boleznyam. M., 2011. T. 9, № 1. S. 130-131.

84. Марова А.А., Оксанич А.С., Файзулоев Е.Б., Забияка Ю.И., Мескина Е.Р., Каира А.Н. Оценка эффективности метода мультиплексной полимеразной цепной реакции с детекцией в режиме реального времени для диагностики кишечных вирусных инфекций (Москва, 28-30 марта 2011 г.) // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2010. Т. 9. № 1. С. 233.

Marova A.A., Oksanich A.S., Fayzuloyev Ye.B., Zabiyaka Yu.I., Meskina Ye.R., Kaira A.N. Otsenka effektivnosti metoda multipleksnoy polimeraznoy tsepnoy reaktsii s detektsiyey v rezhime realnogo vremeni dlya diagnostiki kishechnykh virusnykh infektsiy (Moskva, 28-30 marta 2011 g.) // Materialy III Yezhegodnogo Vserossiyskogo Kongressa po infektsionnym boleznyam. M, 2010. T. 9. № 1. S. 233.

85. Фомина С.Г., Новикова Н.А. Мониторинг циркуляции энтеровирусов среди детей с острой кишечной инфекцией в Нижнем Новгороде в 2006-2010 гг. Медицинский альманах. 2011. № 4 (17). С. 28-29.

Fomina S.G., Novikova N.A. Monitoring tsirkulyatsii enterovirusov sredi detey s ostroy kishechnoy infektsiyey v Nizhnem Novgorode v 2006-2010 gg. Meditsinskiy almanakh. 2011. № 4 (17). S. 28-29.

86. Silva P.A., Stark K., Mockenhaupt F.P., Reither K., Weitzel T., Ignatius R., Saad E., Seidu-Korkor A., Bienzle U., Schreier E. Molecular characterization of enteric viral agents from children in northern region of Ghana. J. Med. Virol. 2008. V. 80, № 10ю P. 1790-1798.

87. Nyangao J.W., Kingori P., Okoth F.A. Detection and identification of echovirus 7 from a child with gastro-enteritis. East Afr. Med. J. 2006. V. 83. № 12. P. 666-669.

88. Kobayashi K., Haruta T., Kubota M., Akiyoshi K., Suga T., Ito M. Clinical spectrum in hospitalized children with echovirus type 13 infection. Pediatr. Int.

2005. V. 47, № 2. P. 185-189.

89. Kennett M.L., Donaldson A., Marshall J.A., Williamson H.G. Echovirus type 11 infection in Melbourne -1953 to 1980//J. Hyg. (Lond). 1981. V. 87. № 2. P. 305-312.

90. Hostetler M.A., Suara R.O., Denison M.R. Unilateral facial paralysis occurring in an infant with enteroviral otitis media and aseptic meningitis. J. Emerg. Med. 2002. V. 22, № 3. P. 267-271.

91. Cellier C., Foray S., Hermine O. Regional enteritis associated with enterovirus in a patient with X-linked agammaglobulinemia. N. Engl. J. Med. 2000. V. 342, № 21. P. 1611-1612.

92. Chia J.K., Chia A.Y. Acute gastritis associated with enterovirus infection. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010. V. 134, № 1. P. 16-17.

93. Christensen A., Nordb S.A. Enterovirus infections diagnosed in middle Norway during the period 1992-2001 // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2003. V. 123, № 22. P. 3180-3183.

94. Antona D., Lv que N., Chomel J.J., Dubrou S., Luvy-Bruhl D., Lina B. Surveillance of enteroviruses in France, 2000-2004. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007. V. 26, № 6. P. 403-412.

95. Nairn C., Clements G.B. A study of enterovirus isolations in Glasgow from 1977 to 1997. J. Med. Virol. 1999. V. 58, № 3. P. 304-312.

96. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Nonpolio enterovirus and human parechovirus surveillance - United States, 2006-2008 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2010. V. 59, № 48. P. 1577-1580.

97. Khetsuriani N., Lamonte-Fowlkes A., Oberste S., Pallansch M.A. Enterovirus surveillance - United States, 1970-2005 // MMWR Surveill. Summ.

2006. V. 55, № 8. P. 1-20.

98. Roth B., Enders M., Arents A., Pfitzner A., Terletskaia-Ladwig E. Epidemiologic aspects and laboratory features of enterovirus infections in Western Germany, 2000-2005. J. Med. Virol. 2007. V. 79, № 7. P. 956-962.

99. Baek K., Park K., Jung E., Chung E., Park J., Choi H., Baek S., Jee Y., Cheon D., Ahn G. Molecular and epidemiological characterization of enteroviruses isolated in Chungnam, Korea from 2005 to 2006. J. Microbiol. Biotechnol. 2009. V. 19. № 9. P. 1055-1064.

100. Фисенко Е.Г., Амвросьева Т.В., Поклонская Н.В., Безручко А.А. Особенности проявлений эпидемического процесса энтеровирусной инфекции в Минске. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 2. С. 8-11.

Fisenko Ye.G., Amvrosyeva T.V., Poklonskaya N.V., Bezruchko A.A. Osobennosti proyavleniy epidemicheskogo protsessa enterovirusnoy infektsii v Minske. Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. 2007. № 2. S. 8-11.

101. Литяева Л.А., Ковалева О.В. Энтеровирусная инфекция у детей на этапе подъема заболеваемости (Москва, 29-31 марта 2010 г.) // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2010. С. 177.

Lityayeva L.A., Kovaleva O.V. Enterovirusnaya infektsiya u detey na etape podyema zabolevayemosti (Moskva, 29-31 marta 2010 g.) // Materialy II Yezhegodnogo Vserossiyskogo Kongressa po infektsionnym boleznyam. M., 2010. S. 177.

102. Попов А.Ф., Король А.А. Энтеровирусная инфекция в г. Владивостоке (Москва, 29-31 марта 2010 г.) // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2010. С. 249.

Popov A.F., Korol A.A. Enterovirusnaya infektsiya v g. Vladivostoke (Moskva, 29-31 marta 2010 g.) Materialy II Yezhegodnogo Vserossiyskogo Kongressa po infektsionnym boleznyam. M., 2010. S. 249.

103. Попов А.Ф., Король А.А. Энтеровирусная инфекция в Приморском крае (Москва, 28-30 марта 2011 г.) // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгрессф по инфекционным болезням. М., 2011. Т. 9, № 1. С. 296.

Popov A.F., Korol A.A. Enterovirusnaya infektsiya v Primorskom kraye (Moskva, 28-30 marta 2011 g.) // Materialy III Yezhegodnogo Vserossiyskogo Kongressa po infektsionnym boleznyam. M., 2011. T. 9, № 1. S. 296.

104. Dahling D.R., Safferman R.S., Wright B.A. Isolation of enterovirus and reovirus from sewage and treated effluents in selected Puerto Rican communities. Appl. Environ. Microbiol. 1989. V. 55, № 2. P. 503-506.

105. Puel J., Bognermouh R., Okacem O., Orillae M., Prere M.F., Lefevre-Winter Ph. La flore virale feccale an Haggar. Ann. Virol. 1982. V. 133. № 2. P. 141-144.

106. Witso E., Palacios G., Cinek O., Stene L.C., Grinde B., Janowitz D., Lipkin W.I., Rinningen K.S. High prevalence of human enterovirus A infections in natural circulation of human enteroviruses. J. Clin. Microbiol. 2006. V. 44, №11. P. 4095-4100.

107. Анкудинова Л.А. Циркуляция энтеровирусов групп Коксаки и ЕСНО среди здоровых детей Кыргызстана (Санкт-Петербург, 15-16 ноября 2001 г.) // Материалы Научной конференции с международным участием «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее». СПб., 2001. С. 143.

Ankudinova L.A. Tsirkulyatsiya enterovirusov grupp Koksaki i ECHO sredi zdorovykh detey Kyrgyzstana (Sankt-Peterburg, 15-16 noyabrya 2001 g.) // Materialy Nauchnaoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiyem «Dostizheniya otechestvennoy epidemiologii v XX veke. Vzglyad v budushcheye». SPb., 2001. S. 143.

108. Кожевникова Н.В., Резник В.И., Воронкова Г.М., Балахонцева Л.А., Перескокова М.А., Голубева Е.М., Каравянская Т.М., Савосина Л.В., Лукашов А.Н., Иванова О.Е., Троценко О.Е. Использование метода ПЦР для изучения циркуляции энтеровирусов среди населения Хабаровского края в период повышенной заболеваемости СВМ в 2007 г.: сб. науч. тр. / 6-ая Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика - 2007». М., 2007. Т. III. С. 257-259.

Kozhevnikova N.V., Reznik V.I., Voronkova G.M., Balakhontseva L.A., Pereskokova M.A., Golubeva Ye.M., Karavyanskaya T.M., Savosina L.V., Lukashov A.N., Ivanova O.E., Trotsenko O.E. Ispolzovaniye metoda PTsR dlya izucheniya tsirkulyatsii enterovirusov sredi naseleniya Khabarovskogo kraya vperiod povyshennoy zabolevayemosti SVM v 2007 g.: sb. nauch. tr. /6-aya Vserossiyskaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya s mezhdunarodnym uchastiyem «Molekulyarnaya diagnostika - 2007». M., 2007. T. III. S. 257259.

109. Yin-Murphy M., Almond J.W. Picornaviruses // In: Baron S., editor. Source Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston. 1996. Chapter 53.