CC BY
38
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Эндогенная и экзогенная аллергия: стратегия фармакологической регуляции
Р.А.Ахундов, Ханум Айдын гызы, А.Н.Алиев, Э.А.Шадлинский
Азербайджанский институт усовершенствования врачей им.А.Алиева, г.Баку
Термин "аллергия" принято использовать как синоним реакций повышенной чувствительности. Реакцию гиперчувствительности применяют для обозначения нежелательных клинических реакций на антигены или аллергены. Организм, ткани и клетки, способные реагировать реакциями гиперчувствительности, принято называть сенсибилизированными, т.е. имеющими подготовленную чувствительность к данному агенту [1].
Условно все реакции гиперчувствительности можно разделить на три типа, в зависимости от временного интервала между моментом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции. Это реакции делятся на: немедленные, поздние (отсроченные) и замедленные. Немедленные реакции возникают буквально через несколько минут после контакта с антигеном (анафилактический шок). Поздние -через несколько часов (крапивница, конъюктиви-ты, отек Квинке, сенная лихорадка), замедленные же через несколько суток, продолжаются месяцы и годы (риниты, бронхиальная астма и другие) [2]. Реакции немедленного и позднего типа могут быть воспроизведены различными видами антител, присутствующими в сыворотке крови, и соответственно, могут быть перенесены от одного (сенсибилизированного) организма другому (не-сенсибилизированному) сывороткой, содержащей такие же антитела. Реакции замедленного типа связаны с присутствием сенсибилизированных клеток и потому перенос их осуществим не сывороткой крови, а только клетками [3].
Наиболее широко используемой в настоящее время классификацией реакций гиперчувствительности является та, которая предусматривает все четыре типа реакций гиперчувствительности.
1-й немедленный тип (анафилактический, ^Е-зависимый) зависит от образования особого типа антител, имеющих высокое сродство (аф-
финность) к определенным клеткам (тучным, ба-зофилам и к некоторым другим типам клеток).
При 2-ом замедленном типе антиген вступает во взаимосвязь с фиксированными на тучных клетках или базофилах гомоцитотропными антителами, что приводит к активации клеток и секреции из них разнообразных предсуществующих и вновь образуемых биологически активных веществ (гистамин, брадикинин, серотонин, ФАТ, эозинофилы и др.). Эти медиаторы, воздействуя на периферические ткани, вызывают повышение проницаемости сосудов, отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперчувствительность слизи из слизистых желез, раздражение периферических чувствительных нервных рецепторов, что в целом приводит к клиническим проявлениям аллергии [4, 5]. Типичными примерами этого вида реакций является аллергические риниты, конъюктивиты, аллергическая бронхиальная астма, аллергическая крапивница, и др. Примером такого типа цитотоксической реакции являются гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови [6].
3-й тип гиперчувствительности, зависимый от образования иммунных комплексов, взаимодействуют с антителами не на клеточных поверхностях, а в жидкостных системах, в результате чего образуются иммунные комплексы-цитоки-ны: интерлейкин-2, лимфотоксин, МП7, что ведет к активации комплемента и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими реакциями, примером служит сывороточная болезнь и феномен Артюса [7].
4 тип - клеточно-опосредованная (замедленная или туберкулиновая) гиперчувствительность. В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические рецепторы (сенсибилизированные Т-лимфоциты), с представленным на макрофаге антигеном, что стимулирует Т- клетку и вызывает высвобождение из
нее лимфокинов. Внешние проявления замедленной гиперчувствительности проявляются в виде туберкулиновой реакции, контактного дерматита, реакции отторжения трансплантата и другие [8].
Следует иметь в виду то важное обстоятельство, что при клинических проявлениях аллергии, а также в механизме развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов гиперчувствительности. Например, в анафилактических реакциях помимо основного, ведущего I типа, может участвовать и II тип, а при лекарственной аллергии удается находить признаки всех четырех типов гиперчувствительности [3].
Значимую роль в развитии аллергической реакции принадлежит тучным клеткам. Под воздействием антигенной стимуляции из тучных клеток высвобождается фактор активации тромбоцитов (ФАТ), который способствует развитию ранней и поздней фазы аллергических реакций [9, 10]. Высвобождаемые из активированных тучных клеток и базофилов медиаторы условно можно разделить на две группы. Первую группу составляют вещества, которые предсуществуют в клетке до ее активации и находятся в связанном состоянии с гранулярным матриксом (гистамин, серотонин, брадикинин и другие медиаторы). В ходе активации клетки происходит вытеснение этих медиаторов с гранулярного матрикса и высвобождение их во внеклеточную среду. Помимо предсуществующих медиаторов из активированных клеток при контакте Т-лимфоцитов с макрофагами высвобождаются активные продукты типа ТЫ и 1Ъ2. Этот процесс сопровождается снижением продукции у-интерферона и повышением активности ТЪ2-клеток за счет увеличения продукции ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, при этом взаимодействие Т-хелперов с В-лимфоцитами и связанная с ним активация синтеза ИЛ-4 способствует переключению с синтеза ^М на синтез ^Е [11, 9] .
Фармакологическое действие гистамина на организм опосредуется через 4 типа клеточных рецепторов. В развитии аллергических реакций принимают участие по крайней мере два подтипа этих рецепторов (Н1- и Н2-рецепторы), другие подтипы (Нз- и Н4-рецепторы) находятся в нейронах ЦНС, сердечно-сосудистой системе, верхних дыхательных путях, в тимусе, селезенке. Гиста-мин обладает выраженным вазоактивным действием, способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, повышает проницаемость сосудов, усиливает секрецию слизистыми железами носа, стимулирует пе-
риферические нервные окончания, обладает хе-мотаксическим действием, ферментативной активностью, иммунотропным действием и другие [11].
Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических аллергических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов, и вовлечение в реакцию разных тканей, органов и систем.
Медикаментозные методы лечения занимают важнейшее место в контроле за симптомами аллергии. Среди фармакологических средств особо важную роль в лечении аллергических заболеваний занимают антимедиаторные (в первую очередь, антигистаминовые) препараты, т.е. средства, которые ингибируют секрецию и высвобождение медиаторов аллергии, а также медикаменты, подавляющие воспалительные реакции, в первую очередь глюкокортикостероиды, препараты кромоглициевой кислоты, антилейкотриено-вые средства и другие [12, 13, 11].
Антигистаминные препараты первого поколения (димедрол супрастин, тавегил, фенкарол и другие) конкуретно гистамину способны блокировать Н1-гистаминовые рецепторы тканей. Эффект таких препаратов проявляется в уменьшении проницаемости сосудов, в снижении интенсивности зуда, отека и расслабления гладкой мускулатуры. Отличительной особенностью этой группы является тот факт, что они легко проникают через ГЭБ и оказывают седативный эффект (этим объясняется их снотворное действие). Кроме того, они тормозят проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, оказывая ан-тихолинергическое действие, такие как нарушение зрения, сухость слизистой и др.) [14, 12].
Антигистаминные препараты второго поколения (зиртек, кларитин, задитен, кестин и др.), а также препараты третьего поколения (лоратиден, эбастин, цетиризин, фексофенадин, азеластин, меквитазин и др.) отличаются меньшей степенью побочных эффектов, значительной селективностью, не проходят через ГЭБ и поэтому не оказывают побочных центральных эффектов в виде седации и сонливости [15].
Среди препаратов, обладающих антигиста-миновыми свойствами, можно выделить несколько групп, различающихся механизмом действия:
- препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин: гистаглобин, гистаглобулин и др.
- препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток: кетотифен, кромог-
ликат-натрий, недокромил-натрий.
- препараты, блокирующие гистаминовые Н1-рецепторы 1-го поколения: димедрол, дипра-зин, фенкарол, супрастин, тавегил и др., П-го поколения терфенадин, астемизол, цетиризин, ло-ратадин, эбастин и Ш-го поколения: телфаст (фексофенадин), азеластин, бамипин, меквитазин
- препараты, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы:
цеметидин, ранитидин, фамотидин, низати-дин, роксатидин и др.
Антигистаминным препаратам, блокирующие гистаминовые Н1-рецепторы I и II поколения посвящены многочисленные исследования и врачебные наблюдения, несмотря на ряд существенных недостатков, они на сегодняшний день являются наиболее востребованными препаратами [16, 17, 12, 18].
Антигистаминные препараты III поколения обладают более интимным механизмом действия. Они уменьшают экспрессию молекул адгезии (ГСАМ-1), подавляют индуцированное эозинофи-лами выделение ИЛ-8, ГМ-КСФ и sICAM-1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности. Одним из антигистаминных препаратов III поколения является телфаст (фексофенадин), который успешно применяется в современной клинической практике. Являясь новым высокоизбирательным блокатором Н1-рецепторов он активный метаболит терфенадина, а потому лишен нежелательного кардиотоксического действия последнего. Фексофенадин обладает всеми преимуществами Н1-антагонистов 2-го поколения: не имеет седативного действия, обладает достаточно продолжительным противогистаминным эффектом, не блокирует рецепторы других медиаторов, терапевтическое действие его не снижается при продолжительном использовании и пр. В то же время он отличается высоким профилем безопасности [19].
Стимуляция Н2-гистаминовых рецепторов сопровождается усилением секреции желудочного сока и различных желудочных ферментов. Эти эффекты обусловлены, в определенной мере, повышением под влиянием гистамина, содержания цАМФ, которое происходит не только в тканях желудка, но и в тучных клетках, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, а также в некоторых отделах ЦНС [20]. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов являются одними из основных противоязвенных препаратов, подавляя секрецию желудочного сока они обладают выраженным обезболи-
вающим и противоязвенным действием. Связываясь с Н2-рецепторами париетальных клеток слизистой желудка, они подавляет базальную и стимулированную желудочную секрецию, в том числе соляной кислоты и пепсина. Имеются сведения об их участии в регуляции деятельности сердца и липидного обмена. Кроме того, Н2-ре-цепторы, по-видимому, играют определенную роль в развитии иммунных и аллергических процессов, так как они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов [21].
Таким образом, в статье обсуждается вопрос механизма аллергических заболеваний, вызванных патологическим выделением гистамина, рассматриваются разные подтипы гистаминергичес-ких рецепторов. Отмечается, что активация гис-таминергической системы выражается в повышении сосудистой проницаемости, гиперсекреции желез, спазмах различной локализации и интенсивности, в появлении зуда и эксудатов. Приводится классификация и анализ действия анти-гистаминных препаратов нескольких поколений. При этом акцент делается на антигистаминные препараты III поколения, которые обладают большей селективностью и специфичностью, а также меньшей токсичностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Единый меморандум центра ВОЗ. Тяжелые химические аллергические и ассоциированные с ними болезни. Педиатр. Фармакология, 2011, №4, с.20-28.
2. Rustomov R.S. Tibbi genetika. Baki, "Nurlar", 2013, 343 s.
3. Карунас А.С. Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний. Автореф. дис. докт. биол. наук, М.,
2012, 47 с.
4. Кабулов ГГ. Аллергические заболевания у детей Азербайджана. Аллергология и иммунология, 2009, №3, с.381-383.
5. Аллергология и иммунология. Под редакцией А.А.Баранова и Р.М.Харитонова Москва, 2008-2009, с.92-159.
6. Агаева Э.М. Биотехнология и генетическая инженерия. Баку, Часыоглы, 2010, 640 с.
7. Thomas W.R. Iunate affairs of allergens. Clin. Mid Exp. Allergy,
2013, N.2, p.152-163.
8. Islam Sabina, Vuster Andrew. T-cell honing to epithelial barriers in allergie disease. Nature Med., 2012, N.5, p.705-715.
9. Уханова О.П. Современные представления о программированной гибели тучных клеток и базофилов при аллергическом воспалении. Аллергология и иммунология, 2009, №3, с.463-468.
10. Akdis Cezmi. Therapies for allergie inflammation: Refining strategies to induce tolerance. Nature Med., 2012, N.5. p.736-749.
11. Пичужина О.В., Гущина и.С., Кубачева О.М. Реаражировка иммунного ответа в результате проведения аллергеноспецифи-ческой иммунотерапии. Иммунология, 2013, №1, с.43-48.
12. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, "Новая волна", 2012, с.291-303.
13. Огородова Л.М, Петровский Ф.И. Фармакотерапия аллергического ринита. Аллергология, 2006, №3, с.51-55.
14. Караулов А.В. Антигистаминные препараты с позиций доказательной медицины: выбор препаратов при сезонной аллер-
гии. Рос. Аллергич. Журн., 2013, №2, с.43-49.
15. Guerra L., Vinceuri C., Marchesi E. Lorantadine and cetirizine in the theatment of chronic urticaria. J. Eur.Akadem. Derm., 1994, v.3, p.148-152.
16. Емельянов А.В., Горячкина Л.А. Современные представления о механизмах развития и лечения крапивницы. Аллергология, 2006, №1, с.45-48.
17. Караулов А.В., Юцковский А.Д. Грачева Т.С. Хроническая крапивница. Современные особенности лечения. Клинич. дерматология и венерология, 2013, №3, с.76-78.
18. Bousquet J., Czarlewski W., Cougnard J. Chandesin skin reactivity do not correlate with clinical efficacy and of H1-blokers in sla-sonal allergic rhinitis. Allergy, 1998, v.53, p.579-585.
19. Monimard M., Diquet B., Benedetti M.S. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levo-cetirizine and mizolastine in humans. Fundam. Clin. Pharmacol., 2004, N.2, p. 1 - 13.
20. Лузина Е.В., Богомолова И.К., Терешенко В.Н. Пищевая аллергия. Терапев. Архив, 2011, №11, с.62-66.
21. Татауршикова Н.С. Современные аспекты применения анти-гистаминных препаратов в практике врача-терапевта. Фармате-ка, 2011, №11, с.46-50.
SUMMARY
Endogenous and exogenous allergy: strategy of pharmacological regulation R.A.Akhundov, Khanum Aydin gizi, A.N.Aliyev, E.A.Shadlinsky
Azerbaijan Medical University, Baku
The article summarizes information about classification of body hypersensitivity in case of endogenous and exogenous allergy, indicated the ways of pharmacological regulation with III generation antihistamines. Presented the types of sensitized organism in time interval, indicates 4 subtypes of allergic hypersensitivity. On modern level conducted the control of symptoms of allergic status of body.
Discussed classification and analysis of action of III generation antihistamines blockers of H1-his-tamine sensitive receptors, especially of III generation antihistamines, that possesses potent specificity selectivity and less toxicity. Indicates brief characteristics of drug action - blockers of H2-histamine sensitive receptors, shows there protector activity in gastric ulcer and role in development of immune and allergic processes.
Поступила 15.05.2014
