CC BY
62
Элементный дисбаланс у детей с желчнокаменной болезнью
А.М. Запруднов, Л.А. Харитонова, О.Н. Царькова
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Elemental imbalance in children with cholelithiasis
A.M. Zaprudnov, L.A. Kharitonova, O.N. Tsarkova
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
У детей с желчнокаменной болезнью определяли в волосах, крови, желчи, камнях с помощью атомно-эмиссионной спектрометрии с индуративно-связанной аргановой плазмой содержание селена, цинка, меди, железа, марганца, хрома. Уровень селена был снижен во всех биологических объектах, особенно в крови и желчи детей с билирубиновыми камнями, а также в конкрементах детей с холестериновым литиазом. Концентрация цинка была низкой в крови и желчи больных, главным образом, имеющих холестериновые камни. Напротив, высокое содержание меди и железа определялось в исследуемом материале при билирубиновом литиазе. Уровень марганца и хрома был одинаковым во всех биологических объектах. Дисбаланс химических элементов, наряду с другими причинно-значимыми факторами, может играть немаловажную роль в процессе камнеобразования у детей.
Ключевые слова: дети, желчнокаменная болезнь, содержание селена, цинка, меди, железа в крови, желчи, конкременте.
Inductively coupled argon plasma atomic emission spectrophotometry was used to determine the content of selenium, copper, zinc, iron, manganese, and chromium in the hair, blood, bile, and calculi of children with cholelithiasis. The level of selenium was decreased in all the biological objects in the blood and bile of children with bilirubin calculi and in the concrements of those with cholesterol lithiasis. The concentrations of zinc were low in the blood and bile of patients having mainly cholesterol stones. On the contrary, high copper and iron levels were detectable in the study material in bilirubin lithiasis. The levels of manganese and chromium were equal in all the biological objects. Imbalance of chemical elements along with other causal factors may play an important role in stone formation in children.
Key words: children; cholelithiasis; content of selenium, zinc, copper, iron in blood, bile, calculus.
Желчнокаменная болезнь в детском возрасте в последнее время стала встречаться чаще, являясь предметом внимания педиатров, детских хирургов, специалистов по лучевой диагностике, морфологов и др. Однозначной причины увеличения роста заболеваемости у детей нет. Наряду с улучшением диагностики следует отметить увеличение количества случаев желчнокаменной болезни начиная с раннего (до 3 лет) возраста [1]. Немаловажное значение придаётся количественным и качественным нарушениям питания, липидного обмена, наследственности, изменению свойственного для ребёнка образа жизни (гиподинамия, стрессовые ситуации, раннее приобщение к табакокурению, алкогольсодержащим напиткам, психоактивным средствам) и др.
Развитию желчнокаменной болезни с формированием холестериновых или билирубиновых кон© Коллектив авторов, 2013 Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 6:67-73
Адрес для корреспонденции: Запруднов Анатолий Михайлович — д.м.н., проф. каф. педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Харитонова Любовь Алексеевна — д.м.н., проф. зав. той же каф. Царькова Ольга Николаевна — к.м.н., асс. той же каф. 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1
крементов могут способствовать также нарушения элементного баланса в организме детей и взрослых в виде дефицита одних элементов или увеличения в организме других. Изменения содержания элементов установлены при различных заболеваниях, в том числе при болезнях органов пищеварения у детей [2, 3].
Единой классификации элементов не существует. Согласно одной из современных классификаций, в качестве основного критерия учитывают среднюю суммарную массу элементов [4]. Выделяют:
• структурные элементы — содержатся в организме в количестве более 1 кг: кислород, углерод, азот, водород, кальций. На них приходится 96,86% всех элементов;
• макроэлементы (всего 11 элементов) — содержатся в организме в количестве более 1 г: фосфор, калий, натрий, хлор, магний, железо, цинк и др.;
• микроэлементы (28 элементов) — содержатся в организме в количестве более 1 мг: свинец, медь, алюминий, селен, марганец, хром, йод, ртуть, кобальт и др.;
• ультрамикроэлементы — содержатся в организме в количестве менее 1 мг: серебро, литий, бериллий и др.
Дефицит или накопление некоторых элементов,
в частности макро- и микроэлементов, могут иметь патогенетическое значение при заболеваниях человека, являясь одним из причинно-значимых факторов функциональных нарушений различных органов и систем организма. Примером является камнеобра-зование в желчном пузыре, когда нарушение коллоидного равновесия между органической и минеральной (макро- и микроэлементы) частями желчи способствует, при определённых условиях, выпадению солей с последующим формированием холестериновых или билирубиновых конкрементов.
Считается, что о содержании минеральных элементов в организме можно судить, исследуя ткань волос [5]. Однако некоторые авторы указывают на определённые различия количественных показателей минеральных элементов при исследовании их в жидких средах: сыворотке крови, слюне, желудочном содержимом. Следует предположить, что более полную информацию об особенностях изменения элементов при желчнокаменной болезни можно получить при одновременном исследовании помимо ткани волос других биологических объектов (кровь, желчь, конкременты). Несмотря на технические сложности (забор желчи и камней во время операции), исследования имеют важное значение для установления клинико-патогенетических особенностей изменения элементов у детей с желчнокаменной болезнью.
Целью работы явилось изучение элементного дисбаланса у детей с холелитиазом.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находились 32 ребенка с желчнокаменной болезнью: 14 мальчиков, 18 девочек. В возрасте до 7 лет было 4 ребенка, от 8 до 11 лет — 16 детей, от 12 до 15 лет — 12. Длительность заболевания до 1 года была у 27 детей, более года — у 5.
Основными жалобами у детей были боли в животе и проявление желудочной (отрыжка, тошнота, рвота), реже кишечной (вздутие живота, диарея) диспепсии. Больные наблюдались у педиатров, гастроэнтерологов и других специалистов. Диагностировали гастродуоденит, кишечную колику (у дошкольников), аппендицит и пр. Диагноз желчнокаменной болезни у всех детей был верифицирован лишь после ультра-сонографии. По показаниям, с целью выявления аномалий развития желчного пузыря, желчных протоков и выбора хирургической тактики проводили эндоскопическую ретроградную холецистопанкреатографию.
Для изучения особенностей минеральных элементов у детей с желчнокаменной болезнью осуществляли количественный спектрофотометрический анализ биологического материала (волосы, кровь, желчь, конкременты) методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуративно-связанной аргоновой
плазмой на приборе ICAP-9000 «Thermo Jarrell Ash», США. Метод позволяет в одной пробе одновременно определять 20 и более макро- и микроэлементов. Это целесообразно, учитывая взаимодействие и взаимовлияние элементов в организме человека [6]. Исследования выполнялись в Московском международном центре биологической медицины под руководством д-ра мед. наук А. В. Скального. Исследовали состав волос, забор которых проводился в затылочной области, диаметр волосяного пучка составлял 7—8 мм. Одновременно определяли концентрацию элементов в цельной крови (1 мл), интраоперационной желчи (1 мл) и конкременте. Предметом настоящего исследования являлись железо и цинк, относящиеся к макроэлементам, медь, селен, марганец и хром, относящиеся к микроэлементам.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Обращало внимание, что у детей с желчнокаменной болезнью преобладали билирубиновые конкременты (у 24) по сравнению с холестериновыми (у 8). У детей до 7 лет определялись только билирубиновые по химическому составу камни, одинаково часто у мальчиков (2) и девочек (2). В последующие возрастные периоды у детей определялись как билирубиновые, так и холестериновые конкременты. В возрасте 8—11 лет первые встречались в 2 раза чаще (у 11 больных), чем холестериновые (у 5). Примечательно, что у мальчиков били-рубиновые камни (у 7) преобладали над холестериновыми (у 2), в то время как у девочек они наблюдались одинаково часто (у 3 и 4 соответственно). Билирубино-вые конкременты также встречались несколько чаще (у 7) по сравнению с холестериновыми (у 5) у детей в возрасте 12—15 лет. При этом билирубиновые камни определялись у мальчиков в 2 раза чаще, чем холестериновые (у 5 и 2 соответственно), у девочек — почти с одинаковой частотой (у 2 и 3). Таким образом, би-лирубиновые по химическому составу конкременты у детей во все возрастные периоды встречались чаще, чем холестериновые (у 22 и 10 соответственно). В этом было отличие от взрослых, у которых главным образом имеются камни с содержанием в них холестерина не менее 70% [7].
Содержание химических элементов в исследуемом биологическом материале было различным (см. таблицу). У детей с желчнокаменной болезнью наблюдалось снижение концентрации селена в ткани волос — на четверть, в желчи — в 3,3 раза, в крови и непосредственно в конкременте — в 6,6 раза по сравнению со здоровыми. Основной причиной дефицита селена у детей с желчнокаменной болезнью и другими заболеваниями является его недостаточное поступление в организм с такими продуктами, как злаковые, рыба, мясо. В них содержание селена наиболее высокое по сравнению с овощами и фруктами. Веге-
тарианские программы, следовательно, не могут быть применены в детском возрасте.
Существуют и другие причины дефицита селена, начиная с первых месяцев жизни. Раннее смешанное и особенно искусственное вскармливание, отмечаемое у 3/4 детей с желчнокаменной болезнью, в дальнейшем несбалансированное питание (у 2/3) с преобладанием рафинированных продуктов и недостаточным употреблением витаминов, пищевых волокон, антиоксидантов природного (селен, цинк, медь, магний) и растительного (биофлавоноиды, каротиноиды) происхождения могут быть базисом для нарушения липидного обмена [8]. Создаются реальные предпосылки для литогенеза.
Дефицит селена может быть обусловлен биогеохимическими особенностями региона с недостаточным содержанием элемента в воде и почве. Глубокий дефицит селена в почве имеется в некоторых провинциях Китая, Новой Зеландии, Бурятии и Читинской области [9]. Примечательно, что при недостаточном содержании селена в почве одновременно выявляется низкий уровень цинка.
Важную роль в развитии дефицита селена играет неблагоприятная экологическая обстановка. Интенсивное промышленное и сельскохозяйственное производство, загазованность в городах, кислотные дожди, технологические аварии и др. могут приводить к поступлению и накоплению в организме солей тяжелых металлов (свинец, кадмий, мышьяк и пр.), являющихся антагонистами селена.
Следует учитывать особенности роста и развития ребенка, в том числе в критические периоды постна-тального развития. Речь идет о первом (5—6—7 лет) и втором (10—11—12 лет) физиологическом вытяжении. Интенсивный рост, нейроэндокринная перестройка, становление иммунитета могут обусловить усиленное потребление селена, необходимого для ростовой и репродуктивной функции организма ребенка.
Содержание селена было неодинаковым в били-рубиновых и холестериновых конкрементах. Низкий уровень элемента отмечался в крови и желчи у детей с холестериновыми камнями. Значительное снижение концентрации селена имелось при билируби-
новом литиазе. В холестериновых камнях снижение уровня селена было наибольшим [10].
Недостаточность селена, входящего в активный центр глутатионпероксидазы — одного из основных ферментов антиоксидантной защиты, способствует накоплению продуктов окисления липидов, обусловливающих повреждение мембран клеток и внутриклеточных структур. Снижают антиоксидантную защиту прооксиданты, среди которых немаловажную роль играет избыток железа, поступающего в организм с пищевыми продуктами и питьевой водой. Примечательно, что во всех исследуемых биологических объектах уровень железа был повышен по сравнению с таковым в волосах здоровых лиц.
Уровень цинка был низким в крови и желчи, что могло быть обусловлено его недостаточным поступлением с пищевыми продуктами или нарушениями всасывания в силу наличия сопутствующих заболеваний органов пищеварения — гастродуоденит, язвенная болезнь, энтероколит и др. Снижению содержания цинка в организме способствует поступление других элементов (медь, железо, свинец, кадмий), являющихся антагонистами цинка, особенно на фоне несбалансированного (дефицит белка) питания. Подтверждением служат, помимо повышенной концентрации железа в исследуемых объектах, также высокий уровень меди. Наиболее низкая концентрация цинка определялась в крови и желчи у детей с холестериновыми камнями.
Предполагается, что длительный дефицит цинка в крови приводит к реакциям катаболической направленности с последующим выведением элемента из организма. Одновременное снижение уровня цинка в крови и желчи, нарушая стабилизацию структур ДНК и РНК клеток, может способствовать развитию дистрофических процессов в покровном эпителии стенки желчного пузыря. Это, в свою очередь, равно как и дефицит селена, может обусловливать развитие хронического воспаления в желчном пузыре с последующим формированием конкрементов.
Дефицит селена и цинка возможен в физиологических условиях, так как их всасывание является не только одним из этапов усвоения пищи, но и связано с процессами рециркуляции (многократного
Таблица. Концентрация эссенциальных микроэлементов (в мкг/г) в биологических объектах у детей с желчнокаменной болезнью (Х±т)
Биологический объект Селен Цинк Медь Железо
Волосы 1,5±0,01* 189±32,7 65,0±9,8* 36,9±3,2*
Кровь 0,3±0,04* 94,3±9,1* 66,0±7,6* 91,0±17,7*
Желчь 0,6±0,03* 92,2±8,0* 65,0±7,6* 66,8±3,2*
Камень 0,3±0,04* 189,3±32,7 214,3±25,9* 163,7±14,0*
Волосы здоровых лиц 2,0±0,1 168,9±16,7 8,8±0,9 18,5±1,7
Примечание. * — р<0,05 по сравнению со здоровыми.
возвращения) пищевых субстрактов между внутренней средой организма и желудочно-кишечным трактом [4]. Усвоение элемента зависит от химической формы. Например, усвояемость селена варьирует: из селена-метионина составляет 37%, из селена-ци-стеина — 73%, из элементного селена — 7% [11]. При морфофункциональных изменениях органов пищеварения усвоение элементов снижается с одновременным повышением выведения из организма. Но, даже поступая во внутреннюю среду организма, химические элементы могут экскретироваться в просвет толстой кишки либо выводиться из организма с потом и мочой.
Всасывание селена и цинка в среднем составляет от 25 до 50% и рассматривается как умеренное. В связи с этим при определенных условиях относительно легко развивается дефицит элементов. Высокое (абсолютное) всасывание, например, свойственно натрию, калию, хлору, йоду и др.
В отличие от селена и цинка уровень меди и железа был повышен во всех исследуемых биологических объектах (см. таблицу). Высокое содержание элементов имелось в крови, желчи, но особенно в конкрементах (рис. 1).
7,3
24.3
О
8.8
7,3
7,5
| Щ Волосы | | Кровь | | Желчь | | Конкременты
Волосы здоровых
Ре
Си
Рис. 1. Кратность увеличения содержания железа (Бе) и меди (Си) в биологических объектах у детей с желчнокаменной болезнью.
Обращало внимание повышение концентрации элементов в камнях: железа — в среднем в 8,8 раза по сравнению с таковым в волосах у здоровых, меди
— в 24,3 раза. Имелись различия в содержании меди и железа в зависимости от характера литиаза. У детей с билирубиновыми конкрементами уровень меди был повышен в крови и желчи, но особенно в камнях. В холестериновых конкрементах содержание элемента не отличалось от уровня в волосах у здоровых. Иные концентрации железа определялись в билиру-биновых и холестериновых камнях. Если при били-рубиновом литиазе наибольшее содержание железа выявлялось в крови, желчи, конкременте, то при холестериновом — только в крови.
Дисбаланс меди и железа, преимущественно в виде повышенного их содержания в отдельных биологических объектах у детей с желчнокаменной болезнью, не совсем ясен. Возможно, что при дефиците селена и цинка происходит выход меди и железа из депо (печень, селезенка) в результате повышенной их утилизации при снижении антиоксидантной защиты в организме. Развитие элементного дисбаланса может быть также следствием нарушения окислительно-восстановительных реакций, особенно подверженных изменениям у детей в процессе роста и развития.
Содержание марганца и хрома во всех исследуемых биологических объектах было одинаковым
— в среднем 1,5 и 0,6 мкг/г соответственно. Эти элементы принимают участие в регуляции углеводно-липидного обмена. Марганец, в частности, стимулирует биосинтез холестерина и участвует в функционировании многих ферментных систем. Аналогичными свойствами обладает хром. Марганцу и хрому отводится роль биологических катализаторов в различных патофизиологических процессах, в том числе камне-образования. Эти элементы наиболее часто определяются как в холестериновых, так и билирубиновых камнях у взрослых [12].
Процесс формирования конкрементов в билиар-ном тракте окончательно не изучен. Большое значение придается дестабилизации физико-химического состояния желчи [13]. Именно эти нарушения желчи Х. Х. Мансуров [14] предложил интерпретировать как протостадию желчнокаменной болезни, для которой характерными являются изменения содержания в желчи билирубина, холестерина, желчных кислот, фосфолипидов, липидного комплекса и др. Однако в качестве скрининга метод дуоденального зондирования с последующим биохимическим исследованием желчи не получил широкого распространения, прежде всего, на уровне первичного звена здравоохранения. Следует учитывать методические трудности, недостаточную информативность, поскольку для исследования используется желчь, смешанная с дуоденальным содержимым. К тому же уровень неко-
торых ингредиентов желчи (холестерин, липидный комплекс) может изменяться у здоровых взрослых и детей, например, вследствие приема пищевых продуктов, лекарственных средств и др. В этой связи достоверными и информативными результатами можно считать исследование интраоперационной («чистой») желчи, что было проведено в нашей работе.
Дальнейшие успехи в изучении особенностей до-каменной стадии желчнокаменной болезни связаны с внедрением в широкую практику ультрасонографии и установлением роли пронуклеирующих факторов, участвующих в процессе формирования конкрементов в билиарном тракте. Такими факторами являются: гликопротеиды слизи желчи; JgM, JgG (особенно JgG4); аминопептидаза — N; свободный ионизированный кальций; фосфолипаза С; билирубин; белки с выраженными гидрофильными свойствами.
Особое значение придается муциновым белкам. Муцин — гликопротеиновый гель, обусловливающий нуклеацию кристаллов холестерина. На плотно прилегающем к слизистой оболочке желчного пузыря геле осаждаются микрокристаллы холестерина и слипшиеся холестеринсодержащие везикулы. Агломерация везикул в геле представляет собой протекающий процесс, вплоть до образования макроскопически видимых жидких кристаллов, что становится возможным визуализировать при ультрасонографии. Эта докаменная стадия получила обозначение «би-лиарный сладж» (англ. sludge — осадок, муть, грязь). На III съезде Научного общества гастроэнтерологов России билиарный сладж был отнесен к начальной, или предкаменной стадии желчнокаменной болезни.
Исследования химических элементов у больных с билиарным сладжем выявили изменения, аналогичные наблюдаемым при желчнокаменной болезни, что послужило основанием считать дисбаланс элементов, преимущественно в виде повышения их концентрации в желчи, фактором, способствующим развитию желчнокаменной болезни. Прослеживалась корреляция между повышенными показателями ли-пидных и химических компонентов желчи. Небезынтересен факт снижения в крови у детей уровня селена и цинка, принимающих участие в антиоксидантной системе организма [15].
Обнаружение при билиарном сладже в желчи концентрации макроэлементов (железо, калий, магний, натрий), микроэлементов (медь, марганец, алюминий), одновременно с кальцием и другими элементами рассматривается в качестве одного из критериев патологического процесса, завершающегося формированием холестериновых либо пигментных камней [16].
Таким образом, при определенных условиях, например, нарушении питания, проживании в неблагоприятных в экологическом отношении биогеохимических регионах, нежелательных побочных реакциях лекарственных средств, генетических особенностях
и др., дисбаланс химических элементов в виде повышения или снижения их концентрации в организме может быть, по нашему мнению, одним из пронукле-ирующих факторов, способствующих камнеобразова-нию.
Преобладание у детей билирубиновых (пигментных) камней, содержащих менее '/3 холестерина, представляется не ясным. Такие конкременты обычно встречаются в пожилом возрасте. Причинами формирования билирубиновых камней являются гемолиз, цирроз печени, инфекция желчных путей. Не исключаются другие причинно-значимые механизмы, в частности дисбаланс химических элементов, играющих важную роль в обменных процессах у детей и взрослых (рис. 2).
Кишечные инфекции
Де конъюгация билирубина
Билиарный сладж
_
Перенасыщение желчи НКГБ
Билирубиновый
Избыточная продукция гликопротеида
Повышенное содержание в
желчи Са, Na, Си, Р К, Mg, Fe, Mn и др.
Снижение АОЗ
вследствие дефицита Se, Zn
Рис. 2. Схема патогенеза билирубинового литиаза.
НКГБ — неконъюгированный билирубин; АОЗ — антиокси-
дантная защита.
Перенасыщение желчи неконъюгированным билирубином, наряду с избыточной продукцией гликопротеида, рассматривается в качестве важных факторов билирубинового литиаза. Кроме того, образование конкрементов связывают с перенесенными острыми кишечными инфекциями, возбудителями которых у детей являются кишечная палочка, кло-стридии, бактероиды и другие представители условно-патогенной флоры. Под действием ферментов бактерий ф-глюкуронидаза и др.) происходит деконъ-югация диглюкуронида билирубина, что приводит к осаждению нерастворимого неконъюгированного билирубина [7]. Создаются условия для формирования билиарного сладжа, затем конкрементов. Это подтверждается собственными данными о развитии литиаза у каждого пятого ребенка с билиарным сладжем [15].
Важное значение придается изменениям химических элементов в докаменной стадии желчнокаменной болезни, так как повышение концентрации
некоторых из них является одним из существенных факторов камнеобразования. Обращает внимание высокий уровень железа и меди при снижении концентрации селена и цинка, обеспечивающих антиок-сидантную защиту организма. Таким образом, били-рубиновый литиаз в определенной степени, учитывая высокое содержание железа и меди в конкрементах, а также генетическую предрасположенность, вполне можно отнести к болезням накопления. Они характеризуются либо повышенным, либо нарушенным (замедленным) выведением из организма отдельных элементов, например, железа (гемохроматоз), меди (болезнь Вильсона — Коновалова).
К холестериновым конкрементам относят желчные камни с содержанием в них холестерина не менее 70%. Вследствие усиления активности гидрок-симетилглутарил-коэнзим А редуктазы происходит увеличение синтеза холестерина. Одновременно имеет место снижение активности холестерол-7а-гидроксилазы с уменьшением образования желчных кислот (рис. 3).
В составе желчных камней, как и в желчи, помимо холестерина, оксалатов и карбонатов определяются макроэлементы (натрий, калий, магний, железо) и микроэлементы (медь, свиней, марганец, хром и др.). Однако уровень некоторых из них, в частности селена и цинка, значительно снижен, что не только отражается на антиоксидантной защите организма, но способствует хроническому воспалительному процессу в желчном пузыре. Это усугубляет физико-химические нарушения желчи с последующим развитием билиарного сладжа, ведет к формированию затем холестериновых желчных конкрементов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Среди многих причинно-значимых факторов
Снижение АОЗ вследствие дефицита Se,Zn
Хроническое воспаление в ЖП
Билиарный сладж
Холестериновый
Рис. 3. Схема патогенеза холестеринового литиаза.
АОЗ — антиоксидантная защита; ЖП — желчный пузырь; ГМГ-КоА-редуктаза — гидроксиметилглутарил-коэнзим А редукта-за; Хол-7-агидроксилаза — холестерол-7а-гидроксилаза.
желчнокаменной болезни как у детей, так и у взрослых следует учитывать биогеохимические особенности заболевания. Установлено, что при холестериновом литиазе имеется снижение уровня селена в крови и желчи, особенно выраженное в конкременте. Одновременно выявляется уменьшение концентрации цинка в крови и желчи. Билирубиновый литиаз, напротив, характеризуется повышением уровня меди и железа во всех биологических объектах: крови, желчи, конкрементах. Дисбаланс химических элементов, отражаясь на гомеостазе систем, органов, тканей, клеток, должен учитываться не только для уточнения звеньев патогенеза, но и при осуществлении лечебно-профилактических мероприятий по поводу холе-литиаза — одного из широко распространенных заболеваний, начиная с детского возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста. Учеб.-метод. пособие. Под ред. Л.А. Харитоновой, А.М. Запруднова. РНИМУ им. Н.И. Пирогова. М 2012; 30. (Gallstone disease in the children of the early age: studies. L.A. Kharitonova, A.M. Zaprudnov, eds. RNIMU im. N.I. Pirogova. M 2012; 30.)
2. Анненкова Т.А. Клинико-морфологические особенности хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у детей при развитии микроэлементного дисбаланса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1999;
29. (Annenkova T.A. Clinical-morphological special features of the chronic diseases of stomach and duodenum in children with the development of microelement unbalance: Author's Abst. dis. ... of kand.med.nauk. M 1999; 29.)
3. Спиеакоеский Ю.М. Клинико-параклинические особенности течения хронического гастродуоденита у детей, проживающих в биогеохимической провинции и крупном индустриальном центре: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Саратов 2009; 24. (Spivakovskiy YU.M. Clinico-paraklinicheskie special feature of the course of chronic
gastroduodenitis in children, who live in the biogeochemical province and the large industrial center: Author's Abst. dis. ... of kand. med. nauk. Saratov 2009; 24.)
4. Лысикое Ю.А. Роль и физиологические основы обмена макро- и микроэлементов в питании человека. Экс-перим и клин гастроэнтерол 2009; 2: 120—131. (Lysikov YU.A. Role and the physiological the bases of the exchange of macro- and microcells in the nourishment of man. Ehksperim i klin gastroehnterol 2009; 2: 120—131.)
5. Аецын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкоеа Л.С. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. М: Медицина 1991; 496. (Avcyn A.P., Zavoronkov A.A, Risch M.A., Strockova L.C. Mikroélementozy person: etiology, classification, organopatologia. M.: Medicine, 1991; 496.)
6. Агаджанян Н.А., Скальный А.В. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека. М: Изд-во КМК 2001; 83. (Agadzhanyan N.A., Skal'nyj A.V. The chemical elements on Wednesday of inhabiting and the ecological portrait of man. Moscow: Publishing house KMK, 2001; 83.)
7. Ильченко А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Руководство для врачей. М: ООО «Медицинское информационное агентство» 2011; 880. (Ilchenko A.A. Diseases of gall bladder and bile tracts: Management for the doctors. M: OOO "medical information agency" 2011; 880.)
8. ХаритоноваЛ.А, ЗапрудноеА.М., БогомазЛ.В. Современные аспекты диетотерапии при желчнокаменной болезни у детей. Вопр детской диетол 2013; 1: 51—57. (Kharitonov L.A., Zaprudnov A.M., Bogomaz L.V. Contemporary aspects of diet therapy with the gallstone disease in children. Vopr detskoj dietologii 2013; 1: 51—57.)
9. Тутельян В.А., Княжее В.А., Хотимченко С.А. и др. Селен в организме человека: метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе. М: Изд-во РАМН 2002; 224. (Tutelyan V.A., Knyazhev V.A., Khotimchenko S.A. et al. Selenium in the human organism: metabolism, antioxidant properties, role in the carcinogenesis. M: Publishing house RAMN 2002; 224)
10. Царькоеа О.Н, Харитонова Л.А, Запрудное А.М. Кли-нико-патогенетическое значение эссенциальных микроэлементов в формировании билирубиновых и хо-
лестериновых желчных камней. Сб. материалов 9-го симпозиума «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Ст-Петербург 2002; 210—212. (Tsarkova O.N., Kharitonov L.A., Zaprudnov A.M. Clinico-pathogenetic value of essential microcells in the formation of the bilirubinic and cholesterol bilious stones. Mater. of the 9th symposium "Vital problems of abdominal pathology in children". St-Petersburg 2002; 210—212.)
11. МоскалевЮ.И. Минеральный обмен. М: Медицина 1985; 288. (Moskalev YU.I. Mineral metabolism. M.: Medicine, 1985; 288.)
12. Галеее М.А., Тимербулатое З.М., Гарипое P.M., Верза-коеа И.В. Желчнокаменная болезнь и холецистит. М: Медпрессинформ 2001; 280. (Galeev M.A., Timerbulatov Z.M., Garipov R.M., Verzakova I.V. Gallstone disease and cholecystitis. M: Medpressinform, 2001; 280.)
13. Марахоеский Ю.Х.Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий патологического процесса в желчном пузыре. Рос журн гастроэнтерол гепа-тол колопроктол 1994; 4: 6—19. (Marakhovskiy YU.KH. Gallstone disease: on the way to to diagnostics of the early stages of pathologic process in the gall bladder. Ros zhurn gastroehnterol gepatol koloproktol 1994; 4: 6—19.)
14. Мансурое ИОсновные достижения в изучении патогенеза и лечения холелитиаза. Тер архив 1982; 12: 27—31. (Mansurov KH.KH. Basic achievements in the study of pathogenesis and treatment ofkholelitiasis. Ter arkhiv 1982; 12: 27—31.)
15. Запрудное А.М., Харитоноеа Л.А., Царькоеа О.Н. Клини-ко-патогенетическое значение билиарного сладжа как начальной стадии желчнокаменной болезни в детском возрасте. Педиатрия 2010; 2: 40—45. (Zaprudnov A.M., Kharitonov L.A., Tsarkova O.N. Clinico-pathogenetic value of biliar sladzh as the initial stage of gallstone disease at the childhood. Pediatriya 2010; 2: 40—45.)
16. Вахрушее Я.М., Горбуное А.Ю. Содержание микроэлементов желчи в желчных камнях при холелитиазе. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2009; 3: 64—68. (Vakhrushev YA.M., Gorbunov A.YU. Content of the microcells of bile in the bilious stones with kholelitiasis. EHksperimental'naya i klinicheskaya gastroehnterologiya 2009; 3: 64—68.)
Поступила 17.04.13
