CC BY
10© Коллектив авторов, 2013
Экстракорпоральный фотоферез в лечении больных с рефрактерными формами хронической реакции трансплантат против хозяина после аллогенной трансплантации костного мозга
Т.А. БЫКОВА, А.В. КОЗЛОВ, Н.В. СТАНЧЕВА, Е.В. СЕМЕНОВА, И.И. КУЛАГИНА, С.Н. БОНДАРЕНКО, В.Н. ВАВИЛОВ, Е.В. МОРОЗОВА, Л.С. ЗУБАРОВСКАЯ, Б.В. АФАНАСЬЕВ
Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Extracorporeal photopheresis in the treatment of patients with refractory chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation
T.A. BYKOVA, A.V. KOZLOV, N.V. STANCHEVA, E.V. SEMENOVA, I.I. KULAGINA, S.N. BONDARENKO, V.N. VAVILOV, E.V. MOROZOVA, L.S. ZUBAROVSKAYA, B.V. AFANASYEV
R.M. Gorbacheva Institute of Pediatric Oncology, Hematology, and Transplantology, Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University
Резюме
Цель исследования. Оценить эффективность экстракорпорального фотофереза (ЭКФ) в лечении больных с рефрактерными формами хронической реакции трансплантат против хозяина (хРТПХ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
Материалы и методы. В исследование включили 49 пациентов в возрасте от 2 до 55 лет. Алло-ТГСК выполнена в связи с острыми лейкозами у 38 (79%) пациентов, с хроническими лейкозами — у 5 (10%), с миелодиспластическим синдромом/ миелопролиферативным заболеванием — у 4 (8%), с другими гематологическими заболеваниями — у 2 (3%). У больных, включенных в исследование, имелась распространенная форма хРТПХ, рефрактерная к глюкокортикостероидам (ГКС), или тяжелые осложнения после терапии ГКС в анамнезе.
Результаты. При оценке эффективности ответ на терапию зарегистрирован в 37 (77%) случаях, наилучшие результаты получены при поражении печени (82%), слизистых оболочек (76%) и кожи (74%). Средняя степень тяжести по критериям Рабочей группы хРТПХ Национального института здоровья и уровень тромбоцитов более 100-109/л определены как факторы, улучшающие ответ на терапию. Общая выживаемость (ОВ) пациентов, получивших ЭКФ, составила 70%. ОВ была выше в группе пациентов, ответивших на терапию ЭКФ, без вовлечения в процесс хРТПХ желудочно-кишечного тракта и у пациентов, получивших комбинацию ЭКФ и других иммуносупрессивных препаратов.
Заключение. ЭКФ является эффективным методом лечения больных с рефрактерными формами хРТПХ, может использоваться в случае тяжелых осложнений лечения ГКС в анамнезе. ЭКФ позволяет снизить дозу ГКС вплоть до полной отмены.
Ключевые слова: аллогенная трансплантация костного мозга, хроническая реакция трансплантат против хозяина, экстракорпоральный фотоферез.
Aim. To evaluate the efficiency of extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of patients with refractory chronic graft-versus-host disease (cGVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).
Subjects and methods. The study included 49 patients aged 2 to 55 years. Allo-HSCT was carried out in 38 (79%) patients with acute leukemias, 5 (10%) with chronic leukemias, 4 (8%) with myelodysplastic syndrome/myeloproliferative disease, and 2 (3%) with other hematologic diseases. The patients included in the study had glucocorticosteroid (GCS)-refractory disseminated cGVHD or a history of severe complications from GCS therapy.
Results. When evaluating the efficiency of therapy, its response was recorded in 37 (77%) cases; the best results were obtained in patients with hepatic (82%), mucosal (76%), and skin (74%) lesions. The mean severity according to the cGVHD Working Group, National Institutes of Health, and a platelet level of more than 100-109/l were defined as factors improving a therapy response. In the patients receiving ECP, the overall survival was 70%. The latter was higher in the group of patients who had responded to ECP therapy without involving the gastrointestinal tract in the cGVHD process and in those receiving a combination of ECP and other immunosuppressive drugs.
Conclusion. ECP is an effective treatment for patients with refractory cGVHD, it may be used in those with a history of severe complications from GCS therapy. ECP allows the dose of GCS to be reduced to the point of complete discontinuation.
Key words: allogeneic bone marrow transplantation, chronic graft-versus-host disease, extracorporeal photophoresis.
ГКС — глюкокортикостероиды ЖКТ — желудочно-кишечный тракт КМ — костный мозг
МДС/МПЗ — миелодиспластический синдром/миелопро-лиферативное заболевание ОВ — общая выживаемость оРТПХ — острая РТПХ
ПСКК — периферические стволовые клетки крови РТПХ — реакция трансплантат против хозяина ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
хРТПХ — хроническая РТПХ
ЦМВ — цитомегаловирус
ЭКФ — экстракорпоральный фотоферез
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время используется для лечения многих гематологических, онкологических и наследственных заболеваний. Число выполненных алло-ТГСК в мире увеличивается с каждым годом. Однако, несмотря на достигнутые успехи в этой области, одним из наиболее частых осложнений, которое приводит к ухудшению качества жизни пациентов, а нередко и к летальным исходам, является острая или хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).
Хроническая РТПХ (хРТПХ) — наиболее частое позднее осложнение алло-ТГСК, распространенность которого варьирует от 30 до 70% у пациентов, которые прожили более 100 дней после трансплантации, наиболее часто диагностируется через 4—6 мес после алло-ТГСК. У 5—10% пациентов данная реакция может развиться и через один год [1].
хРТПХ классифицируется в соответствии со следующими факторами:
— степень вовлечения и количество пораженных органов: «локальная» и «распространенная» форма (Н.М. ВИшшап, 1980) [2];
— отношение к факту предшествующей острой РТПХ (оРТПХ) (предложение Рабочей группы хРТПХ Национального института здоровья, США): вариант «прогрессивного» типа — хРТПХ развивается непосредственно как продолжение оРТПХ. При развитии хРТПХ после периода «покоя» в результате эффективного лечения оРТПХ говорят о «покоящемся» типе хРТПХ. У пациентов, имеющих классические признаки как острой, так и хронической формы РТПХ, чаще возникшие после 100-го дня после алло-ТГСК диагностируют «оверлап»-синдром. хРТПХ без предшествующей острой носит название вновь возникшей [3];
— степень тяжести поражения вовлеченных органов. После оценки степени поражения всех вовлеченных орга-
Сведения об авторах:
Козлов Андрей Вадимович — врач-педиатр отд-ния ТКМ для детей ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой, асп. каф. гематологии, трансфузио-логии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Станчева Наталья Васильевна — зав. отд-нием ТКМ для детей ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой, асс. каф. гематологии, трансфузио-логии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Семенова Елена Владимировна — доц. каф. гематологии, транс-фузиологии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Кулагина Ирина Ивановна — врач-трансфузиолог отд-ния транс-фузиологии ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой
Бондаренко Сергей Николаевич — зав. отд-нием ТКМ для подростков ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой
Вавилов Владимир Николаевич — зав. отд-нием ТКМ для взрослых, доц. каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Морозова Елена Владиславовна — зав. отд-нием ТКМ для детей с онкологическими заболеваниями, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Зубаровская Людмила Степановна — проф. каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Афанасьев Борис Владимирович — дир. ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой, проф., зав. каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
нов выделяют общую легкую, среднюю и тяжелую степени тяжести [4].
Основой терапии хРТПХ являются иммуносупрес-сивные препараты. В качестве терапии первой линии в настоящее время используются глюкокортикостероиды (ГКС), часто в комбинации с ингибиторами кальцинев-рина или без использования последних [5]. В исследовании, проведенном 8. Кос и соавт. [5], не выявлено значительных различий между группой больных, получающих ГКС в комбинации с ингибиторами кальциневрина, по сравнению с группой монотерапии ГКС. Однако в первой группе отмечены значительно менее выраженная токсичность, а также меньшая частота развития осложнений, связанных с длительным приемом ГКС, например, таких как остеопороз.
Длительность терапии и схема отмены ГКС различны. Большинство авторов сходятся во мнении о необходимости использования минимальных доз и максимальном сокращении длительности терапии, однако в настоящий момент лечение продолжается до года, а иногда и более. Не стоит также забывать о неблагоприятных аспектах использования ГКС, к которым относятся повышенный риск развития инфекционных осложнений, гипергликемия, токсическое влияние на нервную систему, миопатия, а также распространенный остеопороз. Поэтому, хотя ГКС и остаются наиболее эффективной линией терапии хРТПХ, высокая токсичность ограничивает их использование.
Группа пациентов с хРТПХ, у которых не получено ответа на лечение первой линии, составляет почти 30%. Определение рефрактерности к ГКС отличается по данным различных исследований, но в основном включает прогресси-рование клинических проявлений на фоне применения ГКС в суточной дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, стабилизацию клинических проявлений на фоне терапии ГКС в суточной дозе 0,5 мг/кг в течение 4—8 нед и невозможность снижения суточной дозы ГКС ниже чем на 0,5 мг/кг [6, 7].
Список препаратов, используемых в качестве терапии второй линии, включает моноклональные антитела (анти-CD20, ингибитор а-фактора некроза опухоли), ингибиторы шТог, мофетил микофенолат, пентостатин, немедикаментозные методы (экстракорпоральный фотоферез — ЭКФ, мезенхимные клетки). Однако четких рекомендаций относительно очередности назначения или комбинаций отдельных из них не существует. Ввиду того что также не существует установленных предикторов ответа на лечение, для оценки эффективности рекомендовано избегать смены терапии одним средством или с использованием комбинации препаратов в течение 8—12 нед. В случае про-грессирования клинических проявлений альтернативная терапия может быть рассмотрена после 4 нед лечения [8].
В последние годы все большее внимание уделяется немедикаментозным методам лечения больных с хРТПХ, позволяющим достичь сопоставимо высокого уровня ответов на терапию и сопровождающимся потенциально меньшим риском развития как токсических, так и инфекционных осложнений.
Контактная информация:
Быкова Татьяна Александровна — врач-гематолог отделения ТКМ для детей ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой, асп. каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; 197022 Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12; тел.: +7(905)207-6776; факс. +7(812)232-4649
Таблица 1. Характеристика пациентов, получивших ЭКФ в качестве терапии хРТПХ
Параметр Взрослые («=17) Подростки («=17) Дети (и=15)
Возраст, годы 40 (22—55) 18 (15—21) 7 (2—12)
Диагноз:
острые лейкозы 13 (76) 13 (76) 12 (79)
хронические лейкозы 3 (18) 1 (6) 1 (7)
МДС/МПЗ 1 (6) 2 (12) 1 (7)
другие — 1 (6) 1 (7)
Вид ТКМ:
неродственная 8 (47) 11 (65) 8 (53)
родственная 6 (35) 5 (29) 1 (7)
гапло 3 (18) 1 (6) 6 (40)
Источник клеток СD34+ трансплантата:
КМ 9 (53) 8 (47) 11 (73)
периферическая кровь (ПСКК) 6 (35) 8 (47) 4 (27)
КМ+ПСКК 2 (12) 1 (6) —
Режим кондиционирования:
миело 3 (18) 9 (53) 9 (60)
немиело 14 (82) 8 (47) 6 (40)
Профилактика РТПХ:
CsA+ 9 (53) 8 (47) 13 (86)
Tx+ 8 (47) 9 (53) 2 (14)
Предшествующая оРТПХ:
нет — 1-я степень 3 (18) 6 (35) 1 (7)
2—4-я степень 14 (82) 11 (65) 14 (93)
Характеристика хРТПХ:
средней тяжести 6 (35) 3 (18) 6 (40)
тяжелая 11 (65) 14 (82) 9 (60)
продолжающаяся 12 (71) 8 (47) 8 (53)
прогрессирующая 4 (23) 4 (23) 3 (20)
вновь возникшая 1 (6) 3 (18) 1 (7)
«оверлап»-синдром — 2 (12) 3 (20)
стероидрефрактерная 4 (23) 3 (18) 5 (33)
стероидзависимая 11 (65) 8 (47) 8 (53)
интолерантная 2 (12) 6 (35) 2 (14)
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), кроме возраста, который представлен в виде медианы (разброс). КМ — костный мозг; ПСКК — периферические стволовые клетки крови.
ЭКФ — один из немедикаментозных методов терапии хРТПХ. Это лечебная процедура первоначально введена в клиническую практику для лечения кожной Т-клеточной лимфомы и широко применяется в терапии дерматологических заболеваний, таких как псориаз. Этапами ЭКФ являются аферез лимфоцитов периферической крови, добавление к полученному концентрату лимфоцитов фотоактивного вещества (8-метоксипсорален), ультрафиолетовое облучение концентрата лимфоцитов, который затем возвращают пациенту.
Эффективность ЭКФ определена при использовании в качестве терапии второй линии хРТПХ с поражением кожи и слизистых оболочек, с достижением полных ремиссий у 80% пациентов, а также при склеродермической форме поражения кожи [9, 10]. Подтверждена эффективность ЭКФ при поражениях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и легких; частота достижения ответа составляет 60—70% [9, 11—13].
Оптимальные сроки назначения ЭКФ не установлены, но существуют данные о преимуществах более раннего назначения (менее 12 мес) ЭКФ по сравнению с отсро-
ченным лечением [13—16]. При этом ответ на терапию увеличивает общую выживаемость (ОВ) пациентов и позволяет снижать дозы ГКС [13].
Одной из особенностей ЭКФ является необходимость установки центрального венозного доступа, поскольку проведение процедуры часто невозможно при использовании доступа из периферических вен. В свою очередь это связано с повышенным риском развития инфекции, требующим назначения системных антибиотиков [17]. Другой особенностью метода является высокая стоимость каждой процедуры, необходимость специально обученного персонала.
Цель настоящего исследования — оценить эффективность и факторы прогноза ЭКФ у пациентов с рефрактерными формами хРТПХ после различных видов алло-ТГСК в зависимости от клинических особенностей реципиентов и характеристик доноров.
Материалы и методы
В исследование включили 49 пациентов, которым выполнена алло-ТГСК в период с декабря 2009 г. по декабрь 2012 г. в кли-
Таблица 2. Влияние различных факторов на достижение ответа на лечение с применением ЭКФ
Фактор Ответ на лечение ЭКФ, % р
Факторы, влияющие на достижение ответа на терапию ЭКФ
Тяжесть хРТПХ:
средняя степень тяжести 93 0,03
тяжелая степень тяжести 67
Количество тромбоцитов:
<100-109/л 57 0,04
>100-109/л 82
Факторы, не влияющие на достижение ответа на лечение ЭКФ
Тип алло-ТГСК:
неродственная родственная 74 83 0,81
гаплоидентичная 70
Источник трансплантата:
КМ 78 1,00
ПСКК 72
КМ + ПСКК 66
Режим кондиционирования:
миело 71 0,81
немиело 78
Профилактика оРТПХ:
СзА 93 0,92
Тх 79
Тип хРТПХ:
продолжающаяся 71
прогрессирующая 91 0,40
вновь возникшая 80
«оверлап»-синдром 60
Ответ на терапию ГКС:
стероидрефрактерная стероидзависимая 77 74 0,50
интолерантная 55
Время начала ЭКФ:
до 60 дня после дебюта хРТПХ 78 0,80
после 60 дня после дебюта хРТПХ 71
Использование ГКС до терапии ЭКФ:
ГКС «+» 75 1,00
ГКС «-» 77
Наличие инфекционных осложнений:
инфекционные осложнения «+» 69 0,20
инфекционные осложнения «—» 92
Наличие ЦМВ-инфекции:
ЦМВ «+» 77 1,00
ЦМВ «-» 78
Количество лейкоцитов до начала ЭКФ:
0—4,0-109/л 87 0,50
4,1—8,0-109/л 78
>8,Н09/л 66
Количество лимфоцитов до начала ЭКФ:
0—0,8-109/л 66 0,40
0,9—4,0-109/л 76
>4,1-109/л 100
Концентрация СРБ до начала ЭКФ:
<5 мг/л 78 1,00
>5 мг/л 75
Химеризм до начала ЭКФ:
полный 74 0,76
смешанный 100
Примечание. СРБ — С-реактивный белок. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2013
| 11%, п=5
Кожа _| 63%, п=29
| 26%, п=12
| 7%, п=2
Слизистые оболочки | 69%, п=20
1 24%, п=7
| 9%, п=1
Печень | 73%, п=8
1 18е %, п=2
22,5%, п=2
Легкие 22,5%, п=2
|55%, п=5
| 10%, п=1
ЖКТ _| 50%, п=5
__I 40%, п=4
20 1111 40 60 80 100
П Полный ответ П Частичный ответ П Нет ответа
Рис. 1. Ответ на терапию ЭКФ в зависимости от поражения различных органов-мишеней.
нике Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ. Возраст больных составил от 2 до 55 лет (медиана 22 года). Алло-ТГСК выполнена в связи с острыми лейкозами у 38 (79%) пациентов, с хроническими лейкозами — у 5 (10%), миелодиспластическим синдромом/миело-пролиферативным заболеванием (МДС/МПЗ) — у 4 (8%4), с другими гематологическими заболеваниями — у 2 (3%). Пациенты, включенные в исследование, имели распространенную форму хРТПХ согласно классификации Н. Shuiman (1980). К пораженным органам относились кожа (у 46), слизистые оболочки (у 29), печень (у 11), легкие (у 9) и ЖКТ (у 10). У 36 (75%) больных встречалась комбинация поражения нескольких органов-мишеней.
В качестве первой линии терапии хРТПХ 40 (83%) пациентов получили ГКС в дозе 1 мг/кг/сут, 6 (13%) — иматиниб в дозе 100 мг/сут (у 2 больных использовалась монотерапия, 3 пациента получали иматиниб в сочетании с мофетил микофенолатом, 1 — в комбинации с базовой иммуносупрессией такролимусом). Продолжительность лечения составила не менее 4 нед, после чего был оценен эффект и в отсутствие последнего принято решение о применении терапии второй линии. У 2 (4%) пациентов ЭКФ был выполнен в качестве первой линии терапии хРТПХ в связи со значимыми осложнениями (полинейромиопатия, инфекционные осложнения) предшествующего лечения ГКС оРТПХ; 18 (38%) больных получали ЭКФ в качестве терапии второй линии, 28 (58%) — в качестве третьей линии. Моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, этанерцепт или инфликсимаб, в качестве терапии второй линии использовали у 12 пациентов. Комбинация ЭКФ и иматиниба использована у 19 больных, комбинация ЭКФ и мофетил микофенолата — у 12.
Максимальная продолжительность лечения составила 22 мес (медиана 6 мес). Число процедур варьировало от 1 до 58 (медиана 10). Частота выполнения — 2 процедуры каждые 2 нед.
Ответ оценивали по изменению клинических проявлений, что позволило выделить 3 категории ответа:
— полный ответ — полное обратное развитие всех проявлений хРТПХ (клинических, биохимических, гистологических);
— частичный ответ — регресс клинических проявлений более чем на 50%;
— отсутствие ответа — регресс клинических проявлений менее чем на 50%
Подробная характеристика группы пациентов представлена в табл. 1.
Результаты
В результате лечения у 37 (77%) пациентов удалось достичь клинический ответ. Из них у 5 (10%) получен полный ответ, у 32 (67%) — частичный. Частота ответов на лечение у взрослых больных составила 82% (14 из 17), однако в данной группе полного ответа не удалось достичь ни у одного пациента. В группе пациентов детского возраста частота ответа составила 80% (12 из 15), из них полных — 27% (4 из 15).
Наибольшее число ответов достигнуто при поражении кожи — 34 (74%), слизистых оболочек — 22 (76%) и печени — 9 (82) (рис. 1).
При оценке факторов, влияющих на достижение ответа на лечение с помощью ЭКФ, изучены тип алло-ТГСК, источник трансплантата, режим кондиционирования, профилактика оРТПХ, наличие предшествующей оРТПХ, тип хРТПХ, показатели периферической крови, данные о химеризме, персистенции цитомегаловируса (ЦМВ) перед началом ЭКФ (табл. 2). Статистически значимыми факторами ответа явились степень тяжести хРТПХ и количество тромбоцитов. Так, в группе хРТПХ средней степени тяжести частота ответа составила 93% по сравнению с группой тяжелой хРТПХ с частотой ответов 71% (р=0,03). Частота ответов у пациентов с количеством тромбоцитов более 100-109/л достигала 82% против 57% у пациентов с количеством тромбоцитов менее 100-109/л (р=0,04).
ОВ в группе пациентов, получивших ЭКФ в качестве терапии хРТПХ, составила 70%. Достижение ответа на лечение ЭКФ статистически значимо увеличивало ОВ до 84% в группе пациентов, имевших как частичный, так и
Рис. 2. ОВ обследованных пациентов в зависимости от достижения ответа на лечение ЭКФ (а), наличия предшествующей оРТПХ (б), наличия или отсутствия поражения ЖКТ (в), комбинации ЭКФ и других иммуносупрессивных агентов (г).
ПО — полный ответ; ЧО — частичный ответ.
1.0-
0.8-
£ о Ч
<и о
X
0,6-
0.4-
0,2-
о.о-
Фуккции дожития
OS=84%
i
L ----
05=33%
р-0,000
soo
жю 1500 кюо гъоо
Ответ на терапию ЭКФ
-^h с i ответа _-ПО и ЧО -1-0-censo red -+-l-consored
Дни после алло-ТКМ
Функции дожития
at o.t-
Е
р = 0.021
Поражение ЖКТ i пациенты (лз нРТПХ ЖКТ
7 пациенты с хРТПХ ЖКТ
- .0 - цен зур и р db ан ни е
- 1,0-цензуриро ванные
Дни после алло-ТКМ
в
б
а
полный ответ, против 33% в группе без ответа (р=0,000) (рис. 2, а). ОВ не зависела от возраста пациентов: у взрослых (старше 21 года) — 68%, у подростков (14—21 год) — 61%, в группе пациентов детского возраста (младше 14 лет) — 83% (р=0,39).
При оценке факторов, влияющих на общую выживаемость, не выявлено зависимости от вида алло-ТГСК, источника трансплантата, режима кондиционирования (табл. 3). При оценке влияния препаратов для профилактики оРТПХ не получено статистически значимых различий, однако существует тенденция к увеличению ОВ в группе больных, у которых в качестве профилактики оРТПХ использовался циклоспорин А. ОВ в этой группе составила 82% против 48% в группе пациентов, получавших такролимус (р=0,072).
Наличие предшествующей оРТПХ у пациентов, получавших ЭКФ, также достоверно не снижает ОВ, однако в
группе пациентов без предшествующей оРТПХ ОВ составила 100% (р=0,128) (рис. 2, б).
Статистически значимых различий по достижению ответа на лечение ЭКФ в группах с вовлечением различных органов-мишеней не получено. При этом поражение ЖКТ достоверно ухудшает выживаемость пациентов, получавших терапию ЭКФ: 76 и 50% без вовлечения и с вовлечением ЖКТ соответственно (р=0,021) (рис. 2, в).
Статистически значимых различий между группами с более ранним назначением ЭКФ (до 60-го дня от начала проявлений хРТПХ) и группы пациентов, которым ЭКФ была назначена в более поздние сроки, не получено (ОВ равна 75% в группе с более поздним началом ЭКФ против 60% в группе больных, которым ЭКФ назначен до 60-го дня от дебюта хРТПХ). Полученные результаты могут быть связаны с тем, что в течение 2 мес хРТПХ до ЭКФ пациент успевает получить 1—2 линии
Таблица 3. Влияние различных факторов на ОВ пациентов, получивших ЭКФ
Фактор
ОВ, %
Факторы, влияющие на ОВ пациентов, получающих ЭКФ
Ответ на терапию ЭКФ:
полный + частичный ответ нет ответа Поражение ЖКТ:
поражение ЖКТ «+» отсутствие поражения ЖКТ
Факторы, не влияющие на ОВ пациентов, получающих ЭКФ
Тип алло-ТГСК: неродственная родственная гаплоидентичная Источник трансплантата: КМ ПСКК КМ + ПСКК Режим кондиционирования: миело немиело Профилактика оРТПХ: CsA Тх
Тип хРТПХ:
продолжающаяся прогрессирующая вновь возникшая «оверлап»-синдром Тяжесть хРТПХ: средняя степень тяжелая степень Ответ на терапию ГКС: стероидрефрактерная стероидзависимая интолерантная Время начала ЭКФ:
до 60-го дня после дебюта хРТПХ
после 60-го дня после дебюта хРТПХ
Использование ГКС до терапии ЭКФ: ГКС «+» ГКС «-»
Наличие инфекционных осложнений: инфекционные осложнения «+» инфекционные осложнения «—»
Наличие ЦМВ-инфекции: ЦМВ «+» ЦМВ «-»
Количество лейкоцитов до начала ЭКФ: 0—4,0-109/л 4,1—8,0-109/л >8,1-109/л
Количество лимфоцитов до начала ЭКФ: 0—0,8-109/л 0,9—4,0-109/л >4,1-109/л
Количество тромбоцитов до начала ЭКФ: <100-109/л >100-109/л
84 33
50 76
74 72 60
78 72 66
72 68
82 48
68 80 100 60
86 64
76 72 57
60
75
70 68
63 92
66 72
61 72
77
62 70 100
64 86
0,00
0,02
0,90
1,00
0,81
0,07
0,22
0,13
0,96
0,32
0,69
0,13
1,00
0,67
0,30
0,29
Таблица 3. Влияние различных факторов на ОВ пациентов, получивших ЭКФ (Продолжение)
_Фактор_ОВ, %_р
Концентрация СРБ до начала ЭКФ:
<5 мг/л 73 1,00
>5 мг/л 75 Химеризм до начала ЭКФ:
полный 67 0,34
смешанный 100
терапии в непрерывном режиме. Группа пациентов, по-лучившах комбинацию ЭКФ с иматинибом или мофетил микофинолатом, демонстрирует более высокую выживаемость по сравнению с группой пациентов, у которых ЭКФ применяли в качестве монотерапии либо в комбинацию с ГКС (рис. 2, г).
В ходе проведения данной работы оценены инфекционные осложнения у пациентов, получавших ЭКФ. Общая частота развития инфекционных осложнений составила 73% (п=35), из них бактериальные инфекции встречались у 64% (п=31) пациентов, грибковые — у 56% (п=27), реактивация ЦМВ-инфекции — у 27% (п=13). Ассоциированные с центральным венозным катетером инфекции встречались у 4 (8%) больных, синуситы, чаще имеющие грибковую этиологию, зарегистрированы у 9 (18%) пациентов, частота развития инфекций мочевыво-дящих путей составила 33% (п=16), а инфекционных поражений легких — 56% (п=27).
Обсуждение
хРТПХ — одно из основных поздних осложнений алло-ТГСК, влияющее не только на ОВ, но и на качество жизни пациентов. Правильность диагноза и определение степени тяжести являются важными при решении вопроса о назначении системной терапии и выборе иммуносу-прессивных препаратов. Выбор ЭКФ в качестве терапии хРТПХ, сроки его назначения, а также продолжительность курса лечения, необходимость комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами остается выбором лечащего врача и решается в случае каждого пациента индивидуально, так как конкретных рекомендаций на настоящий момент не существует.
В несколько ретроспективных и проспективных исследованиях показана эффективность ЭКФ при лечении больных с хРТПХ [10—16, 18]. В исследовании, проведенном D. Соипе1 и соавт. [19], общая частота ответа составила 61%, ответ у пациентов с поражением слизистой оболочки рта зарегистрирован в 77% случаев, при вовлечении печени — в 71%, ЖКТ — в 66%, при поражении кожи — в 59%. Процедура хорошо переносилась, серьезных токсических эффектов не зарегистрировано.
Данные, полученные в настоящем исследовании, соответствуют мировым тенденциям. Общая частота ответов составила 77%, наилучшие результаты зарегистрированы при поражении печени (82%), слизистых оболочек (76%) и кожи (74%). Частота ответов при поражении ЖКТ достигала 60%, однако ОВ пациентов с данным поражением была значительно ниже, чем у больных без поражения этой локализации (50% против 76%; р=0,021).
По данным итальянской группы во главе с C. Messina [16], достижение ответа на терапию ЭФК является прогностически значимым фактором, улучшающим ОВ в группе пациентов с хРТПХ. Пятилетняя выживаемость составила 69% в группе ответивших на терапию и 12% в группе без ответа (р=0,001). В нашем исследовании получены сходные результаты: ОВ в группе пациентов, ответивших на терапию ЭКФ, составила 84% против 33% в группе не получивших ответа (р=0,000).
При оценке факторов, влияющих на достижение ответа при терапии ЭКФ, и ОВ пациентов с хРТПХ D. Couriel и соавт. [20] выделяют следующие: к факторам, улучшающим прогноз, относятся вновь возникшая форма хРТПХ, количество тромбоцитов более 100Т09/л, меньшее количество линий иммуносупрессивной терапии; к факторам ухудшающим прогноз относились кожное поражение по типу склеродермы, прогрессивный тип хРТПХ, значительное увеличение активности лактатдеги-дрогеназы (более 1000 ед/л).
В ходе нашего исследования также проведен анализ факторов, улучшающих эффективность терапии ЭКФ. Большее количество ответов получено в группе пациентов с хРТПХ со средней степенью тяжести по критериям Рабочей группы хРТПХ Национального института здоровья [4] по сравнению с группой тяжелой степени хРТПХ (93% против 71%; р=0,02) и уровнем тромбоцитов более 100-109/л (82% против 57%; р=0,04). К факторам, увеличивающим выживаемость, относились достижение ответа на терапию ЭКФ (84% против 33%; р=0,00), отсутствие поражение ЖКТ (50% против 76%; р=0,021). При включении циклоспорина А в профилактику оРТПХ также имелась тенденция к увеличению ОВ по сравнению с группой, в которой для профилактики использовался такро-лимус (82% против 48%; р=0,07).
Важным преимуществом терапии ЭКФ является возможность уменьшения доз ГКС, применяемых с целью терапии хРТПХ. Снизить дозу ГКС удается у 30% пациентов, получавших ЭКФ [21]. В нашем исследовании уменьшить дозу ГКС более чем на 50% удалось у 10 (21%) пациентов, полностью отменить — у 18 (37,5%).
Частота возникновения инфекционных осложнений во время лечения ЭКФ сопоставима с таковой в случае применения других иммуносупрессивных препаратов. Необходимость постановки центрального венозного катетера значимо не увеличивает частоту ассоциированных инфекций, которая составила в нашем исследовании лишь 8%. Присоединение инфекционных осложнений у больных этой категории в основном обусловлено имму-нодефицитным состоянием в структуре хРТПХ и длительной терапией этого осложнения
Заключение
ЭКФ — эффективный и безопасный метод лечения больных с рефрактерными формами хРТПХ. Ответ на данный вид терапии является прогностически значимым фактором, улучшающим ОВ пациентов с хРТПХ. Наибольшую эффективность данный метод демонстрирует при поражении кожи, слизистых оболочек и печени. Вовлечение ЖКТ является неблагоприятным фактором, ухудшающим ОВ. Фактором, неблагоприятно влияющим на ОВ пациентов,
которые получали терапию ЭКФ, является наличие предшествующих хРТПХ клинических проявлений оРТПХ. Назначение ЭКФ в ранние сроки после установления диагноза хРТПХ не дало существенного преимущества; напротив, использование комбинации с другими иммуносупрессив-ными препаратами, такими как моноклональные антитела, иматиниб, мофетил микофенолат, было более эффективно и может быть рекомендовано для лечения при хРТПХ средней и тяжелой степени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lee S.J. Have we made progress in the management of chronic graft-vs-host disease? Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23 (4): 529—535.
2. Shulman H.M., Sullivan K.M., Weiden P.L. et al. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980; 69: 204—217.
3. Pavletic S.Z., Martin P., Lee S.J. et al. Response Criteria Working Group Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12 (3): 252—266.
4. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S. et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chron- ic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11 (12): 945—956.
5. Koc S., Leisenring W., Flowers M.E. et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 2002; 100: 48—51.
6. Martin P.J., Weisdorf D, Przepiorka D. et al. Design of Clinical Trials Working Group. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: VI. Design of Clinical Trials Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005 12 (5): 491—505.
7. Wolff D., Schleuning M., von Harsdorf S. et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (1): 1—17.
8. Dignan F.L., Amrolia P., Clark A. et al. Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol 2012; 158: 46—61.
9. Couriel D., Carpenter P.A., Cutler C. et al. Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group report. Biol Blood Marrow Transplan 2006; 12 (4): 375—396.
10. Dignan, F.L., Greenblatt, D., Cox. M. et al. Efficacy of bimonthly extracorporeal photopheresis in refractory chronic mucocutaneous GVHD. Bone Marrow Transplant 2012; 47 (6): 824—830.
11. Greinix H.T., Socie G., Bacigalupo A. et al. Assessing the potential role of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 2006; 38 (4): 265—273.
12. Seaton E.D., Szydlo R.M., Kanfer E. et al. Influence of extracorporeal photopheresis on clinical and laboratory parameters in chronic graft-versus-host disease and analysis of predictors of response. Blood 2003; 102 (4): 1217—1223.
13. Foss F.M., DiVenuti G.M., Chin K. et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant 2005; 35 (12): 1187—1193.
14. ChildF.J., RatnavelR., Watkins P. et al. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of chronic graft-versus-host disease (GVHD). Bone Marrow Transplant 1999; 23 (9): 881—887.
15. Apisarnthanarax N., Donato M., Kobling M. et al. Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. Bone Marrow Transplant 2003; 31 (3): 459—465.
16. Messina C., Locatelli F., Lanino E. et al. Extracorporeal photochemotherapy for paediatric patients with graft-versus-host disease after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2003; 122 (1): 118—127.
17. Scarisbrick J. Extracorporeal photopheresis: what is it and when should it be used? Clin Exper Dermatol 2009; 34 (7): 757—760.
18. Flowers M.E., Apperley J.F., van Besien K. et al. A multicenter prospective phase 2 randomized study of extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood 2008; 112 (7): 2667—2674.
19. Greinix H.T., van Besien K., Elmaagacli A.H. et al. UVADEX Chronic GVHD Study Group. Progressive improvement in cutaneous and extracutaneous chronic graft-versus-host disease after a 24-week course of extracorporeal photopheresis — results of a crossover randomized study. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (12): 1775—1782.
20. Couriel D.R., Hosing C., Saliba R. et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. Blood 2006; 107 (8): 3074—3080.
21. Hautmann A.H., Wolff D., Hahn J. et al. Extracorporeal photopheresis in 62 patients with acute and chronic GVHD: Results of treatment with the COBE Spectra System. Bone Marrow Transplant 2013; 48 (3): 439—445. doi:10.1038/ bmt.2012.156
Поступила 26.03.2013
