CC BY
33
© Е.Н. Украинец, 2004 УДК 616.379-008.64-06
Е.Н. Украинец
ЭКСПЕРТИЗА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭПРОСАРТАНА У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ИЗОЛИРОВАННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
Кафедра внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения и ВПТ (зав. кафедрой - профессор В.В. Трусов) Ижевской государственной медицинской академии
Изолированная систолическая артериальная гипертония имеет положительную и умеренно выраженную корреляционную связь с возрастом больных. Систолическое АД (САД) является сильным и независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений АГ. Величина САД достоверно уменьшается на фоне терапии эпросарта-ном в дозе 600 мг 1 раз в сутки через 12 недель у больных пожилого возраста с изолированной систолической артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.
Ключевые слова: изолированная систолическая артериальная гипертония, суточное мониторирование артериального давления, метаболический синдром, блокатор ангиотензина II - эпросартан.
E.N. Ukrainez
EXPERTISE CLINICAL EFFICACY EPROSARTAN IN ELDERLY PATIENTS WITH ISOLATED SYSTOLIC ARTERIAL HYPERTESION
Izhevsk
Separate systolic arterial hypertension have positive and gently- marked correlation with patients age. Systolic blood-pressure is the most strong and independent factor of cardio-vessels complications. Systolic arterial hypertension significantly comes down when the patients get 600 mg of EPROSARTAN once a day during 12 weeks.
Key words: separate systolic arterial hypertension,24 hours' monitoring of blood pressure,metabolic syndrome,blocker of
angiotensin II - eprosartan.
Систолическое артериальное давление (САД) непрерывно повышается с возрастом и является сильным и независимым фактором рискасердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертонии (АГ). Критерием диагностики изолированной систолической артериальной гипертонии (ИСАГ) считают повышение САД более 140 мм рт. ст. при диастолическом АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст. [2, 3].
В развитии ИСАГ решающую роль играют магистральные сосуды. Они утрачивают одну из ключевых функций - погашение пульсовых колебаний, связанных с циклической деятельностью сердца. В результате волна отражения из диастолы перемещается в систолу, что приводит к увеличению возврата крови к сердцу с ускоренным развитием гипертрофии левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточности. Снижение растяжимости и эластичности артерий приводит к повышению систолического и пульсового АД, а также скорости подъёма пульсовой волны [1,2,6]. Повышению АД способствуют также снижение чувствительности барорецепторов, количе-стваи чувствительности а2-адренорецепторов, опосредующих вазодилатацию, что наряду с задержкой натрия и воды ведёт к усилению вазоконстрикции и повышению общего периферического сосудистого сопротивления [5,6]. Снижаются церебральный и мышечный кровоток, сердечный выброс на фоне повышения массы левого желудочка и объёма предсердий, скорость распространения пульсовой волны коррелирует с показателями смертности от любых причин и сердечно-сосудистых заболеваний [1,2,3,5].
Причиной повышения АД в пожилом возрасте являются также нарастающие изменения почек, характеризующиеся склерозом клубочков, снижением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, функции тубулярного аппарата и повышением активности ренина и на-трийуретического пептидаплазмы [2,3].
Значительную роль в патогенезе изолированной САГ играет дисфункция эндотелия, который утрачивает способность к продукции эндотелийзависимых расслабляющих факторов. Кроме того, у пожилых людей отмечают тен-
денцию к инсулинорезистентности и изменение регуляции секреции ренина, ангиотензина II, альдостерона, вазоп-рессина. С возрастом меняется состояние симпатической нервной системы, в частности повышается уровень норад-реналина в крови [2,8,9].
Нередко повышение АД сочетается с метаболическим синдромом (дислипидемией, сахарным диабетом, подагрой) . Обсуждается связь никтурии и гипертонии у пожилых людей с дефектом обмена оксида азота и нарушением функции почек [3,4].
При лечении больных пожилого возраста следует учитывать особенности всасывания, распределения, выведения и биотрансформации лекарственных веществ [2,5].
Сегодня справедливо утверждение о необходимости постепенного снижения систолического АД до минимального, хорошо переносимого уровня. Безопасным является снижение до 140 мм рт. ст. Вопрос о целесообразности дальнейшего снижения систолического АД остается открытым.
Вопрос о существовании связей РААС и симпато-ад-реналовой системой (САС) приобрел особую актуальность в связи с теоретической возможностью более частого достижения целевого уровня АД при одновременной блокаде двух систем. Ангиотензин II связывается не только с постсинаптическими рецепторами, расположенными в кровеносных сосудах, но и пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов симпатической нервной системы [4,5].
В конце XX века был открыт новый класс антигипер-тензивных препаратов - блокаторы ангиотензина II. В настоящее время, зарегистрировано в России 8 препаратов данной группы. В экспериментах установлено, что все блокаторы ангиотензина II действуют на постсинаптические АТ1-рецепторы и не влияют на пресинаптические АТ1-рецепторы. Исключением является высокоселективный конкурентный блокатор ангиотензиновых рецепторов -Эпросартан, который блокирует пресинаптические АТ1-рецепторы. Блокирующий эффект был отмечен только у эпросартана, что позволяет считать его блокатором рецеп-
торов ангиотензина II, способным подавлять активность САС [5,7,8,9].
В настоящее время эффективность блокаторов ангиотензина II у больных пожилого возраста изучается.
Целью нашего исследования явилась экспертиза клинической эффективности Эпросартана (Теветен®, "Солвей Фарма", Германия) у больных пожилого возраста с изолированной систолической артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.
В ходе клинико-функционального обследования больных была выделена группа из 28 пациентов (13 женщин и 15мужчин) сизолированной систолической АГ (повышение САД = 161±1,3 мм рт. ст., ДАД =88,1±0,78 мм рт. ст.) и метаболическим синдромом. Возраст больных от 62 лет до 71 года, длительность АГ - 13,7±1,4 лет. Ожирение по абдоминальному типу имело место у всех больных. Средний показатель индекса массы тела (ИМТ) составил 30,5±1,0 кг/м2. Индекс отношения окружности талии (ОТ) к окружности бёдер (ОБ) в среднем был равен у женщин 1,1 ±0,03, а у мужчин - 1,21±0,04. Все пациенты после 2-х недельной ''отмывки'' получали эпросартан (Теветен®) в дозе 600 мг однократно утром с рекомендациями по общему режиму, диете, физической активности. Общий курс лечения составил 12 недель. Если через 2 недели САД так и не достигло целевого уровня, то в лечение добавляли диуретики (гипотиазид 12,5 мг). До начала лечения и через 12 недель приёма эпросартана все участники проходили детальное клиническое и лабораторное обследования. С целью оценки антигипертензионного эффекта эп-росартана на протяжении суток с изучением его влияния на циркадный (суточный) профиль АД, осуществлялось суточное мониторирование АД. Были проанализированы: средние значения АД в течение дневного и ночного периода суток; среднее АД (АД ср.); индекс времени гипертензии (ИВ); суточный индекс (СИ), вариабельность (Вар) АД; величина утреннего подъёма (УП) АД, частота сердечных сокращений (ЧСС). Исследование ЭКГ.
Монотерапия эпросартаном в дозе 600 мг/сут. оказалась эффективной у 9 пациентов с 1 степенью повышения АД и у 2 больных со 2 степенью повышения АД. Через 2 недели от начала приема эпросартана 17 пациентам в монотерапию был добавлен гипотиазид 12,5 мг/сут. Под влиянием блокатора АТ II - эпросартана через 12 недель улучшилось общее самочувствие пациентов, уменьшились или полностью исчезли симптомы, обусловленные АГ, такие как головокружение, головная боль, "шум в ушах", мелькание "мушек" перед глазами, утомляемость, общая слабость. Большинство пациентов отметили нормализацию сна: сократился период засыпания, улучшилось течение сна и общего самочувствия после пробуждения.
В ходе 12 - недельной терапии эпросартаном отмечен достоверный положительный эффект в снижении систолического артериального давления у больных данной группы. Как показали результаты нашего исследования, существенное снижение АД наблюдалось при приеме эпросартана в дозе 600 мг/сут. уже на 2-3 неделе после начала терапии, тогда как на 4-5 неделе наблюдалось максимальное его снижение. В среднем уровень САД (по методу Н. С. Короткова), через 12 недель терапии, снизился на 26,2±2,03 мм рт. ст. (р<0,05). Средний уровень ДАД имело тенденцию к недостоверному снижению (р>0,05).
Более чёткие данные о динамике АД были получены при СМАД, которые позволили оценить наиболее важный
признак нормального суточного профиля АД, его двухфаз-ность.У большинства из наблюдаемых пациентов (85,8%) обнаружено нарушение суточного профиля АД, преимущественно в виде недостаточного снижения в ночное время. Согласно полученным данным, нормальный суточный профиль АД - "di pper",был диагностирован у 4(14,2%) пациентов, у 21 (75,09%) больных отчетливого снижения АД в ночное время - "non-dipper" не отмечено,у 3 (10,71%) пациентов зафиксирован отчетливый подъем АД ночью -"night-peaker".
Под влиянием терапии эпросартаном получена положительная динамика практически всех показателей СМАД (таблица 1).
Таблица 1
Динамика показателей СМАД под влиянием терапии эпросартаном (n=28)
Показатель До лечения Через 12 недель
Среднесуточные: САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. ИВ САД, % ИВ ДАД, % УП САД, мм рт. ст. УП ДАД, мм рт. ст. Вар САД, мм рт. ст. Вар ДАД, мм рт. ст. ЧСС, ударов/мин. 161,9±1,3 88,1±0,78 87,7±2,4 64,3±2,5 26,5±1,3 9,1±1,2 16,1±1,2 5,5±1,3 73,4±3,4 133,4±2,3** 78,5±2,1 58,25±2,7** 46,15±2,4 14,9±1,3* 8,7±1,1 9,7±1,7* 4,5±1,5 70,4±2,7
Примечание:* - p<0,05; ** - p<0,01.
Согласно результатам СМАД, эпросартан осуществляет эффективный контроль АД 24 часа в сутки.
Пациенты с АГ без должного снижения систолического АД ("non-dipper" ,"night-peaker") поданным литературы имеют вдвое больший процент сердечно-сосудистых катастроф и особенно риска развития мозгового инсульта. Показано, что уменьшение СИ отражает развитие морфологических изменений в стенке сосудов, обуславливающих стабилизацию АГ, вследствие стойкого повышения периферического сосудистого сопротивления. А неадекватное ночное снижение САД коррелирует с тяжестью вегетативной дисфункции выражающейся в преобладании симпатического тонуса. Следует отметить, что на сегодняшний день проблема патофизиологии недостаточного ночного снижения САД у больных ИСАГ до конца не изучена, однако роль симпатикотонии, инсулинорезистен-тности и эндотелиальной дисфункции, скорее всего, имеет существенное значение.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что большинство сердечно-сосудистых катастроф приходится на утренние часы, когда в период от 4 до 10 часов утра наблюдается резкий рост АД от минимальных ночных значений до дневного уровня, что совпадает с циркадной активацией СНС. При анализе результатов полученных при СМАД выявлено достоверное увеличение УП САД, что можно рассматривать как дополнительный фактор риска развития цереброваскулярных и коронарных осложнений у данной категории больных. После проведенного лечения эпросартаном УП САД достоверно снизился (p<0,05).
Наиболее значимым в прогностическом плане нарушением суточного ритма САД у наблюдаемой группы следует признать его большую вариабельность в течение суток. Исследования по изучению роли вариабельности АД
дают основания рассматривать высокую вариабельность последнего как независимый фактор риска поражения органов-мишеней. Среди многочисленных пусковых факторов развития гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) определенное значение имеет и избыточная вариабельность АД на протяжении суток. Остается дискута-бельным вопрос об очередности развития поражения органов-мишеней и вариабельности АД. По результатам нашего исследования видно, что после 12-недельной терапии эпросартаном вариабельность САД достоверно снизилась (p<0,05).
Анализ электрокардиограмм наблюдаемой группы показал, что ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка отмечались лишь у 30% больных и достоверно не изменялись после приема эпросартана (p>0,05). В последние годы все более пристальное внимание уделяется частоте сердечных сокращений (ЧСС), которая рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Однако, при сравнении средних значений ЧСС у наших пациентов до и после лечения эпросартаном, достоверных различий получено не было (p>0,05).
Показатели липидного спектра и углеводного обмена у данных пациентов, а также их динамика после 12 недель терапии эпросартаном, не оказалась статистически значимой. Следует отметить тенденцию к снижению уровня фибриногенаи показателей гемостаза (АВР, ПТИ, ТПГ).
Таким образом, по данным СМАД, при лечении больных пожилого возраста с изолированной систолической
Литература
1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Кардиология для врачей общей практики. Том 1. Гипертоническая болезнь. М., 2000.
2. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии (гипертензии). В кн. "Руководство по кардиологии" под ред. акад. Е.И. Чазова, 1982: 65 - 101.
3. Кобалава Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии, 2004; 5: 52.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. М., 2001; 208.
5. Моисеев С.В. Блокаторы ангиотензиновых или бета-адренорецепторов при артериальной гипертонии. По материалам исследования LIFE. Клиническая фармакология и терапия, 2002; 11(4): 58 - 62.
6. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология, 1999; 39(2): 4 -9.
7. Goodfriend T.L. Angiotensins: actions and receptors. In Hypertension. S. Oparil, M. Weber 2000, 11-13.
8. Weber M.A. Angiotensin II receptor blockers. In Hypertension. S. Oparil, M. Weber 2000, 377-378.
9. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers. Current Hypertension Reports, 2002; 4: 333 - 335.
артериальной гипертонии эпросартаном в дозе 600 мг. 1 раз в сутки было выявлено:
1. снижение систолического и диастолического АД в периоды бодрствования, сна и за сутки в целом, что доказывает пролонгированное антигипертензивное действие препарата в течение 24 ч;
2. уменьшение вариабельности АД в периоды бодрствования, сна и за сутки в целом;
3. снижение скорости утреннего подъема систолического АД у данной группы больных;
4. отсутствие влияния на ЧСС, вариабельность диастолического АД;
5. отмечено положительное влияние на углеводный, липидный и электролитный обмены, а также на показатели гемостаза;
6. число ответивших на лечение эпросартаном в отношении повышенного САД отмеченау 91,4% за сутки в целом;
7. целевой уровень САД достигнут у 54% больных днем, у 40% ночью и 63,3% за сутки, целевой уровень ДАД -у 98,6% за 24 ч.;
8. неудовлетворительное снижение САД было отмечено у 6% больных в период бодрствования и у 2,6% больных в период сна и за сутки;
9. побочных эффектов эпросартана отмечено не было;
10. не наблюдалось чрезмерного снижения АД и гипотонических кризов.
