CC BY
458
Неврология
УДК 616.831:612.014.464-085
экспериментальные и клинические аспекты применения МЕКСИДолА при гипоксии (ОБЗОР)
Н.Н. Андреева, д. б. н., профессор, кафедра нормальной физиологии,
Центральная научно-исследовательская лаборатория, ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития»
Андреева Наталья Николаевна - e-mail: [email protected]
В обзоре систематизированы данные последних лет, касающиеся механизмов действия мексидола при гипоксических состояниях. Показано, что препарат корригирует энергетический обмен, способствует модификации фосфолипидного состава и уменьшению микровязкости клеточных и субклеточных мембран, проявляет свойства антиоксиданта. Вследствие этого мексидол повышает резистентность органов и организма в целом при гипоксии.
Ключевые слова: гипоксия, мексидол.
In the review the data of the last years concerning the mechanisms of Meksidol action in conditions of hypoxia are systematized. It was shown that the drug correctes an energy metabolism, promotes a modification of the phospholipid composition and a decrease of the microviscosity of cellular and subcellular membranes. The drug has the antihypoxic properties. Therefore, Meksidol raises the resistance of organs and an organism in hypoxia.
Key words: hypoxia, Meksidol.
Проблема фармакологической коррекции гипоксии, являющейся универсальным процессом на уровне клетки при всех критических состояниях, относится к числу приоритетных [1, 2]. Дефицит энергии, лежащий в основе любой формы гипоксии, приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным сдвигам в различных органах и тканях [3]: возникновению ацидоза [4, 5], активации свободнорадикального окисления [6, 7], повреждению биологических мембран, затрагивающему как липидный бислой, так и мембранные белки [4, 7, 8]. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая [4]. Для купирования негативных изменений в органах, возникающих при критических состояниях организма, и особенно для предотвращения развития постреанима-ционной патологии, обусловленной вторичной гипоксией и реоксигенацией, необходимо обеспечить как минимум раннюю коррекцию энергетического обмена и восстановления гомеостаза клеточных и субклеточных мембран [9, 10].
По мнению авторов [11, 12], одними из самых перспективных фармакологических классов для неотложной медицины являются антигипоксанты. Подавляющее большинство анти-гипоксических средств обладает малой токсичностью, не вызывает серьёзных побочных эффектов и хорошо сочетается с различными средствами, используемыми при лечении неотложных состояний [12, 13].
Среди антигипоксантов различают две большие группы: вещества, корригирующие работу систем транспорта кислорода к тканям; вещества, эффекты которых направлены на коррекцию метаболических нарушений в условиях гипоксии (антигипоксанты метаболического типа) [11, 12].
Клинические наблюдения и экспериментальные исследования показали, что наличие антиоксидантных свойств у
большинства препаратов метаболического действия усиливает их антигипоксический эффект [11, 14].
Среди фармакологических препаратов метаболического типа действия особое место занимает отечественный синтетический антигипоксант - мексидол, представляющий собой сукцинатсодержащее производное 3-оксипиридина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) [15, 16].
Мексидол рекомендован к применению при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения, связанных с ней заболеваний, в том числе церебральных инсультов и их последствий, при дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, невротических и неврозоподобных расстройствах с появлением тревоги, эмоционального напряжения [15, 16, 17], при сочетанном ишемическом поражении сердца и мозга [18]. Согласно инструкции по применению данного медицинского препарата, возможно появление тошноты, сухости слизистой рта, сонливости, аллергических реакций.
Защитный эффект мексидола при патологических состояниях обусловлен антиоксидантной активностью 3-оксипиридинов [19, 20] и антигипоксическим свойством янтарной кислоты [21, 22].
Оксипиридины (ОП) - группа азотсодержащих гетероциклических фенолов, являющихся синтетическими аналогами витамина Вб [23]. Их антиоксидантная активность определяется полярностью ОН-связи, введение в молекулу электронно-донорных заместителей облегчает подвижность гидроксильного атома водорода и увеличивает антиокси-дантные свойства соединений [20]. Изучение фармакокинетики 2-этил-3-метил-ОП показало [24], что он при внутри-брюшинном (в/б) введении крысам в дозе 150 мг/кг быстро всасывался из брюшной полости, максимальная концентрация
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Неврология
его в плазме, печени и мозге отмечалась через 2-3 ч, а выводился препарат быстрее всего из мозга. Более медленное выведение препарата из мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (72 ч) по сравнению с выведением
из цитозоля (24 ч) свидетельствует, по мнению авторов [24], о мембранотропности препарата.
Авторы [25], изучая влияние на кинетические параметры мембраносвязанной моноаминооксидазы модификации липидов наружной мембраны митохондрий печени мышей, установили, что при в/б введении 6-метил-2-этил-3-оксипиридинов в составе липидного компонента митохондриальной мембраны увеличилось общее количество фосфолипидов на 1 мг белка, в равной степени повысилось количество фосфатидилхолина (ФХ), фосфатидилэтанола-мина (ФЭ), сфингомиелина (СМ), фосфатидилсерина (ФС) и фосфатидилинозитола (ФИ), уменьшилось содержание кардиолипина и лизофосфатидилхолина. Возросло содержание холестерина на 1 мг белка, но соотношение холестерин/фосфолипиды несколько снижалось. Отмечались также и изменения структурного состояния липидной части мембраны: микровязкость липидной компоненты наружной мембраны митохондрий печени животных, получавших антиоксидант, уменьшалась, структурные переходы сдвигались в область более низких температур [25].
Противоишемические свойства оксипиридинов показаны в работах авторов [20, 26, 27]. Так, при изучении влияния предварительного введения хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (100 мг/кг, в течение 3 суток) на резистентность изолированного сердца крыс к гипоксии и реоксигена-ции установлено, что данный препарат предупреждал развитие гипоксической контрактуры миокарда и выход креа-тинфосфокиназы [27]. Производные 3-оксипиридина при в/б введении крысам и мышам в дозах 100-200 мг/кг за 40 мин. до подъёма животных на «высоту» 11 000 м увеличивал продолжительность жизни [20, 26].
По мнению авторов [20, 23, 27], в основе защитного действия оксипиридинов лежит способность соединений этого класса подавлять процессы перекисного окисления липидов, а также в силу структурной близости к витаминам группы В6 оказывать влияние на ряд важных ферментных систем [23].
Таким образом, можно заключить, что мембранопротекторный эффект производных 3-оксипиридинов обусловлен как непосредственным модифицирующим действием на физико-химическую характеристику липидного компонента мембран, так и ингибирующим действием на процессы ПОЛ, ограничивая таким образом деструктивное влияние свободных радикалов на биологические мембраны клеток и тканей.
Другой весьма важной составляющей мексидола и определяющей эффективность его действия при различных патологиях, обусловленных кислородной недостаточностью, является янтарная кислота [28, 29].
Согласно современным представлениям [3, 11, 13], при решении вопроса о защите организма от гипоксии на первый план выступает проблема коррекции функции митохондрий и устранения или предупреждения нарушений аэробного энергетического обмена.
Восстановление функции дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии должно включать либо восстановление электронтранспортной и сопрягающей функции NAD-зависимого ее участка; либо активацию альтернативных NADH-оксидазному пути компенсаторных метаболических потоков, обеспечивающих поступление электронов на цито-хромный участок и поддерживающих тем самым его способность к образованию энергии [11, 30]. В связи с этим в литературе в последние 10-15 лет широко обсуждалась роль сукцинатоксидазного пути как срочного компенсаторного механизма, используемого клеткой на ранней стадии гипоксии [3, 31, 32]. Переход на преимущественное окисление сукцината представляет собой один из механизмов повышения устойчивости клетки к гипоксии [11, 33, 34]. Антигипоксические эффекты сукцината, связанные с его использованием при гипоксии в качестве энергетического субстрата, доказаны как на экспериментальных животных, так и при клинических исследованиях [32, 35, 36, 37, 38]. По мнению авторов [22, 39], эти эффекты усиливаются благодаря наличию антиоксидантных свойств у янтарной кислоты. Показано, что роль сукцината в качестве антиокислителя соизмерима с эффектом синтетического антиоксиданта ионола [40]. Установлено, что он обладает способностью обеспечивать ресинтез фосфолипидов и снижает благодаря этому ионную проницаемость мембран и выход калия из митохондрий по градиенту концентраций [38]. Сукцинат участвует в регуляции кальциевого обмена, обладает катехоламиномиметическими, антиатерогенными, антихолесте-риногенными свойствами [38, 40].
Установлено, что использование сукцината натрия (производное янтарной кислоты) в дозе 20 мг/кг с первого часа постреанимационного периода после клинической смерти, вызванной пережатием сосудистого пучка сердца, и в последующие 5 суток способствовало более быстрому восстановлению внешних показателей неврологического статуса у выживших крыс [36]. Введение оживленным животным сукцината натрия в/б в дозе 20 мг/кг с 3-х по 7-е сутки после реанимации оказывало антистрессорный эффект, снижало процессы радикалообразования в ткани мозга и уменьшало морфологические изменения в мозжечке [35, 36].
Способность янтарной кислоты (ЯК) монополизировать дыхательную цепь, а также сохранность и активация на ранних стадиях гипоксии сукцинатоксидазной системы предопределили, по мнению авторов [41], особую роль ЯК при гипоксии как субстрата цикла Кребса и сигнальной молекулы, связывающей изменения энергетики митохондрий с регуляторными системами тканей и организма. Выявлено, что окисление ЯК оказывает антиацидозное действие,
особенно в постгипоксический период, увеличивая вклад окислительного фосфорилирования в обеспечение АТФ-азных реакций (основного источника ионов водорода) и способствуя окислению накопившихся продуктов гликолиза, Р-окисления и кетогенеза [41].
Таким образом, янтарная кислота и её производное сукци-нат натрия, положительно влияя на энергетику клетки, вовлекают множество опосредованных, вторичных метаболических процессов и играют роль модулятора общего метаболизма организма [11, 33, 35]. Однако экзогенная ЯК обладает низкой проницаемостью через гисто-гематические барьеры, которая недостаточна даже в условиях гипоксии [11, 35, 38], что, естественно, влияет на эффективность её применения. Эта проблема была успешно решена путём введения сукцината в структуру различных производных 3-оксипиридина [11, 29]. Мексидол проявляет свойственную всем 3-оксипиридинам способность лабилизовать мембраны, облегчая тем самым проникновение молекул в клетку. Показано, что в присутствии мексидола происходит активация сукцинатоксидазного пути окисления, обратного переноса электронов, характерного для окисления янтарной кислоты, сопутствующего восстановлению пиридиннуклео-тидов и флавопротеидов, а также увеличению мембранного потенциала митохондрий. Эти эффекты не реализовались в присутствии ингибитора сукцинатоксидазы малоната, но воспроизводились на фоне подавления активности НАДН-оксидазы амиталом [28, 42, 43]. Они не проявлялись также на фоне экзогенного сукцината, что свидетельствует, по мнению авторов [11, 29], о синергизме действия и единой точке приложения этих двух веществ в дыхательной цепи митохондрий. В то же время в присутствии мексидола митохондрии находились в более энергизованном состоянии, чем при окислении одного сукцината натрия [28, 43].
Мексидол является сильным антигипоксантом [28, 29]. В опытах на беспородных крысах и мышах 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат в дозах 50-200 мг/кг увеличивал продолжительность жизни и число выживших животных в условиях различных гипоксических состояний: гипобариче-ской гипоксии, гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии, вызывал противоишемический эффект в условиях модели глобальной ишемии [15, 28, 44]. Особенно защитное действие мексидола на организменном уровне сохранялось в условиях гипобарической гипоксии: увеличение времени пребывания животных на высоте либо увеличение высотного потолка [11, 28, 44].
Корригирующее действие мексидола на аэробный энергетический обмен подтверждается тем, что он снижал потери АТФ в ишемизированном мозге и миокарде и нормализовал процесс окислительного фосфорилирования, то есть оказывал прямое энергезирующее действие. Все это в свою очередь способствовало восстановлению энергозависимых функций [42, 43]. Так, в условиях нормабарической гипоксии мексидол уменьшал нарушения сократительной актив-
Неврология
ности изолированного миокарда, нейрональной активности в мозге, способствовал сохранению специфических энергозависимых функций в печени (например, синтеза мочевины) [11, 28, 44].
Установлено, что эффекты данного антигипоксанта - тканеспецифичны и более проявляются в тех клетках, в которых потенциальная возможность для активации сукцинатоксидаз-ного пути больше выражена (мозг неустойчивых к гипоксии животных, миокард высокорезистентных крыс) [42, 43, 44].
Выраженное кардиопротекторное действие мексидола показано при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения у белых мышей [14], инфаркта миокарда у крыс [45], а также на моделях изолированного сокращающегося сердца в условиях гипоксии средней тяжести (снижение О2 в перфузате на 50%) с последующей реоксигенацией [28] и клинической смерти с последующей реперфузией [46]. При экспериментальной ишемии головного мозга введение мексидола в/б в дозе 50 мг/кг за 30 мин. до перевязки общих сонных артерий способствовало уменьшению нарушений биоэлектрической активности и увеличению латентного периода цереброкардиального синдрома [14].
На модели изолированного сердца авторы [28] констатировали в присутствии мексидола достоверное возрастание силы сердечных сокращений (энергозависимый параметр) как во время гипоксии, так и в период реоксигенации. Мексидол в дозе 20 мг/кг (в/б непосредственно после перевязки артерий) оказывал благоприятное действие на кровоснабжение зоны ишемии миокарда в течение 45 мин. после коронарной окклюзии у крыс [45]. Препарат уменьшал снижение давления в левом желудочке и скоростных характеристик сокращения левого желудочка сердца с локальной ишемией, а также в острый период инфаркта миокарда приводил к уменьшению лактацидемии, экстракции глюкозы и снижению электроотрицательного сдвига окислительно-восстановительного потенциала системы лактат/пируват [45].
Применение мексидола (в/б в дозе 2,8 мг/кг) в раннем постишемическом периоде у крыс вызывало повышение содержания ФХ, ФЭ, ФС и снижение количества лизофосфа-тидилхолина, обладающего аритмогенным действием [46]. Выявленные изменения фосфолипидного состава отражали уменьшение микровязкости липидного бислоя, а также адаптационную направленность в организации клеточных и субклеточных мембран кардиомиоцитов, обуславливающую высокий уровень их антиокислительной активности [46].
Влияние мексидола на углеводный обмен продемонстрировано в работе авторов [47]. При стрессорной гипоксии у беспородных белых мышей введение мексидола в дозе 100мг/кг в/б за 30 мин. до стресса тормозило повышение содержания гликогена в ткани печени, не оказывало влияния на содержание свободной глюкозы в ней [47].
В экспериментальных работах [48, 49, 50, 51] и клинических исследованиях [16, 17, 18, 52] отмечается нейротропное действие мексидола. Введение с началом реанимации
Nh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Неврология
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината подкожно в дозе 50 мг/кг крысам, перенесшим 12-минутное прекращение кровообращения в организме в результате пережатия сердечно-сосудистого пучка, приводило к более быстрому восстановлению роговичного рефлекса, уменьшению неврологического дефицита [49]. Через 2 недели после реанимации авторы [48] отмечали, что у крыс, получавших антиги-поксант после клинической смерти, наблюдалась тенденция к нормализации тревожно-фобического статуса.
Мексидол (90 и 120 мг/кг/сут.) при лечебном курсовом введении (7 суток) оказывал противоишемическое действие у крыс с двусторонней перевязкой общих сонных артерий, что выражалось в достоверном уменьшении неврологического дефицита и гибели животных. Показано линейное усиление эффекта с увеличением дозы [50]. Применение мексидола (в/б в дозе 2,8 мг/кг) в раннем постреперфузион-ном периоде после тотальной ишемии способствовало восстановлению динамического равновесия между реакциями деацилирования/реацилирования в ткани мозга крыс, что подтверждалось повышением содержания фосфатидилсе-рина, фосфатидилэтаноламина, нормализацией количества свободных жирных кислот и лизофосфатидилхолина [51].
При клинических исследованиях у больных с хронической церебральной ишемией при применении мексидола (по 100 мг 2 раза в сутки, в/в струйно в течение 10 дней) наблюдалось уменьшение или купирование цефалгического, вестибуло-атактического синдромов, а также отмечался терапевтический эффект препарата в отношении нормализации эмоционально-аффективных расстройств [18]. При введении мексидола в дозе 100-300 мг/сут. внутримышечно или в/в капельно в течение 10 дней в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта у пациентов наблюдался более быстрый и полный регресс общемозговой и очаговой неврологической симптоматики [44]. Включение мексидола в состав нейропротекторной терапии (0,1-0,2 мл/кг массы в течение 10 дней) в остром периоде перинатального гипокси-ческого поражения ЦНС у детей снижало частоту двигательных расстройств, вегетативной дисфункции, повышенную нервно-рефлекторную возбудимость [52, 53]. Согласно данным, представленным в работе [53], применение мексидола способствовало также нормализации состава основных фракций фосфолипидов мембран тромбоцитов, что проявлялось повышением содержания ФС, тенденцией к повышению ФЭ, ФХ и общих фосфолипидов. Следствием изменения фосфолипидного спектра и текучести липидной фазы мембран тромбоцитов явилась активация мембраносвязанных ферментов Са2+-АТФазы и Мд2+-ФТФазы [53]. Вызванная антигипоксантом структурно-функциональная модификация клеточных мембран, как считают авторы [52, 53], может привести к изменению синаптической передачи, интегративной деятельности мозга, пластичности ЦНС.
При гипоксии мозга 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сук-цинат, согласно сведениям, имеющимся в литературе [15, 16,
52, 53], оказывал вазопротекторное действие, что выражалось в способности улучшать мозговой кровоток и микроциркуляцию, ингибировать агрегацию тромбоцитов. Установлено, что мексидол, модулируя активность мембраносвязанных ферментов и рецепторных комплексов клеточных мембран мозга, в частности, ГАМК-бензодиазепинового и ацетилхолинового, увеличивал способность к связыванию специфических лигандов [55, 56].
На хемилюминесцентных модельных системах окисления [19], в условиях различных гипоксических состояний как в эксперименте [37, 44, 47], так и в клинике [16, 17, 53, 54], получены доказательства, что мексидол обладает антиокси-дантной активностью, характерной для многих
3-оксипиридинов. Применение данного препарата при разных формах гипоксии приводило к повышению активности ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы [46, 53, 54] и ингибированию процессов перекисного окисления липидов, что выражалось в уменьшении содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ [46, 47, 52, 53, 54].
Итак, экспериментальные данные и клинические результаты позволяют заключить, что применение мексидола при гипоксических состояниях способствует повышению резистентности организма к дефициту кислорода и снижает риск развития постишемических нарушений.
литература
1. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы и перспективы фармакологической коррекции гипоксических состояний. В кн: Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. М. 2002. С. 22-34.
2. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиология и реаниматология. 1998. 2. С. 50-55
3. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии. В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. М. Воронеж: Истоки. 2004. С. 8-50.
4. БиленкоМ.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина. 1989. с. 368.
5. Литвицкий П.Ф. Патогенетические и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении кровотока. Патол. Физиология. 2002. 2. С. 2-12.
6. Максимович Н.Е., Зинчук В.В., Маслаков Д.А. Степень окислительного стресса головного мозга крыс при ишемии/реперфузии в условиях коррекции L-аргинин-NO-системы. Российский физиол. журнал им. Сеченова. 2005. 91 (4). С. 385-393.
7. De Wind L.J., Willems J., Roemen T.H. et al. Ischemic: reperfused isolated working mouse heart: membrane damage and type II A phospholipase A. Am. J. Physiol. Heart Cire Physiol. 2001. 280 (6). H 2572-H2580.
8. Lukacova N., Gottliev V., Marsala J. Lipid peroxidation and phosholipid composition in rat brain regions after ischemia and early perfusion periods. Arch. Ital. Biol. 1998. 136 (3). Р. 167-180.
9. Неговский В.А., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М.: Медицина. 1987. с. 480.
10. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы. Эксперим. и клин. фармакология. 1998. 61 (4). С. 72-79.
11. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия. Вестник Росс. Акад. Мед. наук. 1999. 3. С. 18-25.
12. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиология и реаниматология. 1998. 2. С. 50-55.
13. Оковитый С.В. Смирнов А.В. Антигипоксанты. Эксперим. и клин. фармакология. 2001. 64 (3). С. 76-80.
14. Столярова В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга. Эксперим. и клин. фармакология. 2001. 64 (6). С. 31-33.
15. Воронина Т.А. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга. III Росс. конф. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. 2002. октябрь. С. 7-9.
16. Федин А.И., Румянцева С.А., Миронова О.П., Евсеев В.Н. Применение антиоксиданта «Мексидол» у больных с острым нарушением мозгового кровообращения: методические рекомендации. М.: РГМУ. 2002. с. 16.
17. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии: методические рекомендации. М.: Ин-т биохимической физики, НИИ фармакологии РАМН. 2002. с. 14.
18. Журздина Я.В. Медведева Л.А. Применение мексидола при хронической ишемии сердца и мозга. III Росс. конгресс по патофизиологии. Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология). 2004 ноябрь, 9-12.
19. Клебанов Г.И., Любицкий О,Б., Васильева О.В., Климов Ю.В. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмок-сипина и проксипина. Вопр. мед химии. 2001. 47. С. 288-300.
20. Тиликеева У.М., Воронина Т.А. Характеристика противогипоксических свойств антиоксидантов из класса 3-оксипиридина. Фармакология и токсикология 1987. L (1). С. 74-77.
21. Мутускина Е.А., Заржецкий Ю.В., Трубина И.Е., Аврущенко М.Ш. Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию ЦНС и организма в целом. Анестезиология и реаниматология. 1996. 5. С. 61-63.
22. Кондрашова М.Н. Антиоксидантное действие прооксидантов (Вс1-2, супероксид воздуха, янтарная кислота). Всеросс. конф. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. 1997 декабрь. 2-4.
23. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. -оксипроизводные шестичленных азотистых гетероциклов. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства. Химико-фармацев. Журнал 1982. 16 (4). С. 28-44.
24. Жердеев В.П., Сариев А.К., Дворянинов А.А., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Фармакинетика водорастворимого антиоксиданта из класса 3-оксипиридинов. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1986. 3. С. 325-327.
25. Бурлакова Е.Б. Модификация липидов наружной мембраны митохондрий печени мышей и кинетических параметров мембраносвязанной моноа-миноксидазы in vivo и in vitro. Вопр. мед. химии 1984. 1. С. 66-71.
26. Вальдман А.В., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Влияние производных 3-оксипиридинов на центральную нервную систему. Бюлл. экспер. биологии и мед. 1985. 1. С. 60-62.
27. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина. 1984. с. 272.
28. Чернобаева Г.Н., Романова В.Е., Дудченко А.М., Германова Э.Л. Антигипоксические эффекты и механизмы действия некоторых производных 3-оксипиридинов. В кн.: Итоги науки и техники. Серия Фармакология. Химиотерапевтические средства. Под ред. Л.Д.Лукьяновой. М.: ВИНИТИ. 1991. 27. С. 26-39.
29. Лукьянова Л.Д., Романова В.Е., Чернобаева Г.Н., Лукиных Н.В. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим влиянием на энергетический обмен. Химико-фармацевтический ж. 1990. 24 (8). С. 9-11.
30. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы и перспективы фармакологической коррекции гипоксических состояний. В кн.: Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. М. 2002. С. 22-34.
31. Васин М.В. Королева Л.В. Активизация сукцинатоксидазной системы клеток при патофизиологических состояниях организма. В кн.: Митохондрии в патологии; Пущино: Изд-во ин-та теорет и экспер. биофизики РАН. 2001. С. 25-27.
32. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд А.С., Зякун А.М. Функциональная роль анаэробного образования сукцината в клетках на уровне целого организма. Всероссс. конф. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. 1997 декабрь, 2-4.
33. Маевский Е.И. Анаэробное образование сукцмната и облегчение его окисления - возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию. Биофизика. 2000. 45 (3). С. 500-513.
34. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И. Активация сукцинатдегидрогеназы как основа «анаэробной» работы и устойчивости к гипоксии. В кн.: Митохондриальные процессы во временной организации жизнедеятельно-
Неврология
сти. Пущино: Из-во ин-та теорет. и экспер. биофизики РАН. 1978. С. 6-12.
35. Заржецкий Ю.В., Мутускина Е.А.Влияние сукцината натрия на функциональные, биохимические и морфологические показатели восстановления ЦНС у крыс после 10 мин остановки кровообращения. Анестезиол. и реанима-тол. 1994. 5. С. 44-48.
36. Мутускина Е.А., Заржецкий Ю.В., Трубина И.Е. О возможности уменьшения постреанимационной патологии посредством препаратов янтарной кислоты. В кн.: Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии. Под ред. В.А. Неговского М.: Из-во НИИ общей реаниматологии РАМН. 1996. С. 195-205.
37. Погорелый В.Е., Гаевый М.Д. Эффективность препаратов метаболического действия при циркуляторной гипоксии мозга. Всеросс. конф. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. 1997. декабрь, 2-4.
38. Терапевтическое действие янтарной кислоты. Под ред. М.Н. Кондрашовой. Пущино: Наука. 1996. 236 с.
39. Плотникова Т.М., Ваизов В.Х., Саратников А.С. Церебропротекторные эффекты янтарнокислого аммония в условиях хронической ишемии мозга. Всеросс. конф.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция; 1997, декабрь
2-4.
40. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Под ред. М.Н. Кондрашовой. Пущино: Наука. 1996. 300с.
41. Маевский Е.И. Гришина Е.В., Розенфельд А.С., Зякун А.М., Кондрашова М.Н. О сигнальной и субстратной роли янтарной кислоты при гипоксии. ^ Росс. конф.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция; 2005 октябрь 12-14.
42. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е, Шепелева С.Ю. Антигипоксические эффекты некоторых производных 3-оксипиридина на изолированный миокард крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1993. 115 (4). С. 366-367
43. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е, Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного
3-оксипиридина мексидола. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1993. 115 (3). С. 259-260.
44. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при гипоксии. В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. М., Воронеж: Изд-во Истоки. 2004. С. 456-484.
45. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н. Противоишемический кардио-протекторный эффект мексидола. Кардиология. 1996. 36 (11). С. 59-62.
46. Андреева Н.Н., Мухина И.В., Соловьева Т.И. Влияние мексидола на состав и перекисное окисление липидов миокарда в постреанимационном периоде. Общая реаниматология 2005. 1 (2). С. 26-30.
47. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и пере-кисное окисление липидов при остром стрессе. Вопр. мед. химии. 1999. 45 (3). С. 246-249.
48. Горенкова Н.А., Назаренко И.В., Волков А.В. Особенности постреанима-ционного восстановления функций ЦНС крыс при комплексном введении мексидола с нейропептидами - пептидом дельта-сна и окситоцином. Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. 136 (10). С. 394-398.
49. Горенкова Н.А., Назаренко И.В., Саморукова И.В. Коррекция постреа-нимационных нарушений поведенческих реакций мексидолом и киоторфи-ном. Анестез. и реаниматол. 2002. 6. С. 63-66.
50. Воронина Т.А., Яснецов Вик. В. Действие семакса и мексидола на моделях ишемии. Экспер. и клин. Фарм. 2009. 72 (1). С. 68-70.
51. Андреева Н.Н., Мухина И.В. Коррекция мексидолом постреперфузион-ных изменений липидного обмена мозга. Экспер. и клин. фармакол. 2005. 68 (3). С. 37-41.
52. Миронов Н.В. Антиоксидантная терапия препаратом мексидол в лечении острой стадии ишемического инсульта (методические рекомендации). М.: МЦ УДП РФ. 2002. с. 8.
53. Левитина Е.В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей. Экспер. и клин. фармакол. 2001. 64 (5). С. 34-36.
54. Петрушина А.Д., Левитина Е.В. Патогенетическое обоснование применения мексидола в лечении гипоксически-ишемической энцефалопатии у детей. Росс. педиатрический журнал. 2001. 6. С. 4-8.
55. Воронина Т.А., Серединин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. Экспер. и клин. фармакол. 1998. 61 (4). С. 3-9.
56. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Изд-во: НИИ БМХ РАМН. 1995. 154 с.
