ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ МАКСИМАЛЬНО ЭФФЕКТИВНОГО РЕЖИМА ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ АЭРОЗОЛЬНОЙ ВНУТРИБРЮШИННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ (PIPAC) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Б. Экспериментальные исследования

©Коллектив авторов, 2017 Вопросы онкологии, 2017. Том 63, № 3

УДК 616.381-006:615.28

А.А. Захаренко1, А.С. Натха1, М.А. Беляев1, А.А. Трушин1, Зайцев Д.А.1, О.А. Тен1, Ю.П. Ковальчук1, Н.М. Блюм1, М.В. Яковлева2, С.Ф. Багненко1

Экспериментальное обоснование максимально эффективного режима лапароскопической аэрозольной внутрибрюшинной химиотерапии

(Р1РАС)

1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика

И.П. Павлова» Минздрава России 2ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России Россия, Санкт-Петербург

Карциноматоз брюшины - один из вариантов метастазирования злокачественных новообразований, определяющий крайне неблагоприятный прогноз для жизни пациента. Аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия под давлением (Р1РАС) - современный способ регионарного лечения имплантаци-онных метастазов. На сегодняшний день остаются нерешёнными вопросы наличия отечественного оборудования для проведения метода, оптимальных доз химиопрепаратов, применяемых при Р1РАС, возможность нео-адьювантного и адьювантного применения способа, сочетание метода с хирургическими вмешательствами. В связи с этим проведена серия экспериментальных исследований на кроликах (п=71), результатом которых явилась разработка устройства для проведения лапароскопической аэрозольной химиотерапии и отработка эффективного и безопасного режим Р1РАС.

Ключевые слова: карциноматоз брюшины, регионарная химиотерапия, аэрозольная химиотерапия, Р1РАС

Карциноматоз брюшины развивается не менее чем у 20-35% больных со злокачественными новообразованиями органов брюшной полости, из них при раке яичников у 65-70%, при раке поджелудочной железы - примерно у 40%, раке желудка - у 30-40%, карциноме аппендикса - у 30-100%, колоректальном раке - до 10% больных [1]. При этом результаты лечения пациентов с имплантационным метастазированием остаются неутешительными - медиана общей выживаемости больных с карциноматозом составляет 3,1 мес., средняя общая продолжительность жизни — 6,0 мес. [12]. В связи с тем, что системная химиотерапия при карциноматозе брюшины показала свою низкую эффективность [7],

своё развитие получила концепция регионарного лечения. Были предложены различные методы внутрибрюшинного введения химиопрепаратов, в частности, послеоперационная внутрибрюшинная химиотерапия [9], внутрибрюшинная химиогипертермическая перфузия (Н1РЕС) [4, 8, 11], аэрозольная лапароскопическая химиотерапия (Р1РАС) [5]. Основной проблемой в лечении карциноматоза брюшины является низкая проницаемость цитостатиков в опухолевые узлы, преимущественно за счёт высокого ин-терстициального давления жидкости в последних. Этому способствует сверхпроницаемость кровеносных и уменьшение функционирующих лимфатических сосудов, обширный интерстици-альный фиброз и уменьшение интерстициально-го пространства. В нормальных тканях величина интерстициального давления ниже атмосферного - 1 мм рт. ст. В опухолевых узлах развивается интерстициальная гипертензия до 30 мм рт. ст., что создаёт «физиологический» барьер для проникновения цитостатиков [2]. В связи с этим был предложен принципиально новый способ регионарной химиотерапии КБ - лапароскопическая аэрозольная химиотерапия (Р1РАС), при котором в брюшной полости в условиях карбоксиперитонеума с помощью специальных устройств создаётся аэрозоль из химиопрепарата с последующей экспозицией [6]. Способ обладает рядом преимуществ перед методом Н1РЕС: большая глубина проникновения лекарств, низкая травматичность, возможность многократного использования. В качестве цитостатиков используют Доксорубицин в дозировке 1.5 мг/м2 и Цисплатин - 7.5 мг/м2, растворенные в 150 мл физиологического раствора. Экспозиция составляет 30 минут, внутрибрюшное давление 12 мм рт. ст., температура подаваемой смеси - 37°С. В настоящий момент способ применяется только в паллиативных целях у инкурабельных больных,

которым исчерпан весь спектр стандартной терапии. Дозы химиотерапии редуцированы до 10% от системных. Метод не применяют в комбинации с хирургическим вмешательством. Межкишечные анастомозы являются противопоказанием к проведению Р1РАС [10]. На сегодняшний день так и не сформулированы показания к проведению метода. Очень мало экспериментальных исследований, изучавших эффективные режимы проведения Р1РАС - подбор оптимальных, субтоксических доз химиопрепаратов, влияние внутрибрюшного давления и экспозиции на всасывание лекарств. Не совсем понятен отказ от профилактического применения метода и его комбинирования с хирургическими вмешательствами. И, наконец, в России до сих пор нет лицензированного оборудования для проведения метода. В связи с этим нами была поставлена цель - разработать оригинальное устройство для проведения лапароскопической аэрозольной химиотерапии и предложить максимально эффективный и безопасный режим проведения метода, апробировав его в эксперименте.

Материалы и методы

Исследование проведено в ПСПбГМУ имени академика И.П. Павлова на базе вивария научно-исследовательского центра Университета. Финансирование осуществлялось за счёт средств гранта Президента РФ МД-5935.2016.7.

Для проведения метода Р1РАС совместно с НПО «Поиск» было разработано оригинальное устройство (рис. 1) (оформлена полезная модель), позволяющее под контролем лапароскопии с избыточным давлением карбоксиперитоне-

ума 12 мм рт.ст., с помощью инжектора высокого давления (рис. 2) под давлением 20 бар, проводить внутрибрюшин-ную химиотерапию микродисперсными частицами препарата за счёт оригинального распылителя с отверстием 0,2 мм на конце и углом сопла в 60 градусов, позволяющими создавать аэрозоль с частицами 2-10 мкм. По окончанию сеанса аэрозольной химиотерапии возможна безопасная эвакуация химиопрепарата через систему фильтров. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Университета и проводилось по всем требованиям Хель-синской декларации 1975 г. Экспериментальная часть исследования проведена на самцах кроликов (п=71) с массой тела 2000-3000 г., полученных из питомника. Животные содержались в стандартных условиях вивария. Оперативные пособия осуществлялись под общим наркозом (Ксилазин) с ИВЛ. Было проведено 5 серий экспериментальных исследований (табл. 1). Задачи и методы экспериментальных исследований представлены в табл. 2. В качестве цитостати-ка использовали Цисплатин. Доза препарата определялась исходя из площади поверхности тела кролика, которую рассчитывали по формуле Миха: S=Km2, где S - площадь поверхности тела кролика (см2), К - коэффициент (для кролика - 12), т - масса тела животного (г). В качестве растворителя использовали физиологический раствор в объёме 30 мл на 10 мл Цисплатина (всего 40 мл). Скорость введения - 40 мл/мин при давлении 20 Бар. Ход оперативного вмешательства (описание работы устройства): в брюшную полость устанавливали 2 - 10 мм троакара. Один - в околопупочную область, второй - правую подвздошную. После проведения диагностической лапароскопии в брюшной полости поддерживается карбоксиперитонеум 8 или 12 мм рт. ст. (стандартное давление при лапароскопии для кролика - 8 мм рт. ст [3]. В троакар в правой подвздошной области устанавливается и фиксируется лапароскоп для визуального контроля во время сеанса аэрозольной химиотерапии. Во второй троакар помещается оригинальный распылитель (рис. 1), соединённый с помощью соединительной системы с инжектором высокого давления 1 (20 бар), в который помещена помпа с химиопрепаратом (Цисплатин в дозах

Рис. 1. Схема устройства для проведения лапароскопической аэрозольной химиотерапии: 1) Инжектор высокого давления, 2) Раствор цитостатика, 3) Оригинальный распылитель, 4) Троакар с видеосистемой, 5) Система фильтров для безопасной эвакуации аэрозоля, 6)Емкость для утилизации

1

Рис. 2. Схема устройства распылителя 1) хвостовик, 2) корпус, 3) форсунка, 4)сопло, 5) колпачок

Таблица 1. Серии экспериментальных исследований

Время экспозиции 1 серия 2 серия 3 серия 4 серия 5 серия

8 мм. рт. ст. 8 мм. рт. ст. 12 мм. рт. ст. Внутривенно 8 мм. рт. ст.

Индигокармин Цисплатин

Р1РАС LS лаваж 1 мг 10 мг 1 мг 10 мг 1 мг и 10 мг 1 мг 10 мг

15 мин - - 5 5 5 5 - - 3

30 мин 1 1 5 5 5 5 4 3 3

45 мин - - 5 5 5 5 - - -

Таблица 2. Задачи и методы экспериментальных исследований

Задачи экспериментального исследования Серия Методы исследования

Оценить качество и интенсивность распространения препарата по брюшной полости 1 Визуальное сравнение степени окраски различных отделов брюшной полости раствором индигокармина, введённого с помощью лапароскопического лаважа (рис. 3) (два приводящих дренажа в правом и левом поддиафрагмальных пространствах и отводящий - в малом тазу, скорость перфузии 1,5 л/мин) и лапароскопического аэрозольного распыления (рис. 4) (распылитель в центральном положении в околопупочной области) при давлении в брюшной полости 8 мм рт. ст., экспозиция 30 мин

Отработать эффективный режим Р1РАС, путём комбинации различных доз цитостатика (1 и 10 мг Цисплатина), времени экспозиции (15, 30 и 45 мин) и величины внутрибрюшного давления (8 и 12 мм рт.ст.) Оценить равномерность распределения химиопрепарата по различным отделам брюшной полости при центральном положении распылителя. 2 и 3 Выполнение клинического и биохимического анализа крови до операции, на 1, 2, 3 сутки послеоперационного периода. Определение концентрации платины в крови и брюшине кролика (4 отдела брюшной полости) методом масс-спектрометрии в середине и конце операции и на 3 сутки послеоперационного периода. Выполнение патоморфологического исследования брюшины, печени и почек на 3 сутки послеоперационного периода.

Сравнение эффективности системной и регионарной (Р1РАС) химиотерапии по величине концентрации платины в брюшине кролика 4 Определение концентрации платины в крови и брюшине кролика методом масс-спектрометрии после системного и регионарного воздействия сразу после операции.

Оценка влияния режимов Р1РАС на заживление межкишечных анастомозов 5 Выполнение клинического и биохимического анализа крови до операции, на 1, 3, 5 и 7 сутки послеоперационного периода. Выполнение патоморфологического исследования зоны анастомоза на 7 сутки послеоперационного периода.

1 или 10 мг). В течение 1 минуты работы инжектора происходит создание аэрозоля. После 15, 30 или 45 минутной экспозиции остатки газовой смеси цитостатиков эвакуируются через систему фильтров в ёмкости для утилизации. Во время каждой серии экспериментов осуществляли забор тканей на лабораторные анализы, морфологическое исследование и масс-спектрометрию (табл. 1).

Результаты исследования

Сравнительная оценка интенсивности и равномерности распределения красителя по брюшной полости после 30-минутного воздействия путём лапароскопического аэрозольного распыления красителя и лапароскопического лаважа показала, что аэрозольное распыление красителя позволяет достигнуть равномерной и интенсивной окраски брюшины всех отделов брюшной полости, однако при статическом центральном расположении распылителя - интенсивность окраски равномерно снижается в краниальном и каудальном направлениях. При определении содержания платины в верхнем и нижних этажах брюшной полости (диафрагмальная брюшина и брюшина Дугласова кармана) разница в концентрации цисплатина доходила до 10 порядков. Например, при режиме 10 мг Цисплатина, 12 см рт. ст. и 30 мин - концентрация платины в верхнем этаже составила 14,1±1,37 мг/мл, а в нижнем 0,8±0,094 мг/мл. Эксперимент показал необходимость периодического изменения положения распылителя в брюшной полости в процессе сеанса Р1РАС. После лапароскопического лаважа брюшина окрасилась неравномерно. Чётко прослеживается путь перфузии раствора, который преимущественно омывает брюшину

флангов и прилежащих петель кишечника, что косвенно позволяет сделать вывод о недостаточной эффективности метода в контексте качества распространения препарата.

Общепринятый (стандартный) режим Р1РАС (1 мг Цисплатина, экспозиция 30 мин, вну-трибрюшное давление 8 см рт. ст.) характеризовался хорошей переносимостью. Средняя концентрация платины в брюшине составила 0,393±0,064 мг/мл (рис. 3). По окончанию сеанса в крови определялось в 130 раз меньше препарата, чем в брюшине - 0,003±0,00078 мг/ мл (рис. 4). Увеличение времени экспозиции (45 мин) привело к повышению концентрации препарата в брюшине в 13 раз - до 5,1±1,86 мг/мл. При этом содержание препарата в крови после сеанса оставалось низким (0,023±0,0059 мг/мл). Через 3 суток содержание платины в брюшине снижалось более чем в 5 раз при всех описанных режимах. Анализ лабораторных показателей не показал значимых отклонений от нормы при всех режимах аэрозольной химиотерапии в стандартных дозировках (1 мг). Многое объясняет определение платины в поверхности брюшины после внутривенного введения 1 мг Цисплатина - 0,785 ±0,035 мг/мл - в 2 раза превышающая таковую при стандартном режиме Р1РАС.

Таким образом, моделирование стандартного режима Р1РАС показало его низкую системную токсичность. Концентрация платины в поверхности брюшины оказалась приближенной, а при режимах 15 и 30 минут - меньшей, чем при системном введении 1 мг Цисплатина. Только увеличение экспозиции до 45 мин (при редуцированной дозе Цисплатина) позволяет значимо

r::i-r onipJUHi 1 ty"И

Рис. 3. Содержание платины в брюшине кролика

повысить концентрацию препарата в брюшине. Такого же эффекта удалось добиться повышением внутрибрюшного давления в 1,5 раза - до 12 см рт ст. Концентрация платины на поверхности брюшины составила 1,335±0,71 мг/мл, при этом всё равно фактор давления оказался менее значимым, чем фактор экспозиции (р<0,05). Ведущей в концепции внутрибрюшинной химиотерапии является возможность значительно увеличивать дозы химиопрепаратов, по сравнению с системными, что обеспечивает перитонеально-плазмен-ный барьер. В связи с этим, не совсем понятно стандартное редуцирование дозы Цисплатина в 10 раз.

Следующие серии экспериментальных исследований с повышением концентрации Циспла-тина в 10 раз - до 10 мг показали, что максимально эффективный и безопасный режим Р1РАС достигается коротким временем экспозиции (15 мин) при стандартном внутрибрюшном давлении. При данном режиме удалось достичь концентрацию платины в брюшине 9,453±1,86 мг/мл. Содержание препарата в крови после сеанса было в 12 раз меньше, чем в брюшине -0,073±0,013 мг/мл. Клинико-лабораторные показатели не отличались от таковых в контрольной группе.

Повышение времени экспозиции до 30, 45 мин и внутрибрюшного давления до 12 см рт. ст. не приводило к увеличению содержания платины в брюшине, но при этом прямо пропорци-

онально повышалось его содержание в крови. Особенно токсичными оказались режимы с повышением внутрибрюшного давления до 12 см рт. ст. - содержание платины в крови достигало таковых, как после внутривенного введения 10 мг Цисплатина 0,282±0,079 мг/мл и 0,327±0,024 мг/мл соответственно. Клинико-лабораторный анализ показал умеренное нарастание значений лейкоцитов, трансаминаз, мочевины и креатини-на на 1 сутки после проведения сеанса и их незначительное снижение к 3 послеоперационному дню. Признаков острой почечной или печёночной недостаточности выявленно не было, однако явления нефро- и гепатотоксичности определялись у всех кроликов после режима абдоминальной гипертензии 12 см рт. ст. и экспозицией 30 и 45 мин. Таким образом, основным фактором эффективного накопления препарата брюшиной является концентрация Цисплатина. Увеличение времени экспозиции и величины внутрибрюш-ного давления не способствуют значительному росту концентрации препарата в тканях, однако сильно повышают его концентрацию в крови -тем самым вызывая токсические эффекты и осложнения, проявляющиеся преимущественно в нефро- и гепатотоксичности.

Результаты морфологических исследований

Анализ представленных тканей печени и почек не выявил каких-либо значимых нарушений

0.45

I I I

МсмргсМОш ■ 12 СМ01 ст 1 иг

[«

I I ^Ж «(/вЮмг

А и п

15 мик ЗОкшн 45 мин

Рис. 4. Содержание платины в крови кролика

494

в клетках и строме органа всех исследуемых групп и не выявил каких-либо закономерностей и проявлений токсичности. В мезотелии и поперечно-полосатых мышцах выявлялись дистрофические изменения различной степени выраженности с явлениями отёка и набухания волокон. Таким образом, убедительных данных за системную токсичность препарата получено не было. В серии экспериментов, изучавших заживление межкишечных анастомозов после стандартного (общепринятого) и предлагаемого режимов Р1РАС случаев несостоятельности не было. Морфологический анализ показал отсутствие признаков плохой регенерации и воспаления в зоне анастомозов.

Заключение

В результате проведённого исследования разработано оригинальное устройство для получения аэрозоля, соответствующее требованиям методики. Проведена большая серия экспериментальных исследований на кроликах, в результате которых установлено, что увеличение времени экспозиции и величины внутрибрюш-ного давления способствуют незначительному росту концентрации химиопрепарата в тканях, однако значительно повышают его концентрацию в крови, тем самым вызывая токсические эффекты. Общепринятый (стандартный) режим Р1РАС безопасен, однако концентрация платины в брюшине, сравнима с системной химиотерапией, что ставит под сомнение целесообразность применения инвазивной методики. Доказано, что максимально эффективный и безопасный режим Р1РАС это десятикратно увеличенная концентрация химиопрепарата (до системно применяемых доз) при снижении в 2 раза времени экспозиции (15 мин) и стандартном для лапароскопического пособия внутрибрюшном давлении. Предлагаемый режим проведения лапароскопической аэрозольной химиотерапии не сопровождался угрожающими жизни в послеоперационном периоде патологическими изменениями внутренних органов животных. В серии экспериментов, изучавших заживление межкишечных анастомозов после стандартного (общепринятого) и предлагаемого режимов Р1РАС - случаев несостоятельности не было. Морфологический анализ показал отсутствие признаков плохой регенерации и воспаления в зоне анастомозов. Таким образом, метод можно сочетать с хирургическими вмешательствами. Несмотря на описанный в литературе эффект одинаковых концентраций цитостатика в любой точке брюшной полости - эксперименты с красителем и определение концентраций платины в разных отделах живота показали неравномерность рас-

пределения препарата со снижением его содержания «от центра к периферии». Данный факт требует изменения положения распылителя в процессе сеанса PIPAC. С другой стороны, распределение препарата гораздо эффективнее чем при лапароскопическом лаваже.

Выводы

1. Предложено оригинальное устройство, которое позволяет под контролем лапароскопии с избыточным давлением карбоксиперито-неума 12 мм рт. ст., с помощью инжектора высокого давления под давлением 20 бар и оригинального распылителя с отверстием 0,2 мм на конце и углом сопла в 60 градусов, позволяющими создавать аэрозоль с частицами 2-10 мкм. По окончанию сеанса лапароскопической аэрозольной внутрибрюшинной химиотерапии возможна безопасная эвакуация химиопрепарата через систему фильтров.

2. Увеличение времени экспозиции и величины внутрибрюшного давления способствуют незначительному росту концентрации химио-препарата в тканях, однако значительно повышают его концентрацию в крови, тем самым вызывая токсические эффекты.

3. При центральном расположении распылителя - аэрозоль распределяется неравномерно - со снижением концентрации цитостатика в краниальном и каудальном направлении.

4. Экспериментально установлено, что максимально эффективный и безопасный режим PIPAC - это десятикратно увеличенная концентрация химиопрепарата (до системно применяемых доз) при снижении в 2 раза времени экспозиции (15 мин) и стандартном для лапароскопии внутрибрюшном давлении (для кролика - 10 мг Цисплатина, 8 см рт. ст., 15 мин).

5. Предлагаемый режим проведения лапароскопической аэрозольной химиотерапии в послеоперационном периоде не сопровождался угрожающими жизни токсическими эффектами, осложнениями и патологическими изменениями внутренних органов животных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cotte E., Passot G., Gilly F.N., Glehen O. Selection of patients and staging of peritoneal surface malignancies // World J. Gastrointest. Oncol. - 2010. - Vol. 2. - P. 31-35.

2. Heldin C.H. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - № 8. - P. 806-813.

3. Henderickson D.A. History and instrument of laparoscopic surgery// Vet. Clin. Nor. Am. Equ. Pract. - 2000. - Vol. 16. - P. 233-248.

4. Loggie B.W., Fleming R.A., McQuellon R.P. et al. Cytore-ductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for disseminated peritoneal cancer of gastrointestinal origin // Am. Surg. - 2000. - Vol. 66. - P. 561-567.

5. Reymond M. A. Feasibility of therapeutic pneumoperito-neum in a large animal model using a microvaporisator // Surg. Endoscopy. - 2000. - Vol. 14. - P. 51-55.

6. Reymond M.A. Intraperitoneal Chemotherapy of Peritoneal Carcinomatosis Using Pressurized Aerosol as an Alternative to Liquid Solution: First Evidence for Efficacy // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 21. - P. 553-559.

7. Sadeghi B., Arvieiix C., Glehen O., et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study // Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 358-363.

8. Sugarbaker P. H. Hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy for the treatment of resectable gastric cancer // 4th International gastric cancer congress. - New York, 2001. - P. 336.

9. Sugerbaker P.H. Management of peritoneal metastases -Basic concepts // Buon J. - 2015. - Vol. 20. - Р. 2-11.

10. Tempter C.B., Celik I., Solass W. et al. Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with cisplatin and doxorubicin in women with recurrent, platinum-resistant ovarian cancer: preliminary clinical experience // Gynecol. Oncol. - 2014. - Vol. 132. - № 2. - P. 307-311.

11. Verwaal V.J., van Ruth S., de Bree E. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of col-orectal cancer // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21. - Р. 3737- 3743.

12. Yoo C.H., Noh S.H., Shin D.W. et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for advanced gastric cancer // 3rd International gastric cancer congress, Seoul, 1999. - P. 103.

Поступила в редакцию 14.12.2016 г.

A.A. Zakharenko1, A.S. Natkha1, M.A. Belyaev1, A.A. Trushin1, D.A. Zaitsev, O.A. Ten1,Yu.P. Kovalchuk1, N.M. Blyum1, M.V Yakovleva2, S.F. Bagnenko1

Experimental evidence for the most effective mode of aerosol laparoscopic intraperitoneal chemotherapy (PIPAC)

1I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University 2A.M. Nikiforov All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine St. Petersburg

Peritoneal carcinomatosis (PC) is one of metastatic spread variant of malignant tumors, which shows significantly poor prognosis in patients. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) - is a modern regional therapy method for implantation metastases. Currently there are still unresolved issues in native equipment, optimal chemotherapy drugs doses for PIPAC, ability in adjuvant and neoadjuvant application of method and a combination with surgical treatment. Concerning this we carried out series of experimental studies on animal model (rabbits, n=71), which resulted in development of the device for laparoscopy aerosol chemotherapy also with selection of effective and safe PIPAC mode.

Key words: peritoneal carcinomatosis, regional chemotherapy, aerosol chemotherapy, PIPAC