CC BY
7
В1СНИК Украгнсъког медичног стожатологЬчног академш
УДК 617-089-168.1+616.34-007.272+557.146.1
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬН! П1ДХ0ДИ ДО Л1КУВАННЯ ПР0ЦЕС1В НАДЛИШК0В0Г0 СПАЙКОУТВОРЕННЯ Новтов Д.В.
Одеський державний медичний ушверситет
Наведет дат експерименталъних дослгдженъ, присвячених вивченню ефективностг протиспай-ковог дп даларгту, сандостатину та делътарану. Автор дослгдив також вплив блокади синтезу окису азоту на виражетстъ внутр{шнъоочеревног спайковог хвороби. Показано протиспайкову ефективтстъ даларгту, сандостатину та делътарану. Вказан препарати за виражетстю протиспайковог активностг можна розставити таким чином: делътаран > даларгт > сандос-татин. Показан протиспайковг ефекти похгдного делъта-сон тдукуючого пептиду делътарану. Показано також, що блокування активностг ЫО-синтази пригшчуе процес спайкоутворення. Отриман дан е експерименталъним обгрунтуванням доцглъностг клт{чного застосування до-слгджених препаратгв при спайковгй хворобг.
Ключов1 слова: спайкова хвороба, надлишкове спайкоутворення,
Актуальнють проведения фундаментальних дослщжень, спрямованих на розробку нових схем лкування процеав надлишкового спайкоутворення, постшно е високою, зважаючи на до-сить широку низку чинниш [1, 8]. Зважаючи на збтьшення ктькост1 оперативних втручань в рн зних галузях медицини, беручи до уваги ширше впровадження у практику метод1в малошвазив-них х1рурпчних втручань на органах черевноТ порожнини та малого тазу, враховуючи зрештою зростання х1рурпчноТ' захворюваносп пац1ент1в, остаточно зрозумтим е намагання фах1вц1в пщ-вищити якють пюляоперацшного життя зазначе-них вище контингенте пац1ент1в. Под1бний стан проблеми склався через те, що спайкова хвороба (СХ), основою якоТ' е процес надлишкового спайкоутворення, що ¡нщшеться внаслщок опе-рацшноТ' травми очеревини, за частотою та рецидивам захворювання, зниженню або стшкш втрат1 працездатносп, функцюнальним пору-шенням, високому вщсотку летальност1 при по-вторних оперативних втручаннях та зниженню якосп життя належить до тяжких захворювань [2, 4, 7, 9].
Останшми роками ми зосередилися на прове-денш низки експериментальних дослщжень по розробц1 патогенетично обгрунтованих схем ль кування СХ з використанням традицшних (дала-рпн, сандостатин) та нов1тшх (дельтаран) сполн ук, яким притаманш протизапальш властивосп [3]. Зважаючи на опосередкування переб1гу за-пальних процеав системою ендогенного окису азоту, значну увагу було придтено також визна-ченню патогенетичноТ' рол1 ц1еТ' системи в перебн гу запального процесу в очеревиш. Виходячи з викладеного вище, метою роботи стала експе-риментальна розробка лкування СХ ¡з ураху-ванням патогенетичноТ рол1 системи ендогенного азоту в перб1гу зазначеноТ' патологи.
Матер1али та методи досл1дження
Дослщи було проведено за умов хрошчного експерименту на щурах-самцях лшп Вютар, яких утримували в ¡ндивщуальних боксах з природ-ною 12-год змшою св1тла \ темряви, вологютю пов1тря 60% та його температурою 22+1 °С, з вн льним доступом до води та Т'ж1, вщповщно до
даларпн, сандостатин, дельтаран, окис азоту вимог, як1 мютяться в «Основных методах изучения токсичности потенциальных фармакологических препаратов» (Фармком1тет УкраТ'ни, Ки-1В, 2000). Роботу з лабораторними тваринами проводили з урахуванням вимог, передбачених Свропейською ком1с1ею з нагляду за проведениям лабораторних \ ¡нших дослав за участю експериментальних тварин р1зних вид1в, а також етичних норм \ правил, затверджених ком1с1ею з етики проведения експериментальних дослн джень Одеського державного медичного ушвер-ситету.
Спайкову хворобу в щур1в вщтворювали ска-риф1кац1ею пар1етальноТ' очеревини тварин. Для лкування через 30 хв з моменту и моделювання застосовували в/очер введения даларпну (50 мкг/кг), сандостатину (50 мкг/кг) та дельтарану (100 мкг/кг). Щур1в дослщжували впродовж 24 год. з моменту вщтворення СХ та початку лкування, пюля чого Тх виводили з дослщу пе-редозуванням етамшалу натрш (100 мг/кг, в/очер), розтинали черевну порожнину та вивча-ли вплив дослщних умов на наявнють спайок в черевнш порожниш, враховуючи Т'хню частоту, розповсюдженють та щтьнють [9, 10]. В окремих дослщних трупах тварин завчасно застосовували ¡нпбп"ор NO-cинтaзи (NG-нiтpo-L-apгiнiн, 10 мг/кг \ 20 мг/кг, в/очер) та вивчали його вплив на наявнють спайок в черевнш порожниш, враховуючи Т'хню частоту, розповсюдженють та щтьнють. В кожнш груш щур1в було не менше 10 тварин. Отримаш даш обраховували стати-стично. P<0.05 обирали критер1ем в1рогщностк
Результати та 1х обговорення
Переб1г СХ в щур1в характеризувався наявнютю в черевнш порожниш множинних щтьних макроскошчних спайок переважно без додаткових пл1вчастих спайок. Приблизно в 2030% щур1в в очеревиш вщм1чалися додатков1 пл1вчасп спайки. Розташування спайок займало площу очеревинноТ порожнини в середньому бтьше 75% - зрощення фксувались в трьох анатом1чних областях черевноТ порожнини, тоб-то вщбувалося всеб1чне спайкоутворення очеревини. Практично ва спайки можливо було л1ше розакати скальпелем. Тобто, за показни-
Актуальт проблеми сучасно! медицини
ками частоти, розповсюдженосп та щшьносп спайок в щур1в були зареестроваш максимальш бали (табл.1). Така ж сама морфолопчна картина вщм1чалася при розтинанш щур1в, в яких СХ моделювали на тл1 попереднього введения ¡нги-б1тору ЫО-синтази в мш1мальнш доз1 (10 мг/кг).
Через 24 год з моменту вщтворення СХ за ва-ма параметрами, як1 тестувалися в цш роботу дельтаран спричиняв виражену протиспайкову дш, пригшчуючи процеси надлишкового спайко-утворення. Так, частота спайок в щур1в зменши-лась в середньому на 23% (Р<0.05), розповсю-дженють - на 18% (Р<0.05), а щтьжсть - на 11%, що мало лишен тенденцш щодо вщнов-
Вплив сандостатину, даларгшу та дельтарану на виражей
лення пор1внняно з вщповщними даними у щур1в ¡з СХ без лкування (табл.1).
Приблизно однакову, проте, менше виражену протиспайкову дш, спричиняли через 24 год з моменту вщтворення СХ сандостатин та даларпн (Р<0.05).
При блокад! синтезу ЫО вживанням ЫС-ытро-Ь-арг1н1ну максимальною дозою (20 мг/кг) частота спайок в щур1в зменшилась в середньому на 23% (Р<0.05), розповсюдженють - на 21% (Р<0.05), а щтьжсть - 13% (Р>0.05) пор1вняно з аналопчними показниками в щур1в вщповщних контрольних груп (табл.1).
Таблиця 1.
внутр1шньочеревних спайок при експериментальнш спайко-
вш хвороб!
Групи щур1в, як1 дослщжувалися Вираженють внутр1шньочеревних спайок
Частота Розповсюдженють Щшьнють
1. 1нтактн1 щури, контрольна група 0 0 0
2. Спайкова хвороба (СХ) 3.89+0.11 3.90+0.10 2.89+0.11
3. СХ + даларпн 3.30+0.26* 3.28+0.34* 2.56+0.18
4. СХ + сандостатин 3.40+0.22 3.34+0.26* 2.56+0.18
5. СХ + дельтаран 3.00+0.33* 3.20+0.26* 2.56+0.24
6. NG-HiTpo-L-apriHiH (10 мг/кг) + СХ 3.90+0.10 3.89+0.11 2.89+0.11
7. NG-HiTpo-L-apriHiH (20 мг/кг) + СХ 3.30+0.26* 3.22+0.28* 2.44+0.29
Примаки: * - Р<0.05 - в1ропдн1 розб1жност1 дослщжуваних п спайковою хворобою (статистичы критерп АНОВА та Ньюман-1
Таким чином, отримаж даж можна згрупувати таким чином. По-перше, було показано певну протиспайкову ефективнють сандостатину, даларгшу та дельтарану. Вказаж препарати за вираженютю протиспайковоТ' активносп можна розставити таким чином: дельтаран > даларпн > сандостатин. По-друге, цкавим е показан! про-тиспайков1 ефекти похщного дельта-сон ¡ндуку-ючого пептиду (ДС1П) дельтарану. В цьому аспект! важно звернути увагу на те, що безпосере-дньо ДС1П е ендогенною речовиною, виявлений його розподт в органах та тканинах р1зних вид1в тварин та людини [10]. Виявлений також високий р1вень ДС1П в нирках, селезшц1, шлунковому тракту пщшлунковш залоз1 тощо. В плазм1 кров1 ДС1П ¡дентифкований у втьному та у зв'язаному стаж [6, 11]. Ймов1рно, таким чином, що за умов гострого запального процесу в орга-жзм1, яким в нашому випадку е СХ, дельтаран втьно надходить до ураженоТ' дтянки очереви-ни та надае протективноТ' дй. Под1бне пояснения протиспайковоТ' дй' стае зрозумтим, якщо взяти до уваги показан! протистресорж, антшшем1чж, репаративж та мебраностабт1зуюч1 ефекти дельтарану та ДС1П в цтому [5, 11, 12].
По-трете, показано, що блокування активносп ключового ферменту синтезу ЫО - ЫО-синтази -пригжчуе процес спайкоутворення. Вираженють протиспайковоТ' дй' при цьому була ¡дентичною такш при введенж дельтарану. Тобто, блокування синтезу ЫО-синтази е експериментальним пщгрунтям доцшьносп подальшого дослщження
никш поршняно з вщповщними показниками у rpyni щурш ¡з
та ключного тестування метод1в профтактики та комплексно'! патогенетичноТ' терапй процесу надлишкового спайкоутворення в черевнш по-рожниж.
Таким чином, наш1 результати свщчать про протиспайкову ефективнють дельтарану, яка е меншою пор1вняно з вщповщною активнютю даларгшу та сандостатину. Такий напрямок дослн дження продовжуеться нами з метою вивчення механ1зм1в дй' вказаних препарате. Показано також превентивж ефекти блокади синтезу NO на розвиток СХ. Отже, отримаж даж е експериментальним обгрунтуванням доцшьносп ключного застосування дослщжених препарате при СХ, а також пщгрунтям для дослщження патогенетичноТ poni системи ендогенного окису азоту за умову вщтвореноТ' патологй.
Л1тература
1. Абдуллаев Э.Г., Феденко В.В., Александров А.И. Адгези-олизис под видео-контролем в экстренной и плановой хирургии спаечной болезни органов брюшной полости // Эндоскопическая хирургия. - 2001. - N 3. - C. 13-15.
2. Беленький В.П. Изменение показателей иммунитета у больных с острой спаечной непроходимостью кишечника и возможности её коррекции // KniH. xip. -2000. -№3. -С.23-24.
3. Демидов В.М., Торбинский A.M., Новиков Д.В., Сафроно-ва Е.В. Комплексное лечение острого панкреатита с акцентом на предотвращение развития послеоперационной спаечной болезни // Анналы хирургической гепато-логии. -2007. -Т.12, №3. -С.180-181.
4. Женчевский P.A. Спаечная болезнь.- М.: Медицина, 1989. -192 с.
5. Конорова И.Л., Ганнушкина И.В., Коплик Е.В., Антелава А.Л. Дельтаран предотвращает побочные эффекты эмо-
Том 8, Выпуск 4
107
BtCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академИ'
ционального стресса при ишемии мозга у малорезистентных животных // Бюлл. эксперим. биол. мед. -20006. -Т.141, №5. -С.564-566.
6. Михалева И.И., Рихирева Г.И., Прудченко И.А., Голубев И.Н. Взаимодействия дельта-сон индуцирующего пептида и его аналогов с клеточными мебранами: структурно-функциональный анализ // Биоорг. химия. -2006. -Т.32, №2. -С.176-182.
7. Семенова Т.В., Бомбушкар I.C., М1рошниченко е.Ю. та ¡н. Профтактика злукового процесу opraHiB черевноТ порожнини // Шпит. xipyprm. -2000. -№1. -С.130-133.
8. Ellis H. The causes and prevention of intestinal adhesions // Br. J. Surg. -1982. -Vol.68. -P.241-246.
9. Fauconnier A., Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications // Human Reproduction Update. -2005. -Vol.11, N6. -P. 595-606.
10. Graf M.V., Kastin A.J. Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): an update // Peptides. -1986. -Vol.7, N6. -P.1165-1187.
11. Kovalzon V.M., Strekalova T.V. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle // J. Neurochem. -2006. -Vol.97, N2. -P.303-309.
12. Popovich I.G., Voitenkov B.O., Anisimov V.N. et al. Effect of delta-sleep inducing peptide-containing preparation Deltaran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice // Mech. Ageing Dev. -2003. -Vol.124, N6. -P.721-731.
Реферат
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ КЛЕЧЕНИЮ ПРОЦЕСОВ ЧЕРЕЗМЕРНОГО СПАЙКООБРАЗОВАНИЯ Новиков Д.В.
Ключевые слова: спаечная болезнь, избыточное спайкообразование, даларгин, сандостатин, дельтаран, оксид азота.
Приведены данные экспериментальных исследований, посвященых изучению эффективности противоспаечного действия да-ларгина, сандостатина и дельтарана. Автор исследовал также влияние блокады синтеза оксида азота на выраженность внут-рибрюшной спаечной болезни. Показано противоспаечную эффективность даларгина, сандостатина и дельтарана. Эти препараты по выраженности противоспаечной активности можно расставить таким образом: дельтаран > даларгин > сандостатин. Показаны противоспаечные эффекты производного дельта-сон индуцирующего пептида дельтарана. Показано также, что блокирование активности NO-синтазы подавляет процесс спайкообразования. Полученные данные являются экспериментальным обоснованием целесообразности клинического применения исследованных препаратов при спаечной болезни.
Summary
EXPERIMANTAL APPROACHES IN THE THERAPY OF EXCESS ADHESIONS Novikov D.V.
Key words: peritoneal commissures, excess adhesions, nitric oxide, dalargin, sandostatin, deltarane.
The article represents the research findings devoted the study of anti-adhesion effect of dalargin, sandostatin, deltarane. The effect of nitric oxide blockade on the intensity of peritoneal commissures manifestations has been studeid as well. Anti-adhesion effectiveness of dalargin, sandostatin, deltarane has been demonstrated and the drugs may be scaled according to their anti-adhesion properties in the following way: deltarane>dalargin>sandostatin. Some attention should be paid to anti-adhesion effects of delta-sleep inducing deltaran peptide derivetive. It has also been shown the blockade of NO-synthase activity inhibits the adhesion formation. The findings obtained may be considered as experimantal grounds in appropriateness of clinical applications of the drugs under peritoneal commissures.
УДК 615:616-005.1
П0Р1ВНЯННЯ ЕФЕКТИВН0СТ1 МЕКСИД0ЛУ I ПРЕПАРАТУ ЗАЛ13А «ФЕРРУМ-ЛЕК» ПРИ Г0СТР1Й КР0В0ВТРАТ1 Олтник Н.О., Мокляк С.В., Важнича О.М.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ши «Укра'шська медична стоматолопчна академ1я», м. Полтава
В експериментах на бглих щурах-самцях вгдтворено гостру крововтрату г поргвняно профгла-ктичну дю мексидолу (100 мг/кг) г препарату зал1за «Феррум-Лек» (0,075 мл/кг). Показано, що гостра крововтрата супроводжуетъся зменшенням кшъкостг еритроцитгв (ЯБС), гематокри-ту (Н&), гемоглобту (НЪ) та зниженням еритроцитарних тдек&в. Мексидол запобкае змтам ЯБС, Н&, НЪ, збшъшуе середню концентрацгю НЪ в еритроцитг та модифтуе об'ем еритроци-тгв. Ефективнгстъ мексидолу подгбна до таког в препарату пор{вняння, причому в термн 24 години тсля втрати кровг мексидол силън1ше впливае на ЯБС, та НЪ, а в термн 72 години — на насичення еритроцитгв НЪ.
Ключов1 слова: гостра крововтрата, еритроцити, мексидол, препарат залЬа.
Гостра крововтрата досить часто зустр1чаеться чноТ' ппоксп [5]. Такий розвиток процеав потре-
в кшычнш практицк Вона виникае пщ час травм, буе невщкладних заход1в щодо корекцп гемато-
операцш, полопв [3, 5]. Раптов1 кровотеч1 мо- лопчних показниш, порушених внаслщок гост-
жуть виникати внаслщокзахворювань шлунково- роТ втрати кров1 [3, 9]. 3 ц1ею метою застосову-
кишкового тракту, пнеколопчних захворювань, ють препарати зал1за, причому засоби для па-
передозування антикоагулянт1в \ ф1бринол1тик1в рентерального введения (ферковен, феррум-
[7, 8, 9]. Вони спричиняють розвиток нормохро- лек) забезпечують вщновлення р1вня гемоглобн
мно1 анемп, яка надал1 переходить в ппохромну ну вже протягом перших дн1в л1кування [6]. За-
зал1зодеф1цитну анем1ю [5]. Гостра крововтрата \ стосування ¡нших гемопоетичних засоб1в до або
пов'язана з нею анем1я ведуть до розвитку гем1- в1дразу п1сля гостроТ крововтрати вкрай обме-
* Робота е фрагментом планово!' НДР ВДНЗУ «Укра'шська медична стоматолопчна академия» «Вивчення зв'язку ушко-джень opaaHie системи травления i кровопостачання за умов емоц/йного стресу та корекцп'» (№ державноi реестрацИ' 0107U001557).
