CC BY
11УДК 613.632 : 615.917 : 615.099.036.2
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ХРОНИЧЕСКОГО ПЕРОРАЛЬНОГО ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ КОМПОНЕНТА ТВЕРДЫХ РАКЕТНЫХ ТОПЛИВ
А.А. Масленников, В.А. Антонов, Л.Ю. Бочарова, Л.П. Точилкина, О.Н. Новикова, Н.В. Ходыкина, М.А. Гришина, А.Я. Почепцов
Федеральное государственное унитарное предприятие «Научно-исследовательский институт гигиены, токсикологии и профпатологии» Федерального медико-биологического агентства (ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России), 400048, Волгоград, Российская Федерация
Проведено экспериментальное исследование способности основной свинцово-никелевой соли фталевой кислоты проявлять общетоксическое действие и отдаленные последствия при длительном пероральном поступлении в организм белых беспородных крыс. Установлено, что в условиях шестимесячного опыта соединение в дозах 1,0 мг/кг; 0,3 мг/кг и 0,1 мг/кг вызывало у животных изменение комплекса физиологических, поведенческих, гематологических, биохимических, иммунологических показателей, а также относительной массы внутренних органов. Порог хронического общетоксического действия вещества составил 0,1 мг/кг.
В ходе изучения отдаленных последствий выявлено отсутствие его мутагенной активности как на генном (тест Эймса), так и хромосомном (метод доминантных леталей) уровнях. Кроме того, анализируемое соединение не оказывало негативного влияния на репродуктивную функцию самцов крыс. При поступлении в организм самок во время гестации токсикант не обнаружил эмбриолетальных и тератогенных свойств.
Однако хроническое введение соединения в организм небеременных животных в дозе 1,0 мг/кг способствовало достоверному снижению относительно контроля массы и диаметра диска плаценты, что косвенно указывало на функциональную неполноценность органа. С учетом изложенного рассматриваемый уровень вещества определен в качестве порогового по гонадотоксическому эффекту.
Полученные данные учтены при разработке гигиенического норматива оцениваемого компонента твердых ракетных топлив в воде водоёмов.
Ключевые слова: вода, основная свинцово-никелевая соль фталевой кислоты, хроническое пе-роральное общетоксическое действие, отдаленные последствия, пороговые дозы.
Введение. Разработка и производство энергетических конденсированных систем (ЭКС) составляет фундаментальную базу оборонного потенциала и отдельных отраслей экономики России [1]. При этом непреложным условием обращения с ними является обеспечение безопасности контактирующих и защита основных объектов окружающей среды, включая воду водоемов,
вследствие миграции из загрязненного воздуха, почвы, сточных вод. Для обеспечения санитарно-эпидемиологического контроля на предприятиях по их производству, складированию и потреблению необходимо обязательное проведение эколого-токсикологических исследований с последующей разработкой соответствующих гигиенических нормативов. На момент выполне-
Масленников Александр Александрович (Maslennikov Aleksandr Aleksandrovich), доктор биологических наук, заведующий лабораторией экологической токсикологии ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России, [email protected]
Антонов Валерий Алексеевич (Antonov Valery Alexeyevich), доктор медицинских наук, профессор, и.о. директора института ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России, [email protected]
Бочарова Людмила Юрьевна (Bocharova Lyudmila Yuryevna), научный сотрудник лаборатории лекарственной безопасности ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России
Точилкина Людмила Петровна (Tochilkina Lyudmila Petrovna), кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией лекарственной безопасности ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России, [email protected]
Новикова Ольга Николаевна (Novikova Olga Nikolaevna), кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории лекарственной безопасности, ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России, [email protected]
Ходыкина Нина Владимировна (Khodykina Nina Vladimirovna), кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории лекарственной безопасности ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России, [email protected]
Гришина Марина Анатольевна (Grishina Marina Anatolievna), кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией иммунологии ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России, [email protected]
Почепцов Александр Яковлевич (Pocheptsov Alexander Yakovlevich), заведующий лабораторией патоморфологии ФГУП «НИИ ГТП» ФМБА России, [email protected]
ния работы для двух соединений, относящихся к ЭКС, проведена оценка опасности их содержания в воде [2, 3]. Однако для основной свинцово-ни-келевой соли фталевой кислоты, применяемой в качестве катализатора скорости горения новых твердых ракетных топлив баллиститного типа [4], анализ общетоксических свойств, а также отдаленных последствий при длительном перо-ральном поступлении в доступных источниках релевантной информации отсутствовал, что и явилось целью данной работы.
Материалы и методы исследования. В качестве объекта настоящих исследований использован компонент твердых ракетных топлив - основная свинцово-никелевая соль фталевой кислоты (свинец (II) - никель (II) гидроксидфталат, ФНС). Тестируемый образец представляет собой водную пасту зеленого цвета c молекулярной массой 685,46, плотность - 3,25 г/см3. Массовая доля (в пересчете на сухой продукт) свинца 28,0 - 32,0 %, никеля 24,0 - 27,0 %. Соединение не растворимо в жирах и органических растворителях Растворимость в воде - 0,015 г.
Токсикометрические исследования на лабораторных животных выполнены, исходя из требований действующих методических указаний [6]. В качестве биомодели использованы белые беспородные крысы, общей численностью 347, из которых самцов - 192, самок - 155. Статистическая группа составляла 8 - 15 особей (в зависимости от вида эксперимента).
Опыты проведены с учетом принципов гуманного обращения с экспериментальными грызунами [7].
Из-за невозможности использования тестируемого соединения в нативной форме (вследствие физико-химических свойств) необходимые его количества - 1,0 мг/кг (1 группа); 0,3 мг/кг (2 группа) и 0,1 мг/кг (3 группа) вводили per os подопытным особям в виде взвеси в 2,5 % растворе водного крахмала при помощи зонда из расчёта 1,0 мл на 100,0 г массы тела. Животные контрольной группы получали адекватные объёмы водного крахмала.
Общерезорбтивное действие ФНС оценивали по клинической картине отравления, а также с помощью комплекса физиологических, поведенческих, гематологических, биохимических, иммунологических и патоморфологических методов.
В процессе изучения способности вещества проявлять отдалённые последствия определяли его мутагенную активность, а также гонадо- и эмбриотоксические свойства [9-11].
Статистическую обработку экспериментальных данных выполняли с учетом вида эмпирического распределения оцениваемых показателей: анализ параметров с непрерывным распределением осуществляли с помощью t-критерия Стью-
дента, используя пакет Primer of Biostatistics 4.03 (различия считали достоверными при Р < 0,05), с дискретным - методом j преобразования Фишера [12].
Результаты и обсуждение. В процессе проведения санитарно-токсикологических исследований установлено, что у подопытных животных отсутствовали видимые проявления интоксикации. Однако при этом у самцов, ежедневно получавших ФНС в указанных дозах, на разных сроках обследования обнаружены изменения значений всех определяемых физиологических показателей. Так, у особей всех подопытных групп через 4 месяца с момента начала воздействия зарегистрировано статистически значимое снижение массы тела (табл.).
Помимо этого, вещество в максимальной дозе на протяжении четырех месяцев введения вызывало у животных достоверное возрастание частоты дыхательных движений (с выходом показателя за 2 сигмы контрольного значения спустя 1 месяц). Аналогичное действие ФНС наблюдали при трехкратном уменьшении дозовой нагрузки (1 и 2 месяц).
Кроме того, по окончании первых двух месяцев эксперимента у всех подопытных грызунов (и при обследовании самцов первой группы по завершении 4 месячного срока опыта) обнаружена брадикардия. При определении порога реакции на тепловое воздействие у крыс, получавших соединение в двух больших дозах, в конце 3 и 4 месяцев установлены единичные разнонаправленные изменения.
В процессе анализа поведения животных выявлено достоверное снижение горизонтальной (4 и 5 месяцы) и вертикальной активности (4 и 6 месяцы опыта) только при поступлении соединения в наибольшей дозе. Повышение норкового рефлекса зафиксировано у самцов всех опытных групп в конце второго месяца исследования, при этом в двух больших уровнях значения выходили за 2 сигмы параллельного контроля. Кроме того, по окончании 4 месяцев воздействия у крыс, получавших ксенобиотик в максимальной дозе, отмечено достоверное повышение эмоциональной и снижение суммарной активности (табл.).
В ходе характеристики показателей периферической крови у особей первой подопытной группы обнаружено статистически значимое повышение численности лимфоцитов (в конце 6 месяца исследования) и снижение количества моноцитов (по завершении 4 месяцев эксперимента).
При биохимическом исследовании наибольшее число достоверных изменений у самцов всех подопытных групп установлено через два месяца от начала опыта. В частности, в сыворотке крови животных обнаружено снижение содержания мочевины (группы 1, 3), молочной кислоты (груп-
Таблица
Достоверные изменения, обнаруженные в процессе хронического эксперимента
Сроки исследования Группы животных и дозы ФНС
Показатели и единицы измерений Подопытная группа 1, 1,0 мг/кг Подопытная группа 2, 0,3 мг/кг Подопытная группа 3, 0,1 мг/кг Контроль
Физиологические тесты
Масса тела, г 4 месяца 347,5±11,6*| 347,1±16,7*| 331,4±9,6*| 408,8±15,4
Частота дыхательных движений в минуту 1 месяц 2 месяца 3 месяца 4 месяца 101,0±5,9**Т 94,00±6,37*| 98,00±4,28*| 103,50±2,56*| 98,50±5,30*| 92,25±3,79*| 96,57±6,38 95,00±7,88 84,00±4,90 81,71±2,29 92,57±6,01 89,14±5,36 79,00±3,60 (58,6-99,4) 76,50±4,31 84,50±3,07 85,50±4,27
Частота сердечных сокращений в минуту 1 месяц 2 месяца 4 месяца 437,5±20,2*| 440,0±16,5*| 457,5±12,8*| 422,5±22,2*| 430,0±21,0*| 492,5±10,6 442,5±11,0*| 437,1±10,1*| 482,8±16,5 492,5±14,1 487,5±11,3 495,0±9,8
Порог реакции на тепловое воздействие, °С 3 месяца 4 месяца 48,11±0,32*| 49,53±0,62 48,61±0,29 49,72±0,22*| 49,94±0,47 49,52±0,46 49,23±0,26 48,62±0,35
Поведенческие реакции
Горизонтальная активность, усл. ед. 4 месяца 5 месяцев 8,63±2,02*| 11,И±2,13*| 10,86±2,56 22,50±2,93 11,57±3,84 27,22±3,28 25,00±5,86 22,80±4,44
Вертикальная активность, усл. ед. 4 месяца 6 месяцев 1,25±0,41*| 0,70±0,15*| 1,88±0,52 3,90±1,09 1,86±0,80 3,44±1,25 4,50±1,38 2,20±0,57
Норковый рефлекс, усл. ед. 2 месяца 4,88±1,20**| 5,75±1,22**| 1,50±0,43*| 0,43±0,20 (-0,64-1,50)
Эмоциональная активность, усл. ед. 4 месяца 5,25±0,96**| 2,75±0,94 3,14±0,86 2,25±0,37 (0,18-4,52)
Суммарная активность 4 месяца 17,71±2,42*| 24,86±5,51 22,71±5,80 41,75±9,01
Гематологические данные
Лимфоциты, 109/л 6 месяцев 8,72±0,71*| 7,19±0,76 5,83±0,48 6,86±0,52
Моноциты, 109/л 4 месяца 0,32±0,05*| 0,33±0,06 0,40±0,11 0,50±0,06
Биохимические характеристики
Аспартатаминотрансфераза, мкмоль/л 4 месяца 6 месяцев 248,5±17,3*| 163,4±9,3*| 206,0±10,7 228,3±13,1 178,0±9,4 227,2±16,1 198,0±13,7 212,3±16,7
Мочевина, ммоль/л 2 месяца 4 месяца 6 месяцев 4,590±0,099*| 4,375±0,193 4,442±0,168 4,776±0,208 4,720±0,250*| 5,094±0,232*| 4,439±0,203*| 4,219±0,174 4,744±0,283 5,191±0,241 4,116±0,078 4,298±0,149
Глюкоза, ммоль/л 2 месяца 5,383±0,184*| 5,465±0,161*| 5,239±0,200| 4,754±0,217
Холестерин, ммоль/л 2 месяца 1,610±0,068*| 1,511±0,065 1,327±0,059 1,369±0,062
Триглицериды, ммоль/л 6 месяцев 1,026±0,037*1 0,895±0,054 0,982±0,030 0,892±0,034
Молочная кислота, ммоль/л 2 месяца 4 месяца 5,030±0,234 4,949±0,122*| 4,636±0,106*| 4,916±0,255 4,727±0,311 4,590±0,078 5,381±0,137 4,567±0,082
Молочная кислота/Пировиноградная кислота 2 месяца 122,10±4,79 111,1±5,0*| 110,0±4,7*| 125,8±3,2
Лактдегидрогеназа, Е/л 2 месяца 6 месяцев 501,3±62,8*| 649,9±57,5*| 464,0±64,9*| 568,1±54,5 493,1±40,7*| 586,2±83,0 731,1±80,3 451,4±35,4
Альбумин, г/л 2 месяца 37,95±0,40*| 37,24±0,37*| 37,56±0,49*| 35,76±0,50
Креатинин, мкмоль/л 4 месяца 6 месяцев 47,14±2,32*| 46,25±1,83*| 47,25±3,15*| 48,93±2,09*| 41,03±1,70 39,81±1,52 39,24±1,97 40,68±1,78
Относительная масса внутренних органов крыс
Головной мозг 4 месяца 5,72±0,22*| 5,71±0,24*| 5,23±0,25 4,89±0,17
Сердце 4 месяца 3,32±0,11*| 3,22±0,15*| 3,29±0,16*| 2,84±0,09
Селезёнка 2 месяца 4,14±0,26*| 3,98±0,15*Т 4,14±0,26*| 3,37±0,20
Почки 4 месяца 6,24±0,24*| 6,11±0,24*| 5,92±0,30 5,25±0,18
Надпочечники 2 месяца 0,011±0,001*| 0,012±0,001*| 0,010±0,001 0,010±0,001
Иммунологический статус
Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке крови, усл. ед. 4 месяца 8,02±0,38*| 7,78±0,25*| 7,55±0,20 6,89±0,30
Количество достоверных изменений при Р<0,05 36 22 10 -
Отклонения, выходящие за пределы М ± 25 контроля 3 1 0 -
Примечание: символом * обозначены статистически значимые различия при Р < 0,05 и находящиеся в пределах (М±2о) показателей контрольной группы животных; символом ** обозначены статистически значимые различия при Р < 0,05, выходящие за пределы (М±2о) показателей контрольной группы животных
па 2), отношения лактат/пируват (группы 2, 3), активности лактатдегидрогеназы - на всех уровнях воздействия. Метаболические сдвиги противоположной направленности выявлены при регистрации таких показателей, как холестерин (группа 1), глюкоза (группы 1, 2), альбумин (все группы), (табл.).
Продление экспозиции ФНС до четырех месяцев также сопровождалось негативными эффектами, однако, их количество значительно уменьшилось. Так, у грызунов зафиксирована статистически достоверная активация аспараги-новой трансаминазы (группа 1), увеличение содержания креатинина (группы 1, 2), мочевины (группа 1) и лактата (группа 2) в крови.
К окончанию эксперимента у животных, экспонированных ФНС в максимальном уровне, зарегистрированы достоверные сдвиги содержания креатинина, триглицеридов и лактатде-гидрогеназы (рост на 14,0 %, 15,0 % и 44,0 % соответственно) на фоне уменьшения активности аспарагиновой трансаминазы. Трехкратное снижение дозы токсиканта приводило к возрастанию креатинина и мочевины (табл.).
Анализ относительной массы внутренних органов позволил установить у всех подопытных крыс по окончании двух месяцев воздействия увеличение определяемого показателя селезёнки и надпочечников (у животных, получавших соединение в двух больших уровнях). Четырехмесячный контакт грызунов с токсикантом способствовал статистически значимому возрастанию относительной массы сердца (во всех группах), головного мозга и почек (группы 1, 2).
При микроскопическом изучении органов подопытных животных в течение 6 месяцев хрони-
ческого внутрижелудочного введения ФНС значимых межгрупповых различий не выявлено.
Иммунотоксичность ФНС на протяжении эксперимента обнаружена лишь однократно. После четырехмесячного воздействия вещество в двух максимальных дозах повышало уровень иммуноглобулинов в периферической крови крыс, что свидетельствует об активации гуморального звена адаптивного иммунитета (табл. 1).
Анализ изложенных результатов исследований свидетельствует о том, что независимо от дозы длительное поступление ФНС в организм крыс сопровождалось нарушением их гомеос-таза. При этом широта и глубина зарегистрированных отклонений существенно уменьшались с убыванием уровней воздействия ксенобиотика, что свидетельствует о наличии прямолинейной дозоэффективной зависимости. Так, в ходе обследования животных первой подопытной группы на протяжении 6 месячного опыта зафиксировано 36 достоверных изменений, 3 из которых выходили за пределы бисигмальных отклонений параллельного контроля. Во второй группе число статистически значимых различий снизилось до 22 (значение только 1 показателя имело выход за пределы 2 сигм параллельного контроля). У подопытных грызунов, получавших соединение в наименьшей дозе, рассматриваемое соотношение составило 10/0.
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что уровни вещества - 1,0 и 0,3 мг/кг являются явно действующими. Доза ФНС равная 0,1 мг/кг принята в качестве порога хронического общетоксического действия (ЫшсЬ1п'е8).
В ходе изучения способности соединения проявлять отдаленные последствия мутагенная активность как на генном (тест Эймса), так и хро-
мосомном (метод доминантных леталей) уровнях не выявлена.
В процессе исследования репродуктивной функции самцов отмечено следующее. Особи всех групп проявили способность к спариванию с интактными самками, что свидетельствует об отсутствии изменений половой активности подопытных крыс.
Расчёт индексов оплодотворения, средней численности плодов, их массы и длины не обнаружил у самцов нарушений воспроизводства потомства.
Оценка плодного материала на наличие тератогенных эффектов (методы Вильсона и Даусо-на) не зафиксировала достоверных межгрупповых отличий.
В условиях хронического воздействия ФНС во всех дозах не оказывал токсического влияния на функциональную активность зрелых гамет.
Характеристика гистологических срезов семенников крыс опытных групп не выявила изменений количества сперматогоний, канальцев с 12 стадией мейоза и расчетных значений индексов сперматогенеза.
Исходя из изложенного следует, что в указанном объеме исследований ФНС не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию самцов крыс.
Оценка гонадотоксических свойств соединения, выполненная на крысах самках, позволила установить, что на протяжении всего эксперимента у подопытных животных не зафиксирована диско-ординация процессов нейроэндокринной регуляции полового цикла, подтверждением этому служило отсутствие влияния ФНС на эстральную функцию, способность к спариванию и зачатию.
Вместе с тем, применение вещества в высшей дозе сопровождалось неблагоприятными сдвигами в репродуктивной системе беременных самок. Так, масса и диаметр диска плаценты в первой подопытной группе оказались достоверно снижены по сравнению с контрольной группой (0,57±0,03 г против 0,70±0,04 г в контроле и 15,0±0,3 мм против 16,0±0,2мм в контроле соответственно), что косвенно указывало на функциональную неполноценность органа. При этом изменений аналогичных показателей у самок, получавших вещество в средней и низшей дозах, не отмечено.
Анализ результатов микроанатомического исследования плодного материала по методикам Вильсона и Даусона не выявил нарушений эмбриогенеза и остеогенеза.
Исходя из полученных результатов, следует, что изучаемое вещество при поступлении в организм крыс в максимальном уровне проявило гонадотоксическую активность, выразившуюся в изменении функционального состояния плацентарной системы жизнеобеспечения плода. На этом основании доза ФНС - 1,0 мг/кг охарактери-
зована как порог гонадотоксического действия, а уровень воздействия 0,3 мг/кг признан максимально недействующим по изучаемому виду токсичности.
В процессе исследования эмбриотоксических свойств компонента твердых ракетных топлив установлено, что вещество не оказывало влияния на способность к зачатию, вынашиванию потомства, плодовитость самок.
Сопоставление числа желтых тел беременности, мест имплантации, живых плодов и их сома-тометрических показателей, метрических характеристик плацент межгрупповых различий не выявило.
При поступлении в организм самок во время гестации токсикант не обладал тератогенным действием, что подтверждено при макроскопическом исследовании плодного материала, зафиксированного по методикам Вильсона и Даусона.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что ФНС эмбриотоксической активности не проявила.
Обобщение результатов представленных исследований позволило констатировать следующее. Тестируемое вещество в условиях длительного перорального поступления оказало на подопытных животных явное общетоксическое действие, носившее дозо-зависимый характер и проявившееся на различных уровнях организма. Отклонения биохимических параметров, количественно наиболее выраженные при воздействии соединения в высшей и средней дозах и обнаруженные на разных сроках обследования, указывают на имевшее место нарушение всех видов обмена веществ. На фоне многочисленных метаболических сдвигов вполне закономерным и ожидаемым представляется значительное напряжение механизмов адаптации на уровне целостного организма у подопытных крыс, подтверждаемое широким спектром изменений интегральных показателей, зарегистрированных преимущественно с первого по четвертый месяц эксперимента. Иммунная система крыс также отреагировала на негативное влияние ФНС, вводимой в максимальной и средней дозах.
Кроме того, помимо вышеперечисленных общетоксических эффектов в опытах на самках у соединения обнаружены гонадотоксические свойства.
Выявленные особенности токсических проявлений основной свинцово-никелевой соли фтале-вой кислоты положены в основу обоснования её ПДК в воде водоемов.
Заключение. Основная свинцово-никелевая соль фталевой кислоты в условиях хронического внутрижелудочного введения оказывает выраженное общетоксическое действие на организм
лабораторных животных, реализованное в изменении комплекса показателей. Величина Lim.integ
ch
соответствует значению 0,1 мг/кг.
У оцениваемого химагента не выявлено мутагенной, эмбриотоксической активности, а также влияния на репродуктивную функцию крыс-самцов.
При поступлении в организм самок крыс в дозе 1,0 мг/кг соединение способствует изменению функционального состояния плацентарной системы жизнеобеспечения плода. Пороговая доза вещества по гонадотоксическому эффекту составляет 1,0 мг/кг.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Жуков Б.П., ред. Энергетические конденсированные системы. Краткий энциклопедический словарь. 2-е изд. испр. Москва: Янус-К; 2000.
2. Масленников А.А., Демидова С.А., РябоваА.В. Экспериментальная оценка опасности загрязнения компонентом порохов воды водоемов. Медицина экстремальных ситуаций. 2015; 3: 78-86.
3. Масленников А.А., Демидова С.А., РябоваА.В. Эколого-токсикологическая оценка опасности загрязнения воды водоемов поливинилнитратом.Токсикологический вестник. 2018; 1: 12-
REFERENCES:
1. ZhukovB.P., ed. Energy condensed systems. A short encyclopaedic dictionary. 2-d ed. corr. Moskva: Yanus-K; 2000 (in Russian).
2. MaslennikovA.A., Demidova S.A., RyabovaA.V. Experimental evaluation of water reservoirs contamination by gunpowder component. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy. 2015; 3: 78-86 (in Russian).
3. Maslennikov A.A., Demidova S.A., Ryabova A.V. Ecological and toxicological assessment of hazard, posed by water contamination of water bodies with polyvinyl nitrate. Toksikolog-icheskiy vestnik. 2018; 1: 12-19 (in Russian).
4. IbragimovN.G., Okhrimenko E.F., Talalaev
4. Ибрагимов Н.Г., Охрименко Э.Ф., Талалаев А.П., ГачеговаЛ.Г., Аликин В.Н., Печенкина М.А. и др. Твердое ракетное топливо баллиститного типа. Патент РФ, № 2380346; 2010.
5. Охрименко Э.Ф., Кусиканова А.М., Якубов О.А., ЧащухинаА.А., СироткинЛ.Б., Владыкин В. И. Способ получения основного фталата никеля (II) - свинца (II). Патент РФ, № 2462470; 2012.
6. МУ 2.1.5.720 - Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водополь-
A.P., Gachegova L.G., Alikin V.N., Pechenkina M.A. et al. Ballistic type solid rocket fuel. Patent RF, № 2380346; 2010 (in Russian).
5. Okhrimenko E.F., Kusikanova A.M., Yakubov O.A., Chashchukhina A.A., Sirotkin L.B., Vladykin V. I. et al. Method for the preparation of the basic nickel (II) - lead (II) phthalate. Patent RF, № 2462470; 2012 (in Russian).
6. MG № 2.1.5.720 - Substantiation of hygienic standards of chemical substances contained in water of water bodies aimed for household, drinking, cultural and social needs. Moscow: Federal Center of State San-
зования. Москва: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава РФ; 19
7. ГОСТ 33044-20Межгосударственный стандарт. Принципы надлежащей лабораторной практики. - Введ. 2015-08-- [Электронный ресурс]. - Доступ из справ.-право-вой системы «Консультант Плюс».
8. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической биохимии. Минск: Беларусь; 1982.
9. МУ № 4110-Методические указания по изучению мутагенной активности химических веществ при обосновании их ПДК в воде. Сост. Журков В.С., Красовский Г.Н.,
itary and Epidemiological Control at Health Ministry; 1999 (in Russian).
7. GOST 33044-20Interstate standard. Principles of good laboratory practice. - implemented 2015-08-- [Electronic resource]. - Access from the legal system "Consultant Plus". (in Russian).
8. Kolb KG., Kamyshnikov KS. Reference book on clinical biochemistry. Minsk: Belarus; 1982 (in Russian).
9. MG № 4110-Methodical guidelines for studying the mutagenic activity of chemical substances when justifying their MPC in water. Ed. Zhurkov US., Krasovskiy G.N., Zholdakova
Жолдакова З.И. и др. М.; 1986.
10. МУ № 2492-Методические указания по изучению гонадотоксического действия химических веществ при гигиеническом нормировании в воде водоемов. Под ред. КрасовскогоГ.Н. М.; 1981.
11. МУ № 2926-Методические указания по изучению эмбриотоксического действия химических веществ при гигиеническом обосновании их ПДК в воде водных объектов. Под ред. Красовского Г.Н. М.; 1984.
12. ЛакинГ.Ф. Биометрия. Учебное пособие. М.: Высшая школа; 1990.
Z.I. et al. M.; 1986 (in Russian).
10. MG № 2492-Methodological guidelines for studying the gonadotoxic effect of chemicals in the hygienic regulation of water in reservoirs. Ed. Krasovskogo G.N. M.; 1981 (in Russian).
11. MG № 2926-Methodical guidelines for studying the embryotoxic effect of chemicals in the hygienic justification of their MPCs in the water of water bodies. Ed. Krasovskogo G.N. M.; 1984 (in Russian).
12. Lakin G.F. Biometrics. Textbook. M.: Vysshaya shkola; 1990 (in Russian).
A.A. Maslennikov, V.A. Antonov, L.Yu. Bocharova, L.P. Tochilkina, O.N. Novikova, N.V. Khodykina,
M.A. Grishina, A.Ya. Pocheptsov
EXPERIMENTAL EVALUATION OF CHRONIC ORAL TOXICITY AND LONG-TERM EFFECTS
OF SOLID ROCKET FUELS COMPONENT
Research Institute of Hygiene, Toxicology and Occupational Pathology of the Federal Medical and Biological Agency, 400048, Volgograd, Russian Federation
The chronic oral toxicity and long-term effects of the basic lead-nickel salt of phthalic acid have been investigated by long-term oral ingestion of white outbred rats. The compound at doses of 1.0 mg/kg; 0.3 mg/kg and 0.1 mg/kg have changed the physiological, behavioral, hematological, biochemical, immunological parameters, as well as the relative weight of internal organs of animals in the six months experiments. The threshold of chronic oral toxicity of the substance is set at 0.1 mg / kg.
The study of long-term effects revealed the absence of its mutagenic activity both at the gene (Ames test) and chromosomal (dominant lethal method) levels. In addition, the analyzed compound did not adversely affect the reproductive function of male rats. When entering the body of females during gestation, the toxicant did not reveal embryo-lethal and teratogenic properties.
However, chronic administration of the compound into the body of non-pregnant animals at a dose of 1.0 mg/kg contributed to a significant decrease relative to the control of the mass and disk diameter of the placenta, which indirectly indicated the functional inferiority of the organ. Therefore, the considered level of the substance is defined as a threshold for gonadotoxic effect.
The obtained data are taken into account in developing of hygienic standard of the estimated component of solid rocket fuels in water reservoirs.
Keywords: water, basic lead-nickel salt of phthalic acid, chronic oral toxicity, long-term effects, threshold doses.
Переработанный материал поступил в редакцию 15.01.2019 г.
