CC BY
21
УДК: 616.65-006.6-085.849.2-036.8
А. В. Важенин, П.А. Карнаух
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРМОРАДИОМОДИФИКАЦИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ
Вопросам лечения рака предстательной железы (РПЖ) в последние годы посвящено большое количество отечественных и зарубежных исследований [9].
Обращает на себя внимание значительное количество рандомизированных многоцентровых исследований, посвященных изучению эффективности лечения РПЖ [11, 12]. Такое положение обусловлено, несомненно, повсеместным ростом заболеваемости раком предстательной железы [6]. Исследователи многих стран отдают лидерство этому заболеванию по темпам роста [10]. Осложняет проблему выбора метода лечения большое количество технических новшеств, призванных повысить эффективность лечения [7].
Анализ предлагаемых схем лечения показывает, что одной из отличительных особенностей лечения рака предстательной железы является многообразие подходов. Кроме распространенности процесса при этом необходимо учитывать общее состояние больного, его возраст, наличие технических возможностей лечебного учреждения, выбор метода лечения пациентом [3, 8].
Лучевая терапия является одним из наиболее распространенных методов лечения рака предстательной железы на всех стадиях заболевания. Однако отмечена не достаточная ее эффективность [2], что связано с морфологическими особенностями
рака предстательной железы. Как правило, опухоль имеет строение аденокарциномы [1]. Вместе с тем, известна высокая радиорезистентность аденогенных опухолей. Это связано с ее бессосудистой солидно-инфильтративной структурой. Уменьшение кровотока, по сравнению с нормальными тканями, объясняет наличие большого количества гипо- и анаксических клеток в опухоли. Для гибели этих клеток необходимо подведение дозы в 2-3 раза больше, чем для нормально оксигенированных клеток, что приводит к поражению рядом расположенных органов [4]. Это объясняет необходимость поиска способов увеличения радио-поражемости опухоли без увеличения дозы. Известно, что радиопоражаемость опухоли прямо пропорциональна степени ее оксиге-нации, что в свою очередь зависит от интенсивности кровотока в пораженном органе. Повысить кровоток, а значит и оксигена-цию тканей можно нагреванием [2]. Многими экспериментальными и клиническими исследованиями доказано, что нагревание опухоли совместно с лучевой терапией значительно повышает ее радиопоражаемость [6, 12].
Материалы и методы
Нами проведен анализ результатов термолучевого лечения 101 больного с локализованным и местно-распространенным РПЖ. У всех больных опухоль имела струк-
туру аденокарциномы. В качестве групп сравнения выбраны пациенты, получившие гормональное лечение (n = 206), лучевое (n = 126), гормонолучевое без терморадио-модификации (n = 247).
Известно, что из тактических соображений в лечебной практике принято все стадии РПЖ объединять в основные 3 группы: локализованный рак, местно-распрос-траненный и генерализованный. К первой группе относятся больные с I и II стадиями заболевания (T1-2N0M0), ко второй - имеющие III и частично IV стадии (T3N0M0, T4N0M0, T1-4N1M0), к третьей - с отдаленными метастазами (T1-4N0-1M1).
Мы не придерживаемся точки зрения многих авторов, объединяющих для выбора лечебной тактики в местно-распрос-траненные формы РПЖ опухоли, имеющие регионарные метастазы и без них, но с инвазией капсулы органа. Связано это с различными подходами в лечебной тактике и прогнозами заболевания. Выделение III стадии из группы местно-распространен-ного РПЖ, с нашей точки зрения, позволяет, с одной стороны, использовать многокомпонентную терапию с хорошим результатом у пациентов без регионарных метастазов, а с другой - ограничить применение этого метода у больных с метастазами в связи с неблагоприятным результатом лечения.
По стадиям заболевания пациенты, получившие терморадиомодификацию, распределились следующим образом: с I стадией заболевания был 1 %, со II - 4 %, с III -64,3 %, с IV - 30,7 %. В связи с небольшим количеством больных с I и II стадией, статистически достоверно оценить результаты представилось возможным только у больных с III и IV стадиях. В связи с идентичными
прогностическими и лечебно-тактическими особенностями больные с I и II стадией были объединены в одну группу.
Всего один пациент с отдаленным метастазом получил термолучевую терапию, поэтому проведен анализ результатов лечения у больных с IV стадией без отдаленных метастазов. Таким образом, сформированы группы сравнения: 1-я - I и II стадии, 2-я -III стадия, 3-я - IV стадия без отдаленных метастазов.
У всех пациентов терморадиомодифи-кация сопровождалась гормонотерапией в виде максимальной андрогенной блокады, что является обязательным условием проведения данного варианта лечения в ЧООД. Она заключается в сочетании хирургической или медикаментозной кастрации с приемом стероидных или нестероидных антиандрогенов. Наиболее часто применялись хирургическая кастрация в сочетании со стероидными антиандрогенами - адро-кур-депо по 300 мг 1 раз в 2 недели. Нестероидные антиандрогены - флутамид, флу-цином - принимались ежедневно по 250 мг 3 раза. Вторая линия лечения проводилась эстрогенами. Наиболее часто применялся эстрадурин - 160-320 мг 1 раз в 28 дней. Медикаментозная кастрация осуществлялась агонистами гонадотропин-релизинг гормона: золадекс - 3,6 мг, диферелин - 3,75 мг, бусерелин-депо - 3,75 мг 1 раз в 28 дней.
Лучевая терапия проводилась в виде дистанционной гамма-терапии в динамическом или традиционном режиме сплит-курсом до суммарной общей дозы не менее 70 Гр.
Терморадиомодификация выполнялась на аппарате «Радиотерм» на частоте 40,68 МГц до температуры 43-47е в течение
60 минут трансуретральным нагревателем за 1 час до сеанса лучевой терапии 2 раза в неделю.
Эффективность лечения оценивалась в ближайший и отдаленный период. В ближайшее сроки результаты лечения оценивались с помощью предложенного нами интегрального показателя - «коэффициента эффективности лечения» (КЭЛ), который включает в себя как субъективные, так и объективные параметры: число баллов по шкале ¡РББ, объем предстательной железы, объем остаточной мочи, уровень в крови общей фракции простатспецифического антигена. Измерение указанных показателей производили до лечения и через 6 месяцев с момента его начала. Величина КЭЛ зависит от степени изменения уровня этих показателей до и после лечения.
Для оценки отдаленных результатов произведен расчет показателей онкоспеци-фической выживаемости с определением стандартной ошибки (т), 95% доверительного интервала (95% ДИ), уровня статитсти-ческой достоверности (р).
Результаты исследования
В результате оценки КЭЛ по группам было установлено, что при I - II стадии заболевания (п = 98) наиболее эффективно сочетание лучевого лечения с гормональным на фоне терморадиомодификации (р > 0,05) (рис. 1). Гормонолучевое лечение без терморадиомодификации дает наилучшие результаты из оставшихся методов (р < 0,05). Гормональное лечение в монорежиме превосходит лучевое, однако небольшой объем наблюдения не позволяет сделать статистически достоверных выводов.
0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0
0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0
0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0
Г Л ГЛ ГТЛ
а
-0,072"
0,030
0,043
0,049
0,036
Г Л ГЛ ГТЛ
б
-0,065-
0,036
0,028
Г Л ГЛ ГТЛ
Рис. 1. Интегральный показатель эффективности лечения больных в ближайшие сроки: в I группе - а; во II группе - б; в III группе - в
в
% 100 80 60 40 20 0
"Ч Б 1 1-
S
\
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 месяцы
а
%100
80
60 40 20 0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 месяцы
б
% 100 80 60 40 20 0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 —■— Г ГТЛ -ЯЦ-ГЛ —Ж— Л
в
Рис. 2. Кумулятивный показатель выживаемости больных: в I группе (I-II стадия) - а, во II группе (III стадия) - б, в III группе (IV местно-распространенная стадия) - в
При оценке ближайших результатов в самой большой группе больных - с III стадией заболевания (n = 315) - статистически достоверно установлено, что сочетание гормонолучевого лечения с терморадиомо-дификацией существенно превосходит все другие варианты лечения. Как и ожидалось, вторую позицию занимает сочетание методов без терморадиомодификации, третью -лучевое лечение, и менее эффективна у данной группы пациентов гормонотерапия в монорежиме.
Анализ результатов в 3-й группе (n = 151) установил, что по-прежнему наилучшие ближайшие результаты имеет гор-монотермолучевое лечение. Гормональное лечение в монорежиме уверенно занимает вторую позицию, опережая гомонолучевую и лучевую терапию.
В результате анализа отдаленных результатов установлено, что при I и II стадии рака предстательной железы (n =127) предпочтительным консервативным методом лечения является гормонолучевое с термо-радиомодификацией (рис. 2). Однако выводы статистически не достоверны: мы наблюдаем всего 4 пациентов в течение 7 лет. Все они живы.
Во 2-й группе сравнения (III стадия заболевания, n = 381) по-прежнему комплексное лечение на фоне терморадиомодифика-ции наиболее эффективно. Пятилетняя он-коспецифическая выживаемость после проведения терморадиомодификации на фоне гормонотерапии достигает 86,5% (р<0,05, 95% ДИ 0,759-0,970, m = 0,018), а 8-летняя -76,8% (р<0,05, 95% ДИ 0,613-0,923, m = 0,036). В группе с гормонолучевой терапией без радиомодификации 5-летняя выживаемость существенно ниже - 65,9% (р<0,05,
95% ДИ 0,539-0,781, m = 0,0305), 10-летняя -31,0% (р<0,05, 95% ДИ 0,084-0,536, m = 0,0693). В результате проведения лучевой терапии 5-летняя выживаемость достигла 60,4% (р<0,05, 95% ДИ 0,445-0,763, m = 0,0512), до 10 лет никто из пациентов не дожил. У пациентов, получивших только гормонотерапию, 5-лентяя выживаемость составила 55,2°% (р<0,05, 95°% ДИ 0,390-0,714, m = 0,0283), 10-летняя - 47,9% (р<0,05, 95% ДИ 0,202-0,756, m = 0,064), а без лечения -50,7% (р<0,05, 95% ДИ 0,346-0,666, m = 0,109) и 0 соответственно.
Изучение результатов лечения у больных с IV местно-распространенной стадией рака предстательной железы (III группа) обнаружило, что наилучшие показатели выживаемости - у пациентов, получивших гор-монолучевую терапию без терморадиомо-дификации: 5 -летняя выживаемость - 59,5% (р<0,05, 95% ДИ 0,293-0,898, m = 0,08), 10-летняя - 21,3% (р<0,05, 95% ДИ 0-0,469). Гормональная терапия в монорежиме уступает по данным показателям незначительно: 5-летняя выживаемость составила 57,4% (р<0,05, 95% ДИ 0,367-0,773, m = 0,067), а 10-летняя - 16,9% (р<0,05, 95% ДИ 0-0,345, m = 0,069). На третьей позиции - лучевая терапия в монорежиме, в результате проведения которой получена 5-летняя выживаемость в 55,4% (р<0,05, 95% ДИ 0,375-0,725, m = 0,062), но пациенты не доживают до 7 лет. Из всех проведенных методов лечения гормонотермолучевое - менее эффективно. 5-летняя выживаемость в этой группе составила 7,4% (р<0,05, 95% ДИ 0-0,155, m = 0,074) что хуже, чем наблюдение без лечения, где этот показатель достиг 32,2% (р<0,05, 95% ДИ 0-0,689, m = 0,187).
Обсуждение результатов
По нашим данным, терморадиомоди-фикация значительно улучшает результаты лечения локализованного РПЖ в ближайшие сроки (КЭЛ = 0,054), опережая гормонолу-чевую (КЭЛ=0,018), гормональную (КЭЛ= 0,008) и лучевую терапию (КЭЛ=0,003). Это не случайно, поскольку термальный компонент, кроме радиомодифицирующего эффекта, имеет и резко выраженный противовоспалительный. Известно, что гипертермия активно применяется в урологической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний в предстательной железе. Таким образом, кроме необходимого терапевтического радиомодифицирующего эффекта, термальный компонент уменьшает вероятность развития воспалительной постлучевой реакции, что проявляется в уменьшении ирритативной симптоматики и инфравезикальной обструкции.
С другой стороны, при проведении лучевой терапии в монорежиме при начальных стадиях заболевания, когда объем опухоли небольшой, сложно добиться существенного уменьшения ее размера, в то же время негативный эффект лучевого воздействия присутствует.
Во второй группе по-прежнему применение терморадиомодификации дает наилучшие ближайшие результаты (КЭЛ=0,072). Вторую позицию занимает гормонолучевая терапия (КЭЛ=0,049). Лучевая терапия по эффективности (КЭЛ=0,036) несколько опережает гормональное лечение (КЭЛ=0,030) за счет более выраженного местного эффекта, в то же время для получения эффекта от гормональной терапии необходимо более длительное лечение.
Анализ результатов лечения в III группе убедил нас в том, что ближайшая эффективность лечения с использованием термора-диомодификации не зависит от распространенности процесса. Термальный компонент существенно улучшает результаты лечения в ближайшие сроки (КЭЛ=0,065). Лучевая терапия приводит к худшим результатам (КЭЛ=0,023). Гормональное и гормо-нолучевое лечение занимают промежуточное положение по эффективности (КЭЛ=0,043 и 0,028 соответственно).
Несмотря на то что радиобиологические предпосылки терморадиомодификации являются безупречными, при РПЖ этот метод используется не достаточно широко. Опыт применения относительно невелик и касается в основном местно-рас-пространенного или диссеминированного опухолевого процесса (Голдобенко Г.В. и соавт., 1999; Ткачев С.И. и соавт., 1999; Ка-прин А.Д. и соавт., 2000; Deger S. et al., 2002; Van Vulpen M. et al., 2004).
Нами были изучены показатели эффективности гормонолучевой терапии с терморадиомодификацией в отдаленные сроки у 101 пациента. Наблюдение продолжается 8 лет.
Составляя план изучения эффективности терморадиомодификации, мы сочли возможным включить в исследование пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ (по принятой терминологии). Однако незначительное количество больных с I и II стадиями РПЖ -с одной стороны, и активно внедряющаяся методика радикальной простатэктомии -с другой, ограничили количество пациентов с локализованным РПЖ, получивших гор-монотермолучевое лечение. Таких больных
было всего 4. Все они живы, без признаков рецидива заболевания, от 14 месяцев до 7 лет. При анализе терморадиомодификации у пациентов с локализованным РПЖ Б.В. Бу-харкин (1995) установил 5-летнюю выживаемость в 100%, а В .В. Метелев (2005) -в 91,9%.
Пациентов с III стадией РПЖ, получивших терморадиомодификацию на фоне гормонального лечения, было 66. Эта группа больных имеет наилучшие результаты среди всех анализируемых методов лечения при изучении 5-летней выживаемости - 86,5% (р<0,05, 95% ДИ - 0,759-0,970, m- 0,018), что превосходит результаты гормонолучевого лечения без терморадиомодификации, где 5-летняя выживаемость достигает 65,9%. При изучении медианы выживаемости отмечено, что у пациентов с термальным компонентом этот показатель значительно больше - 120 месяцев, а без него - 104,5 месяца. Обращает на себя внимание тот факт, что термора-диомодификация при наличии регионарных метастазов или прорастании опухоли в соседние органы и структуры значительно ухудшает результаты лечения. 5-летняя выживаемость при этом достигает 7,4% (р<0,05, 95% ДИ - 0-0,15, m- 0,07), а медиана выживаемости - 38,3 месяца.
Б.В. Бухаркин (1995) при анализе результатов термолучевой терапии у больных с местно-распространенным РПЖ, половина из которых получали гормональное лечение, выявил 5-летнюю выживаемость в 75,4%, а С.И. Ткачев (1994) в аналогичной ситуации - 68%. По данным В.В. Метелева (2005), уровень 5-летней выживаемости у больных с местно-распространенным РПЖ, получивших гормонотермолучевое лечение, составляет 83,4%.
Таким образом, изучение ближайших и отдаленных результатов применения тер-морадиомодификации при лечении рака предстательной железы обнаружило её высокую эффективность как в ближайшие, так и в отдаленные сроки. Доказана целесообразность использования этого метода у больных с I, II и III стадиями заболевания, в то время как наличие даже местных метастазов является противопоказанием к применению терморадиомодификации.
Библиографический список
1. Бухаркин, БВ. Роль Диферелина в гормональной терапии диссеминирован-ного рака предстательной железы / БВ. Бухаркин // РМЖ. - 2004. - Т. 12. - № 11 (211). - С. 657-660.
2. Бухаркин, БВ. Современные методы лечения местно-распространенного и дис-семинированного рака предстательной железы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / БВ. Бухаркин. - М.: Российский онкологический центр, 1995.
3. Клиническая онкоурология. Рак предстательной железы / под. ред. Б.П. Матвеева. - М.: Вердана, 2003. - С. 433-606.
4. Матвеев, БЛ. Рак предстательной железы / БЛ. Матвеев, БВ. Бухаркин, ВБ>.Матвеев. - М., 1999. - 153 с.
5. Наш опыт лечения рака простаты / ВЛ. Харченко, АД. Каприн, РА. Гафанов и др. // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - Омск, 22-24 сентября 1999. - С. 199-200.
6. Осинский, С.Л. Гипертермия в клинической онкологии: современное состояние проблем (по итогам 20-й ежегодной конференции Европейского общества гипертермической онкологии) / С.Л. Осин-ский // Онкология. Научно-практический
журнал (приложение к журналу «Экспериментальная онкология»). - 2002. - Т. 4. -№ 4. - С. 288-292.
7. Серняк, ЮЛ. Консервативная терапия рака предстательной железы / ЮЛ. Серняк, МВ. Криштопа // Материалы пленума правления Российского общества урологов.
- Омск, 22-24 сентября 1999 г. - С. 194-195.
8. Современные методы лечения рака предстательной железы / НВ. Ситников, В А. Оболенский, В А. Голубчиков и др. // Материалы Х Российского съезда урологов. -М., 1-3 октября,2002. - М., 2002. - С. 483-484.
9. Brasso, K. Prostate cancer in Denmark. Incidence, morbidity and mortality / K. Brasso, P. Iverson // Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. -1999. - № 203. - Р. 29-33
10. Myers RP., Oesterling JE, Zincke H, Lieber MM. // American Urological Association. Annual Meeting. - New Orleans, 1990. - P. 34.
11. Newling, D.W. Clinical protocols in treatment of prostatic carcinoma in Europe. The role of EORTC and other organizations / D.W. Newling // Urologe A. - 1995. - № 34(5).
- Р. 374-81.
12. Nielsen, OS. A future for hyperthermia in cancer treatment? / OS. Nielsen, M. Horsman, J. Overgaard // Eur. J. Cancer. - 2001. - № 37.
- Р.1587-9.
A.V. Vazhenin, P.A. Karnaukh
EFFECIENCY OF PROSTATE CANCER THERMORADIOMODIFICATION IN THE NEAREST AND REMOTE PERIODS
Results of thermoradiomodification by means of apparatus «Radiotherm» were analysed in 101 patients with prostate cancer. Comparison of therapeutic efficiency in the nearest and remote periods was performed by the results of hormonotherapy, radiotherapy in monoregimen and hormonoradial therapy without thermoradiomodification. Integral index - «treatment efficiency coefficient» was suggested and analyzed to determine the nearest efficiency of treatment. Remote results were studied by indices of oncospecific survival compared. Thermoradiomodification has been found to improve significantly results of treatment in the nearest terms and increases patients' lifetime at the I, II and III stages of prostate cancer. Metastases are contraindications for performing thermoradial therapy.
Keywords: prostate cancer, thermoradio-modification.
Челябинский областной онкологический диспансер - клиническая база РНЦРР, МЗ и СР РФ, Южноуральский научный
центр РАМН Материал поступил в редакцию 8.11.06 © Важенин А.В., Карнаух П.А., 2006
