CC BY
176
ПСИХОНЕвРОлОгИя
Эффективность терапии преднизолоном у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера
О.С. Грознова, Н.И. Шаховская, С.Б. Артемьева, М.С. Тренева
Efficiency of prednisolone therapy in patients with Duchenne/Becker progressive muscular dystrophy
O.S. Groznova, N.I. Shakhovskaya, S.B. Artemyeva, M.S. Treneva
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Московская областная психоневрологическая больница для детей с поражением ЦНС с нарушением психики
Приводится статистический анализ проспективного исследования, проведенного в отделе патологии сердечно-сосудистой системы Московского НИИ педиатрии и детской хирургии в 1994—2011 г., в которое были включены 342 больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера. Установлено, что преднизолонотерапия в низких дозах дробным курсом у данной категории больных дает положительный эффект в виде увеличения продолжительности самостоятельной ходьбы.
Ключевые слова: дети, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера, кардиомиопатия, преднизолон, лечение.
The paper gives a statistical analysis of a prospective study conducted at the Department of Cardiovascular System Pathology, Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery, in 1994 to 2011, which has enrolled 342 patients with Duchenne/Becker progressive muscular dystrophy. Split-course therapy with low-dose prednisolone in this category of patients has been found to exert a positive effect as longer walk unaided.
Key words: children, Duchenne/Becker progressive muscular dystrophy, cardiomyopathy, prednisolone, treatment.
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера — генетически детерминированное заболевание, основным клиническим проявлением которого служит нарастающая мышечная слабость. Это наиболее часто встречающаяся форма миодис-трофии у детей. Болезнь дебютирует в раннем детском возрасте. Потеря способности к самостоятельной ходьбе чаще всего происходит к 8—10 годам.
Интерес исследователей к кортикостероидной терапии больных прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера появился в 70-х годах прошлого века, когда были проведены первые клинические испытания эффективности преднизолона
© Коллектив авторов, 2011
Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 3:46-48
Адрес для корреспонденции: Грознова Ольга Сергеевна — к.м.н., ст.н.с. отделения патологии сердечно-сосудистой системы МНИИ педиатрии и детской хирургии
Тренева Марина Сергеевна — к.м.н., ст.н.с. отделения аллергологии и клинической иммунологии того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Шаховская Надежда Ивановна — к.м.н. зам. гл. врача по лечебной работе Московской областной психоневрологической больницы для детей с поражением ЦНС с нарушением психики
Артемьева Светлана Брониславовна — к.м.н. зав. вторым психоневрологическим отделением той же больницы 127486 Москва, ул. Ивана Сусанина, д. 1
для коррекции мышечных расстройств у этих пациентов. Первоначально использовались высокие дозы преднизолона — до 5 мг/кг в сутки [1]. Эффект в виде увеличения мышечной силы был кратковременным и нестабильным, а побочные эффекты кортикосте-роидов значительно выражены. Практически сразу было предложено уменьшить дозу до 1,5—2 мг/кг в сутки, что привело к улучшению результатов лечения и пролонгированию эффекта [2]. В дальнейшем доза преднизолона претерпела дальнейшее снижение вплоть до 0,65 мг/кг и даже 0,35 мг/кг в сутки, при этом положительный эффект действия на мышечную силу сохранялся [3]. В настоящее время применение преднизолона у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера рекомендуется большинством неврологов для коррекции мышечной слабости, однако этот вопрос, а также дозы и схема приема препарата остаются открытыми [4].
В 80-х годах ХХ века было обращено внимание на поражение сердечно-сосудистой системы у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера. Это произошло после того, как на первое место в структуре смертности пациентов вышли кардиальные причины. В дальнейшем было доказано первичное поражение сердечной мышцы вследствие отсутствия белка дистрофина,
Грознова О.С. и соает. Эффективность терапии преднизолоном у больных прогрессирующей мышечной дистрофией.
приводящее к развитию кардиомиопатии у этих больных.
Среди схем с низкими дозами преднизолона наибольшее распространение получили схемы с дробным приемом (через день и т. п.). В основном рассматриваются дозы от 0,5 до 0,75 мг на 1 кг массы тела в сутки. Низкие дозы позволяют достичь более пролонгированного эффекта и избежать осложнений кортикостероидной терапии. В идеале необходимо для каждого пациента подбирать индивидуальную схему и дозу препарата, титруя ее по уровню активности ферментов цитолиза — креатинкиназы, ала-нинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (их активность должна снижаться при назначении препарата). Однако на практике в настоящее время добиться реализации такого подбора терапии весьма сложно.
характеристика детей и методы исследования
В проспективное исследование, проведенное в отделе патологии сердечно-сосудистой системы Московского НИИ педиатрии и детской хирургии в течение 17 лет (1994—2011), включены 342 больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшен-на/Беккера. Критериями включения в исследование были: типичные клинические признаки мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера, первично-мышечный характер поражения по результатам накожной и/или игольчатой электромиографии и повышение активности цитолитических ферментов крови (креа-тинкиназы, аланинамино-и аспартатаминотрансфе-разы).
Больные, у которых проводилась ДНК-диагностика и выявлена мутация гена дистрофина (n=68), составили анализируемую выборку детей с генетически подтвержденным диагнозом прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера. Длительность катамнести-ческого наблюдения составила от 5 до 17 лет. К 2011 г в анализируемой выборке 16 больных умерли, 38 — живы, но утратили способность к самостоятельной ходьбе, 14 — живы и способны к самостоятельной ходьбе.
Статистическая обработка проведена с использованием программы статистической обработки данных «Statistica 8.0». Использовали методы непараметрического анализа: тест Манна — Уитни (Mann — Whitney U-test) и определение относительных частот признаков (q) с оценкой границ их 95% доверительных интервалов (CI 95%). Различия между группами считали достоверными при вероятности альфа-ошибки р<0,05.
результаты и обсуждение
Статистический анализ № 1 проводился в группе умерших больных. За период с 1994 по 2011 г. в анали-
зируемой выборке умерли 16 больных (частота 0,24). Умершие больные были разделены на две группы: получавшие лечение преднизолоном и не получавшие лечение преднизолоном (без уточнения конкретной схемы и длительности приема препарата). В группе умерших, принимавших преднизолон (10 детей), возраст прекращения самостоятельной ходьбы составил 9, 10, 8, 11, 9, 10, 9, 9, 11, 11 лет. В группе умерших, не получавших лечение преднизолоном (6 детей), возраст прекращения самостоятельной ходьбы составил 7, 8, 8, 7, 9, 10 лет.
Сопоставление двух групп умерших больных (получавших и не получавших лечение преднизолоном) выявило достоверные различия возраста прекращения самостоятельной ходьбы (р=0,0109). Данный показатель у умерших больных, получавших лечение преднизолоном, был больше и составил 9,7±1,06 года (среднее значение и страндартное отклонение по выборке). Не получавшие лечение преднизолоном больные прекратили самостоятельно ходить в возрасте 8,0±0,89 года.
Возраст наступления летального исхода в группе с преднизолонотерапией составил 21,10±2,13 года, в группе без лечения преднизолоном — 18,83±1,17 года. Сопоставление возрастов наступления смерти методом непараметрической статистики (Манна—Уитни и-тест) показало отсутствие достоверных различий (р=0,057). Однако полученные цифры позволяют предположить, что при большем объеме выборки различия могут быть достоверными.
Статистический анализ № 2 проводился среди самостоятельно ходящих детей 6—9 лет. Из анализируемой выборки были отобраны следующие группы: 1-я группа — 32 больных в возрасте от 6 до 9 лет, не утративших способность к самостоятельной ходьбе, получавших лечение кортикостероидами (пред-низолон в таблетках) в течение 24 мес. Преднизолон назначался по двум различным схемам: 17 больных принимали его в дозе 0,55 мг на 1 кг массы тела в сутки через день (3 мес — прием препарата, 3 мес — перерыв и так в течение 24 мес); 15 больных — в дозе 0,75 мг на 1 кг массы тела в сутки (каждое 1, 3, 5, 7, 9-е число месяца в течение 24 мес).
Во 2-ю группу вошли 14 самостоятельно ходящих больных в возрасте 6—9 лет, которые лечения корте-костероидами не получали.
Среди больных 1-й группы (п=32) к окончанию срока лечения ходили самостоятельно 26 детей, утратили способность к ходьбе 6 пациентов. Среди больных 2-й группы (п=14) на момент окончания срока наблюдения (24 мес) ходили самостоятельно 5 больных, утратили способность к ходьбе 9 больных.
Дети 1-й группы, получавшие в течение 2 лет терапию преднизолоном, к моменту прекращения лечения сохраняли самостоятельную способность ходить достоверно дольше, чем дети такого же возра-
ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ
ста 2-й группы без терапии преднизолоном (соответственно 0=0,81 С1 95% 0,68 ... 0,95 и 02=0,36 С1 95% 0,11 ... 0,61).
Статистический анализ № 3 проводился для изучения возраста потери способности к самостоятельной ходьбе (в группах живых и умерших). В группе живых к настоящему моменту детей, получавших преднизо-лон (п=16), возраст прекращения самостоятельной ходьбы составил 11, 11, 11, 12, 11, 11, 12, 11, 11, 12, 11, 9, 11, 10, 10, 11 лет. В группе не получавших предни-золон (п=22) возраст прекращения самостоятельной ходьбы составил 10, 8, 8, 8, 10, 8, 8, 9, 9, 8, 8, 9, 9, 9, 7, 7, 9, 7, 9, 10, 8, 8 лет.
Оценен возраст прекращения самостоятельной ходьбы у живых и умерших больных (п=54), которые были разделены на две группы: 1-я группа (п=28) никогда не получала лечение преднизолоном, 2-я группа (п=26) получала когда-либо терапию преднизолоном по какой-либо схеме. Выявлены достоверные различия (р=0,00000001386) возраста прекращения самостоятельной ходьбы, который в 1-й группе с преднизолонотерапией составил 10,46±1,07 года (среднее значение и страндартное отклонение по выборке) и был достоверно больше, чем во 2-й группе больных, — 8,39±0,96 года.
Статистический анализ № 4 оценивал частоту развития кардиомиопатии у больных в анализируемой выборке. Среди умерших больных относительная частота развития кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причина летального исхода составила: в группе умерших, получавших лечение преднизо-лоном (по какой-либо схеме в течение жизни), 0,40; в группе умерших, не получавших преднизолоноте-рапию, 0,67. Доверительные интервалы указанных
частот не были определены в связи с отсутствием условий для их подсчета вследствие малого объема этой выборки.
Среди больных, потерявших способность к самостоятельной ходьбе, относительная частота развития кардиомиопатии в группе получавших преднизолон составила 0,75 (0,54... 0,96), в группе не получавших преднизолонотерапию — 0,27 (0,09. 0,46). Тем самым достоверно чаще кардиомиопатия была выявлена в группе больных, получавших лечение преднизо-лоном. Пытаясь объяснить результаты проведенного анализа, мы сопоставили их с данными статистических анализов № 2 и № 3, где доказано, что больные с преднизолонотерапией достоверно дольше сохраняют способность к ходьбе. По нашему предположению, именно длительно персистирующая физическая нагрузка в виде самостоятельной ходьбы создает предпосылки для клинических проявлений кардио-миопатии у данной категории больных.
заключение
Возраст прекращения самостоятельной ходьбы умерших больных, получавших лечение преднизоло-ном, был достоверно больше по сравнению с не получавшими данный вид лечения детьми. Терапия пред-низолоном достоверно способствовала сохранению способности самостоятельной ходьбы на протяжении более длительного времени.
Таким образом, преднизолонотерапия в низких дозах дробным курсом у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера дает положительный эффект в виде увеличения продолжительности периода самостоятельной ходьбы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Siegel I.M., Miller J.E., Ray RD. Failure of corticosteroid in treatment of Duchenne (pseudo-hipertrophic) muscular dystrophy. Report of a clinically matched three year double-blind study // IMJ III Med. J. 1974. Vol. 145, № 1. P. 32—33.
2. Brooke M.H., Fenichel G.M., Griggs R.C. et al. Clinical investigation of Duchenne muscular dystrophy. Interesting results in a trail of prednisone // Arch. Neurol. 1987. Vol. 44, № 8. P. 812—817.
3. Griggs R.C., Moxley R.T. 3rd, Mendell J.R. et al. Duchenne dystrophy: randomized, controlled trail of prednisone (18 months) and azathioprine (12 months) // Neurology. 1993. Vol. 43, № 3. Pt. 1. P. 520-527.
4. Manzur A.Y., Kuntzer T, Pike M, Swan A. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy // Indian Pediat. 2008. Vol. 45, № 5. P. 401-402.
Поступила 09.03.11
