CC BY
44
УДК 616-001.185(616.248+616.441-008.64)-085:616.233-002
ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕЖИМОВ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ХОЛОДОВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ В СОЧЕТАНИИ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ
Т.А.Мальцева, В.П.Колосов, А.Б.Пирогов, Ю.М.Перельман, Е.В.Ушакова, А.В.Колосов
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
РЕЗЮМЕ
Целью исследования было определение возможности достижения контроля над бронхиальной астмой у больных с холодовой бронхиальной гиперреактивностью в сочетании с субклиниче-ским гипотиреозом в режиме ступенчатого увеличения объёма комбинированной терапии в течение 24 недель наблюдения. В общей популяции 70 больных неконтролируемой астмой без явной патологии щитовидной железы выделены три группы сравнения:
1 группу составили 22 больных с отсутствием холодовой бронхиальной гиперреактивности, во 2 группе находились 25 больных с наличием холодовой бронхиальной гиперреактивности, 3 группу составили 23 больных с холодовой бронхиальной гиперреактивностью на фоне субклинического гипотиреоза. Одновременно изучены исходные и к окончанию 24 недель терапии уровни тиреотроп-ного гормона в крови, содержание продуктов окислительного стресса (ТБК-реактивные продукты перекисного окисления липидов), антиоксидант-ных ферментов (супероксиддисмутаза) и воспалительно-клеточный состав индуцированной мокроты. Использование режима ступенчатого увеличения объёма комбинированной терапии препаратом будесонид/формотерол у пациентов 3 группы, продемонстрировавших наиболее высокий уровень оксидативного стресса, сопряжённый с нейтро-фильно-эозинофильным паттерном воспаления в бронхах, позволило получить результаты достижения контроля астмы, равнозначные таковым у больных 1 и 2 групп, получавших, соответственно, монотерапию (препарат беклометазон дипропионат в режиме ступенчатого увеличения дозы) и длительное лечение с применением комбинированного препарата будесонид/формотерол. Показатели окси-дативного стресса в 1 и 2 группах были достоверно менее выраженными и ассоциировались с эозинофильным паттерном бронхиального воспаления.
Ключевые слова: бронхиальная астма, субклиниче-ский гипотиреоз, супероксиддисмутаза, ТБК-актив-ные продукты, показатели индуцированной мокроты, достижение контроля астмы.
SUMMARY
THE EFFICIENCY OF REGIMES OF ANTIINFLAMMATORY THERAPY IN ASTHMATICS WITH COLD BRONCHIAL HYPERRESPONSIVENSS IN THE COMBINATION WITH SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM
T.A.Mal'tseva, V.P.^losov, А.B.Pirogov, J^Pere^^, Е.V.Ushakova, A.V.Kolosov
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration of Siberian Branch RAMS,
22 Kalinina Str., Blagoveshchensk,
675000, Russian Federation
The aim of the study was to search for the possibility of the achievement of control over bronchial asthma in patients with cold bronchial hyperresponsiveness concomitant with subclinical hypothyroidism in the regime of the step increase of the combined therapy during 24 weeks of examining. From the whole of 70 patients with uncontrolled asthma without evident pathology of the thyroid gland three groups for comparison were identified: the first group included 22 patients without cold bronchial hyperresponsiveness, the second group had 25 patients with cold bronchial hyperresponsiveness, the third group was comprised of 23 patients with cold bronchial hyperresponsiveness against subclinical hypothyroidism. At the same time the levels of thyrotropic hormone in the blood, the contents of oxidative stress products (TBA-responsive products of lipid peroxidation), antioxidant enzymes (superoxide anion scavenger) and inflammatory-cellular composition of the induced sputum were studied by the end of 24 weeks of therapy. The application of the regime of the step increase of the combined therapy by medication with budesonide/formoterol in the patients of the third group who demonstrated the highest level of oxidative stress associated with neutrophilic-eosinophilic pattern of inflammation in bronchi allowed to obtain the results of the achievement of bronchial asthma control equal to the ones obtained in the patients of the first and second groups, who had monotherapy (beclomethasone dipropionate in the regime of the step increase of the dose) and long treatment with the use of the fixed combination of budesonide/formoterol. The indices of oxidative stress in the 1 and 2 groups were less intensive and associated with eosinophils pattern of bronchial inflammation.
Key words: bronchial asthma, subclinical hypothyroidism, superoxide dismutase, TBA-active products, the indices of the induced sputum, the achievement of asthma control.
На сегодняшний день особый интерес для повседневной клинической практики представляет проблема улучшения уровня контроля над симптомами бронхиальной астмы (БА) у больных с гиперреактивностью бронхов к холодовому триггеру в условиях длительных сезонных низких температур Сибири и Дальнего Вос-
тока [9, 14, 18, 19]. Из полученных нами ранее данных феномен холодовой бронхиальной гиперреактивности (хБГР) регистрируется у подавляющей части (в 70% случаев) больных БА и обусловливает достижение критериев контроля над астмой у значительно меньшего числа пациентов, чем в популяции с отсутствием холодового бронхоспазма (30 и 40% случаев, соответственно) [13]. В многофакторных механизмах формирования и поддержания синдрома хБГР у больных астмой значительная роль принадлежит функциональной активности щитовидной железы. Установлены статистически значимые корреляционные связи между показателями реактивности бронхов к холодному воздуху и уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, свидетельствующие о существенном влиянии последнего на генезис хБГР в зимний период года [10]. Следует отметить, что с современных позиций текущий контроль клинико-функциональных проявлений и прогнозируемый в будущем риск обострений в популяции больных БА с хБГР сопряжены с хроническим воспалением бронхиальной стенки и тканевым оксидатив-ным стрессом, способствующим интенсификации хронического воспаления и хБГР [5, 8, 11, 12]. Достаточно убедительными являются факты о подверженности процессов воспаления и свободнорадикального окисления в ткани бронхов, лежащего в основе окси-дативного стресса при БА, гетерогенным влияниям, в эндогенном компоненте которых значительное место принадлежит воздействию эндокринной системы. Следует отметить, что функциональное состояние гипофи-зарно-тиреоидной оси, рассматриваемое, в частности, в структуре патогенеза гиперреактивности бронхов к холодовому триггеру [11], в составе интегративных влияний эндокринной системы активно регулирует и прооксидантно-антиоксидантный гомеостаз организма [15]. Многокомпонентный потенциал гормонов щитовидной железы, как биологических антиоксидантов получил довольно широкое подтверждение в исследованиях in vitro [2]. Литературные данные, касающиеся антиоксидантных эффектов тироксина и трийодтиронина in vivo в условиях соматической патологии немногочисленны [15]. Изменение функциональной активности щитовидной железы влечёт за собой преобразование регуляции оксидативного стресса [15]. Применительно к БА хорошо известно участие манифестного гипотиреоза в формировании неконтролируемого течения астмы и увеличения частоты обострения болезни - клинических признаков, свидетельствующих о прогрессировании оксидатив-ного стресса в дыхательной системе [16]. Соотношение повреждающих окислительных и противостоящих им стабилизирующих ткани бронхов антиоксидантных процессов при БА с хБГР в сочетании с субклиниче-ским гипотиреозом (СГ) в литературе не освещено. Однако, как можно предположить, именно на дисбалансе оксидативного статуса, связанного с минимизацией ти-реоидной функции при СГ, базируется эскалация клинико-функциональных проявлений БА и неадекватный ответ пациента на предложенную противовоспалительную терапию.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности комбинированной терапии ингаляционными стероидами и длительно-действующими Р2-агонистами у больных БА с хБГР на фоне СГ на основании динамики клинико-функциональных показателей, параметров оксидативного стресса во взаимосвязи с паттерном воспаления в бронхах и уровнем контроля болезни.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось на материале общей популяционной выборки больных персистирующей БА мужчин (33) и женщин (37) в возрасте 19-45 лет, находившихся на диспансерном учёте в ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН не менее года, отобранных в результате первоначального клинико-анамнестического обследования тиреоидного статуса для исключения заболеваний щитовидной железы согласно следующим критериям: отсутствие в анамнезе заболеваний щитовидной железы; отсутствие приёма тиреоидных гормонов либо других лекарственных средств, влияющих на ее функцию; отсутствие увеличения объёма и узловых образований по данным пальпации (критерии ВОЗ, 2001) и гипоэхоген-ных структур по результатам УЗИ; наличия данных исследования гормонального тиреоидного профиля для скрининга СГ (уровень T'TT в крови >4,0 и <10 м Ед/л) [19].
На основании установленной вариабельности уровня TTT исследуемая популяция была стратифицирована на три группы сравнения. Группу 1 составили 22 (31%) больных с неизменённой бронхиальной реактивностью в ответ на холодовой триггер в бронхопровокационной пробе и отсутствием нарушений функциональной активности щитовидной железы (TTF в крови <4,0 мЕд/л), 2 группу - 25 (36%) больных астмой с наличием хБГР, 3 группу - 23 (33%) больных с хБГР на фоне СГ. В контрольную группу вошли 14 практически здоровых лиц, не отличавшихся от больных БА по возрасту и гендерному признаку.
В 1 группе был спланирован и использован режим ступенчатого увеличения объёма монотерапии препаратом беклометазона дипропионата (Беклазон ЭКО, Norton Healthcare, Великобритания) в стабильной дозе
- 647,7±35,5 мкг/сут. Во 2 группе использована комбинированная терапия препаратом будесонид/формоте-рол (Симбикорт®, Astra Zeneca, Швеция) - 486,4±25,3 мкг/сут. в режиме длительного стабильного дозирования. В 3 группе применена комбинированная терапия в режиме ступенчатого увеличения дозы препаратом будесонид/формотерол - 674,8±38,9 мкг/сут. Использование приведённых фармакотерапевтических режимов комбинированной терапии у пациентов с неконтролируемым течением астмы с наличием хБГР с позиции достижения и поддержания критериев контроля в условиях реальной клинической практики являются предпочтительными и имеют наибольшую клиническую эффективность [9, 20].
На момент включения в исследование у пациентов диагностировалось неконтролируемое течение БА (АСТ>10 и <19 баллов), ОФВ1>60% от должной ве-
личины, длительность заболевания не менее 6 месяцев на фоне стабильного объёма базисной противовоспалительной терапии бекламетазона дипропионатом.
Протоколом обследования, проводившегося во вводном периоде и на момент завершения исследования (по окончании 24 недель), предусматривали оценку уровня контроля астмы в течение периода наблюдения согласно опроснику Asthma Control Test (АСТ) и установление ассоциативных связей с результатами выполненной (исходно и по окончании 24 недель терапии) холодовой бронхопровокационной пробы [9, 13], данными исследования паттерна воспаления бронхов [11] (исходно и через 24 недели терапии), исходя из полученных соотношений клеточных популяций (макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов) в индуцированной мокроте (ИМ) по общепринятой методике [1] и показателей маркёров оксидативного стресса. Спектрофотометрически исследовали содержание в сыворотке уровней ТБК-реактивных продуктов (комплекс продуктов перекисного окисления липидов с тиобарбитуро-вой кислотой) и содержание супероксиддисмутазы (СОД) с помощью коммерческих диагностических наборов ТБК-АГАТ (Биоконт, Москва) и SOD-kit (Randox Lab. Ltd, Великобритания).
Результаты исследования и их обсуждение
В общей популяции больных БА в исходном периоде имели место нарушения в системе «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита», характеризующиеся наличием респираторного оксидатив-ного стресса, выраженного в повышенном содержании ТБК-реактивного продукта липопероксидации малонового диальдегида. Регистрировалось снижение активности ключевого антиоксидантного фермента СОД, сопряжённое с повреждением тканей бронхов свободными радикалами и прогрессированием оксидативного стресса (табл. 1).
Из представленных в табл. 1 данных виден наиболее высокий уровень достоверности отличий показателей гиперпродукции ТБК-реактивных продуктов и снижение ферментативной активности СОД у пациентов 3 группы, менее выраженные во 2 и 1 группах. При этом значение дисбаланса в системе «оксиданты-антиоксиданты» в обеих группах достоверно отличалось от контрольной группы при явном повышении параметров интенсивности развития во 2 группе больных с хБГР по сравнению с пациентами 1 группы с отсутствием хБГР.
Подобная манифестация оксидативного стресса ассоциировалась с особенностями клеточного состава ИМ, характеризовавшегося существенным приростом нейтрофилов, обладающих способностью секретиро-вать не только медиаторы воспаления, катионные белки и лизосомальные ферменты, но и высокоактивные метаболиты кислорода. Последние генерируются мононуклеарными фагоцитами - макрофагами, число которых в ИМ больных 3 группы было наибольшим (табл. 2). Как известно [16], объединяющим нейтро-филы и макрофаги является метаболический (респираторный) взрыв при фагоцитозе, приводящий к мощным
цитотоксическим эффектам. Логично утверждать, что-указанные изменения у больных БА с хБГР в сочетании с СГ ассоциируются с тиреоидной недостаточностью, а, следовательно, с неадекватной антиоксидантной функцией гормонов щитовидной железы.
При этом продуценты свободных радикалов - активированные нейтрофилы и макрофаги - несут на своей поверхности рецепторы к тиреоидным гормонам, способным вступать в реакцию непосредственно с радикалом окислительной цепи и образовывать устойчивый радикал ингибитора (феноксирадикал) [3], таким образом, прерываются новые свободнорадикальные реакции. Имеются указания на предотвращение тиреоидными гормонами образования свободных радикалов в нейтрофилах [3] и свободнорадикального окисления ядерной ДНК, белков хроматина и ферментов ДНК-репарации [15]. Одновременно установлена прямая зависимость деятельности антиоксидантных ферментов - СОД, глутатионпероксидазы, каталазы -от полноценного тиреоидного статуса организма [2].
У пациентов 1 и 2 групп в сравнении с 3 группой обнаружено статистически значимое снижение показателей оксидативного стресса. Наиболее низкий уровень малонового диальдегида и, соответственно, более высокий показатель СОД установлены у больных 1 группы, в ИМ которых среди клеток воспаления преобладали эозинофилы (табл. 2), патогномоничные для атопического фенотипа БА, ассоциированного с отсутствием хБГР и тиреоидной недостаточности.
У больных БА 2 группы с неизменённым тиреоидным статусом показатели оксидативного стресса регистрировались на достоверно более низком уровне, чем в 3 группе, но более высоком по сравнению с 1 группой. Степень оксидативного стресса, по-видимому, находится в зависимости от наличия феномена хБГР. обусловливающего сдвиги в фенотипе иммунного воспаления в бронхах за счёт увеличения количества ней-трофилов среди клеточных популяций воспалительного инфильтрата ИМ (табл. 2). Поскольку по цитологическому анализу мокроты можно судить о степени воспаления и активности ферментативных реакций в его клеточных элементах, неизбежен вывод о повышенной проницаемости плазматических мембран воспалительных клеток у больных БА с хБГР и, следовательно, стимуляции процессов клеточного окисления при хБГР. Количество нейтрофилов, таким образом, можно расценивать как маркёр напряжённости оксидативного стресса, достаточно выраженного во 2 группе, но не усугубленного проявлениями тиреоидной недостаточности, как в 3 группе больных.
При рассмотрении результатов эффективности предложенных схем базисной терапии с позиции достижения контроля БА у пациентов сформированных групп, достоверно различавшихся на момент включения в исследование по исходному уровню контроля болезни, ДОФВ1, уровню ТТГ в крови, СОД и ТБК-активных продуктов, установлено (табл. 3), что больные в равном количестве достигали критериев контроля болезни к окончанию периода наблюдения по
данным вопросника АСТ (25 баллов). Не обнаружено астмы от 20 до 24 балов АСТ (частично контролируе-
достоверных различий между группами сравнения и мая БА) и 20-25 баллов АСТ (контролируемая БА).
по числу больных, достигших критериев контроля
Таблица 1
Динамика изменения ТБК-активных продуктов, СОД, ТТГ, АОФВ1 и АСТ в группах больных БА (М±т)
Показатели Группы
Контрольная 1 2 3
ТБК-активные продукты, мкмоль/л 2,7±0,23 5,3±0,18ДДД 2,9±0,22000 5 9±0 19*#ДДД 3,4±0,21000Д 6,5±0,21***ДДД 3,5±0,21000Д
СОД, у.е./мл 20,3±0,59 14,9±0,32ДДД 18,1±0,74000Д 14,1±0,31#ДДД 18,3±0,76000Д 12,9±0,49**ДДД 17,2±0,65000ДД
ДОФВ1, % -3,5±0,92 -4,1±0,51 -4,3±0,52 -13 6±0 48***##ДДД -9 9±0 56000***#ДДД -15 8±0 47***ДДД -11 6±0 57000***ДДД
ТТГ, мЕд/л 2,1±0,18 2,2±0,24 1,9±0,21 2,9±0,22*###ДД 2,3±0,190### 5 5±0 19***ДДД 3 7±0 21000***ДДД
АСТ, баллы - 17,1±0,38 20,1±0,61000 15,4±0,47**# 20,9±0,51000 13,8±0,43*** 19,9±0,69000*
Примечание: здесь и в табл. 2 в числителе - исходные показатели, в знаменателе - через 24 недели терапии; *
- р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 для всех групп больных по сравнению с 1 группой; # - р<0,05, ## - р<0,01, ###
- р<0,001 для 2 группы по сравнению с 3 группой; ° - р<0,05, 00 - р<0,01, 000 - р<0,001 для всех групп больных по сравнению с вводным периодом; Д - р<0,05, ДД - р<0,01, ДДД - р<0,001 для всех групп больных по сравнению с контрольной группой.
Таблица 2
Динамика изменений показателей клеточного состава ИМ у больных БА (М±т)
Клеточный состав ИМ, в % 1 группа 2 группа 3 группа
Эозинофилы 14,1±1,17 9,3±0,93000 10,7±0,91*# 7,4±0,7800 8,5±0,58*** 6,3±0,5700
Нейтрофилы 21,6±1,02 18,4±0,5900 24,5±0,82*# 19,2±0,91000 26,9±0,86*** 20,1±0,92000
Макрофаги 60,1±0,73 67,1±0,81000 67,8±0,51*** 69,3±0,64* 68,3±0,71*** 70,2±0,78**
Таблица 3
Доля пациентов в группах, достигших критериев контролируемого течения БА (20 баллов АСТ и более)
к окончанию периода наблюдения
Уровень контроля астмы Группы х2; р1 х2; р2 х2; р3
1 2 3
Контролируемая (АСТ 25 баллов) 4 (20%) 3 (14%) 2 (10%) 0,03; >0,05 0,28; >0,05 0,01; >0,05
Частично контролируемая (АСТ 20-24 баллов) 11 (49%) 13 (50%) 10 (42%) 0,02; >0,05 0,02; >0,05 0,09; >0,05
Контролируемая (АСТ 20-25 баллов) 15 (69%) 16 (64%) 12 (52%) 0,05; >0,05 0,63; >0,05 0,29; >0,05
Неконтролируемая 7 (31%) 9 (36%) 12 (52%) 0,05; >0,05 0,63; >0,05 0,29; >0,05
Примечание: х2 - значение критериев альтернативного распределения показателей между группами; р1 - достоверность различия между показателями у больных 1 и 2 групп; р2 - достоверность различия между показателями у больных 1 и 3 групп; р3 - достоверность различия между показателями у больных 2 и 3 групп.
Практически не отличались результаты по данным вопросника АСТ и у больных неконтролируемой астмой (табл. 3). Следует отметить, что в 3 группе со ступенчатым увеличением объёма комбинированной терапии к завершению периода наблюдения по сравнению с вводным периодом установлена наиболее выраженная динамика снижения перекисного окисления липидов, ДОФВ1 и ТТГ в крови на фоне наибольшего прироста уровня контроля в сравнении с группой 2 со стабильным длительным дозированием. Фиксированный объём базисной монотерапии беклометазона дипропионатом в 1 группе обеспечивал увеличение баллов АСТ в меньшей мере в сравнении с группами 2 и 3, хотя достоверных различий между группами сравнения по данному показателю по завершению исследования не получено.
Для определения факторов, негативно влияющих на контроль БА с хБГР в сочетании с СГ, данная группа была разделена на две подгруппы: достигших критериев контролируемой БА по окончании периода наблюдения - подгруппа А (п=12), и не достигших контроля астмы - подгруппа В (п=11). Из всей совокупности клинико-функциональных параметров течения болезни с помощью дискриминантного анализа [6, 7, 17] выделено четыре, наилучшим способом разделявших указанные подгруппы А и В: исходный уровень ТБК (мкмоль/л), СОД (у.е./мл), ТТГ крови (мЕд/л )и ДОФВ1 (%). Факторами риска недостижения контроля БА с хБГР на фоне СГ по истечении 24 недель у пациентов со ступенчатым нарастанием объёма комбинированной терапии следует считать исходный уровень ТБК-реак-тивных продуктов >6,3 мкмоль/л, СОД <12,6 у.е./мл, ДОФВ1 >16,4% и ТТГ крови >4,9 мЕд/л. На основании установленных данных в качестве дополнительного объективного инструмента возможности прогнозирования неконтролируемого течения БА у больных с хБГР в сочетании с СГ в режиме ступенчатого увеличения комбинированного препарата построено дискриминантное уравнение:
d=+2,834хТБК+0,487хСОД-0,747х хАО ФВ-8,288* ТТГ, где d - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -33,67. При значении d<-33,67 с вероятностью 96,13% можно прогнозировать неконтролируемое течение астмы через 6 месяцев базисной терапии с применением комбинированного препарата. Вероятность ошибочной классификации составляет 3,87%.
При наличии данных факторов, ограничивающих достижение критериев контроля БА у пациентов, получавших комбинированный препарат в режиме стабильного дозирования (2 группа) и монотерапию ингаляционными глюкокортикостероидами (1 группа), риск неконтролируемого течения БА к окончанию 24 недели в сравнении с 3 группой (со ступенчатым нарастанием объёма комбинированной терапии) равновероятен: отношение шансов (ОШ) 0,89; 95%ДИ
0,39-1,03. Принадлежность пациентов к 3 группе увеличивала вероятность недостижения контроля астмы более чем в 2 раза в сравнении со 2 группой (ОШ 2,24;
95% ДИ 1,15-5,18) и в 3 раза - с 1 группой (ОШ 3,11; 95% ДИ 2,45-5,28).
Таким образом, прогнозируемое течение астмы у пациентов 1, 2 и 3 групп различно даже в условиях оптимизации фармакотерапевтических режимов. Возможность развития наиболее неблагоприятного течения астмы, несомненно, связана с характером воспалительной реакции бронхиального дерева и обусловлена активностью оксидативного стресса, реализуемого, в частности, перекисным окислением липидов клеточных мембран и накоплением ТБК-ре-активных продуктов. Уровень последних в исходе проведённого нами исследования остался наибольшим у больных 3 группы, состав ИМ которых и на завершающем этапе лечения продемонстрировал достаточно высокое и значимо превышающие аналогичные величины
2 и 1 групп содержание нейтрофилов, а также макрофагов (табл. 2). Направленность и характер присущего для больных 3 группы паттерна воспаления бронхов, отличного от типичного для БА эозинофильного, остались неизменными. Выраженный нейтрофильный компонент ИМ пациентов 3 группы позволил определить паттерн воспалительной реакции в данной группе как нейтрофильно-эозинофильный. Потенциал нейтро-фильно-эозинофильного паттерна несёт в себе более высокий риск развития каскада свободно-радикальных реакций и повреждения слизистой оболочки воздухоносных путей. Тем самым, через накопление продуцируемых нейтрофилами активных форм кислорода усугубляется не только воспаление, но и гиперреактивность бронхов при БА. Отсюда риск неконтролируемого развития болезни у больных 3 группы выше, чем у пациентов 2 и особенно 1 групп, уровень нейтрофи-лов в клеточном составе ИМ которых к окончанию терапии значимо снижен. Эозинофильный паттерн бронхиального воспаления, наиболее ярко проявленный в 1 группе пациентов, также не претерпевает качественных изменений на протяжении всего периода наблюдения и сопряжён с наименьшей степенью риска неблагоприятного течения болезни по окончании 24 недель наблюдения.
Сформированные паттерны воспаления - эозинофильный и нейтрофильно-эозинофильный - предопределяют, таким образом, не только тактику ведения больных БА, опирающуюся на различные режимы фармакотерапии, но и стратегическую разработку долговременного поддержания контроля, уменьшения риска недостижения контроля заболевания и предотвращения возможных обострений.
Выводы
1. Наличие СГ у больных БА с хБГР проявляется повышенной индукцией оксидативного стресса в виде нарастания продуктов липопероксидации и несостоятельности антиоксидантной защиты, ассоциируясь в морфологическом выражении с нейтрофильно-эозино-фильным паттерном воспаления в бронхах, в клиническом - с падением уровня контроля астмы.
2. Использование режима ступенчатого наращивания объёма комбинированной терапии больных БА с
хБГР на фоне СГ является оптимальным с позиции достижения и поддержания контроля астмы в течение 24 недель наблюдения.
3. Достижение у больных БА с хБГР на фоне СГ контролируемого течения астмы патогенетически обусловлено модификацией оксидативного стресса: сдвигом соотношения прооксиданты-антиоксиданты в сторону последних и уменьшением нейтрофильного компонента в бронхиальном воспалительном инфильтрате. Однако клеточно-популяционная характеристика нейтрофильно-эозинофильного паттерна воспаления остаётся неизменной.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеев С.Н., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей // Пульмонология. 1998. №2. С.81-87.
2. Божко А.П., Городецкая И.В., Солодков А.П. Ограничение стрессорной активации перекисного окисления липидов малыми дозами тиреоидных гормонов // Бюлл. эксп. биол. мед. 1990. №6. С.539-541.
3. Действие изомеров тироксина на процессы свободнорадикального окисления в субклеточных фракциях коры головного мозга крыс / О.В.Галкина [и др.] // Пробл. эндокр. 2000. Т.46, №4. С.32-34.
4. Городецкая И.В. Тиреоидные гормоны и антистресс-система организма: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2006. 41 с..
5. Колосов В.П. Профилактика неспецифических заболеваний легких в сельской местности Дальневосточного региона: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1991. 40 с.
6. Способ прогнозирования прогрессирования обструкции дыхательных путей: пат. 2240725 RU / авторы и заявители В.П.Колосов, А.В.Колосов; патентообладатель Государственное учреждение Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН; заявл. 17.04.2003; опубл. 27.11.2004.
7. Колосов В.П., Перельман Ю.М., Ульянычев Н.В. Пути построения прогнозных моделей в пульмонологии // Информатика и системы управления. 2005. №2(10). С.64-71.
8. Колосов В.П., Перельман Ю.М., Гельцер Б.И. Реактивность дыхательных путей при хронической об-структивной болезни легких. Владивосток: Дальнаука, 2006. 184 с.
9. Фармакотерапевтическая эффективность достижения контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой бронхиальной гиперреактивностью в контрастные сезоны года / В.П.Колосов [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.37. С.25-27.
10. Результативность вариабельности уровней ти-реотропного гормона в крови в оценке изменённой реактивности бронхов у больных бронхиальной астмой / Т.А.Мальцева [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания.
2012. Вып.46. С.19-24.
11. Мальцева Т.А., Пирогов А.Б. Маркёры воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью //
Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: мат. науч.-практ. конф. Красноярск,
2013. С.50-51.
12. Мальцева Т.А., Пирогов А.Б. Патогенетическая роль цитокинового профиля при тиреоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой // Дни иммунологии в Сибири: мат. всерос. науч.-практ. конф. Кызыл, 2013. С.79-80.
13. Пирогов А.Б., Семиреч Ю.О. Достижение контроля над бронхиальной астмой у больных с холодовой реактивностью бронхов // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.33. С.27-29.
14. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательный путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 203 с.
15. Активность прооксидантной и антиоксидантной реакции в лимфоцитах крови у подростков при аутоиммунных тиреопатиях / А.В.Рогалёва [и др.] // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2008. Т.83, №8. С.43-46.
16. Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. №1. С.5-10.
17. Использование дискриминантного анализа при разработке диагностических (прогностических) решающих правил / Н.В.Ульянычев [и др.] // Информатика и системы управления. 2009. №4. С. 13—15.
18. Проблемы северной пульмонологии (от знания
- к действию) / В.Ф.Ушаков [и др.]. Сургут: СурГУ 2006. 118 с.
19. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease / Z.Baloch [et al.] // Thyroid. 2003. Vol.13., №1. P.3-126.
20. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy / V.P.Kolosov [et. al.] // Eur. Respir. J. 2013. Vol.42, Suppl.57. 400s.
REFERENCES
1. Avdeev S.N., Anaev E.Kh., Chuchalin A.G. Pul'-monologiya 1998; 2:81-87.
2. Bozhko A.P., Gorodetskaya I.V, Solodkov A.P. Byul-leten' eksperimental'noy biologii i meditsiny 1990; 6:539541.
3. Galkina O.V., Prokopenko VM., Putilina F.E., Aru-tyunyan A.V., Eshchenko N.D. Problemy endokrinologii 2005;46(4):32-34.
4. Gorodetskaya I.V. Tireoidnye gormony i antistress-sistema organizma: avtoreferat dissertatsii doctora med-itsinskikh nauk [Thyroidal hormones and antistress-system of an organism: abstract of thesis.. .doctor of medical sciences]. St. Petersburg; 2006.
5. Kolosov V.P. Profilaktika nespetsificheskikh zabole-vaniy legkikh v sel’skoy mestnosti Dal'nevostochnogo re-giona: avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [The prevention of non-specific pulmonary diseases in the non-urban area of the Far-Eastern region: abstract of the-sis.doctor of medical sciences]. Moscow; 1991.
6. Kolosov V.P., Kolosov A.V. Patent 2240725 RU. Sposob prognozirovaniya progressirovaniya obstruktsii
dykhatel’nykh putey (Patent 2240725 RU. A method of predicting the progression of airway obstruction); published 27.11.2004.
7. Kolosov V.P., Perelman J.M., Ul'yanychev N.V. In-formatika i sistemy upravleniya 2005; 2:64-71.
8. Kolosov V.P., Perelman J.M., Gel'tser B.I. Reak-tivnost’ dykhatel’nykh putey pri khronicheskoy obstruk-tivnoy bolezni legkikh [Airway reactivity in chronic obstructive pulmonary disease]. Vladivostok: Dal'nauka;
2006.
9. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Semirech Yu.O.,
Ushakova E.V., Perelman J.M. Bulleten' fiziologii i pa-tologii dyhaniya 2010; 37:25-27.
10. Mal'tseva T.A., Kolosov V.P., Pirogov A.B., Zhou X.D., Li Q., Perelman J.M. Bulleten'fiziologii ipatologii dyhaniya 2012; 46:19-24.
11. Mal'tseva T.A., Pirogov A.B. Voprosy sokhraneniya i razvitiya zdorov'ya naseleniya Severa i Sibiri: materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii (Scientific-practical conference «The questions of the maintenance and development of the health of the population of the North and Siberia»). Krasnoyarsk; 2013:50-51.
12. Mal'tseva T.A., Pirogov A.B. Vserossiyskaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya «Dni immunologii v Sibiri» (All-Russian scientific-practical conference «The days of immunology in Siberia»). Kyzyl; 2013:79-80.
13. Pirogov A.B., Semirech Yu.O. Bulleten'fiziologii i patologii dyhaniya 2009; 33:27-29.
Поступила 05.05.20I4
Контактная информация Татьяна Анатольевна Мальцева, аспирант лаборатории профилактики НЗЛ, Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: [email protected] Correspondence should be addressed to Tat'yana A. Mal'tseva,
MD, Postgraduate student of Laboratory of Prophylaxis of Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration SB RAMS, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: [email protected]
14. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Giperreaktivnost' dykhatel’nyyputey [Airway hyperresponsiveness]. Vladivostok: Dal'nauka; 2011.
15. Rogaleva A.V., Kravets E.B., Urazova O.I., Novitskii V.V., Sinukova O.A., Budkina T.E., Nedosekova U.V.. Kuznetsova VN. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk) 2008;83(8):43-46.
16. Soodaeva S.K. Pul'monologiya. 2012;1:5-10.
17. Ul'yanychev N.V., Ul'yanycheva VF., Kolosov V.P., Perelman J.M., Informatika i sistemy upravleniya 2009; 4:13-15.
18. Ushakov V.F., Zavalovskaya L.I., Dorovskikh V.A., Bashkatov V.A., Goborov N.D. Problemy severnoy pul-monologii (ot znaniya - k deystviyu) [Problems of Northern pulmonology (from knowledge - to action)]. Surgut: SurGU; 2006.
19. Baloch Z., Carayon P., Conte-Devolx B., Demers L.M., Feldt-Rasmussen U., Henry J.F., LiVosli V.A., Nic-coli-Sire P., John R., Ruf J., Smyth P.P., Spencer C.A., Stockigt J.R. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13(1):3-126.
20. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perelman J.M., Naryshkina S.V., Maltseva T.A. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy. Eur. Respir. J. 2013; 42(Suppl.57); 400s.
