CC BY
41
Эффективность применения вилдаглиптина у пациентов с коморбидной патологией
А.Л. ВЁРТКИН*, А.Ю. МАГОМЕДОВА, В.Б. МЫЧКА, Ю.В. ПРОХОРОВА, А.В. НОСОВА
The efficacy of application of vildagliptin in the patints presenting with co-morbid pathology
A.L. VERTKIN, A.YU. MAGOMEDOVA, V.B. MYCHKA, YU.V. PROKHOROVA, A.V. NOSOVA
Московский государственный медико-стоматологический университет
Нередко больные сахарным диабетом 2-го типа (СД2) имеют сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем, что затрудняет выбор оптимальной сахарснижающей терапии. В такой ситуации наиболее естественным и эффективным методом сахарснижающей терапии является назначение инсулина. Однако избыточные его дозы нередко обусловливают гипогликемию и прибавку массы тела. Гипогликемия создает наибольший барьер для оптимального гликемического контроля, особенно у лиц старшей возрастной группы, которые слабее реагируют на нее. В проведенном авторами исследовании прием вилдаглиптина в сочетании с инсулином позволял добиться выраженного улучшения показателей углеводного и липидного обмена без повышения массы тела и с минимальным риском развития гипогликемий и сердечно-сосудистых заболеваний (осложнений).
Ключевые слова: коморбидность, сахарный диабет 2-го типа, гипогликемия, вилдаглиптин.
The patients presenting with type 2 diabetes mellitus (DM2) not infrequently have concomitant diseases of the cardiovascular, respiratory, digestive, and urogenital systems which hampers the choice of optimal hypoglycemic therapy. The prescription of insulin injections appears to be the most natural and efficacious modality of such therapy. However, excessive doses of insulin are known to cause hypoglycemia and body weight increment. Hypoglycemia interferes with the optimal control of the diabetic patients' conditions especially in those of advanced age who may poorly respond to the treatment. In the present study, the intake of vildagliptin in combination with insulin administration resulted in the significant improvement of the characteristics of carbohydrate and lipid metabolism in the absence of overweight, with the minimal risk of hypoglycemia and cardiovascular diseases (complications).
Key words: co-morbidity, type 2 diabetes mellitus, hypoglycemia, vildagliptin.
Современная эпидемиологическая ситуация в России характеризуется, с одной стороны, значительным ростом заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа (СД2), а с другой — ограниченным спектром эффективных средств для профилактики и лечения его осложнений. В то же время хорошо известно, что многие заболевания, и прежде всего сердечно-сосудистые и обусловленные нарушением метаболизма, возникают на фоне СД2, что в значительной мере ухудшает состояние больных и негативно влияет на их прогноз. На практике в этой ситуации наиболее часто назначают инсулин, в том числе в избыточной дозе, что определяет актуальность таких связанных с лечением явлений, как гипогликемии и прибавка массы тела.
Гипогликемия может представлять наибольший барьер для оптимального гликемического контроля, особенно у лиц старшей возрастной группы, которые слабее реагируют на выраженные колебания сахара крови. В качестве примера можно привести результаты выборочного анализа 5 пар больных СД2, каждая из которых была сопоставимой по полу, возрасту, длительности заболевания и фармакотерапии. У 5 из них, согласно клиническим и лабораторным данным, течение заболевания сопровождалось
эпизодами гипогликемии (группа А), у 5 (группа В) этого не наблюдалось. В группе А у всех была артериальная гипертония, 3 перенесли инфаркт миокарда, 3 страдали ожирением и у 2 в анамнезе имелись указания на перенесенный инсульт. Группа В по этим параметрам значительно отличалась: артериальное давление у всех было нормальным, инфаркт миокарда, перенесенный инсульт и ожирение наблюдались только в 1 случае. В работе С Desouza и соавт. (2003) показано, что в условиях гипогликемии больные достоверно чаще испытывают стенокардию и обусловленные ишемией миокарда изменения на ЭКГ (табл. 1).
Приведенные примеры иллюстрируют необходимость широкого использования новых препаратов, не только надежно контролирующих гликемию, но и не вызывающих гипогликемий и увеличения массы тела.
В связи с этим необходимо выделить такой класс веществ, как инкретины — гормоны желудочно-кишечного тракта, обеспечивающие регуляцию гомеостаза глюкозы [2]. Их представителями являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [3]. Инкретины, как показано на рис. 1,
© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012
*e-mail: [email protected]
ОБЗОРЫ
Таблица 1. Взаимосвязь между гипогликемией и ишемией сердца
Параметр Все эпизоды Эпизоды с болью за грудиной/стенокардией Эпизоды с патологией ЭКГ
Нормогликемия без перепадов НА 0 0
Гипогликемия 54 10* 6*
симптоматическая 26 10* 4*
бессимптомная 28 — 2
Гипергликемия 59 1 0
Перепады гликемии (<100 мг%-1.ч-1) 50 9 2
Таблица 2. Фармакодинамика вилдаглиптина
Метаболизм и выведение
Накопление в почках или печени
Коррекция дозы при хронической почечной недостаточности
Параметры связывания с ДПП-4
Гидролиз 78%, выводится почками 22%
Нет
Не требуется (при легкой стадии)
Субстрат для ДПП-4, селективный
Снижение нагрузки (3-клеток поджелудочной железы
Усиление поокозозависимой секреции инсулина в р-клетках поджелудочной железы
Участие в регуляции опорожнения желудка и кишечника
Рис. 1. Влияние инкретинов на организм человека.
непосредственно влияют не только на секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой, но и на ткани печени, желудка, головного мозга, сердечной мышцы [4, 5].
Инкретины являются основными интестиналь-ными гормонами, которые секретируются в ответ на прием пищи и стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина. Инсулиновый ответ на прием пищи примерно на 60% зависит от действия инкре-тинов.
У больных СД уровень инкретинов снижен [7], при этом инфузия инкретинов восстанавливает у них инсулиновый ответ, что приводит к нормализации гликемии и доказывает роль этих гормонов в регуляции углеводного обмена [8]. Однако инкретины, синтезируемые в кишечнике, в ответ на прием пищи быстро инактивируются ферментом дипеп-тидилпептидазой-4 (ДПП-4). Активные метаболиты существуют в организме всего около 2 мин [9]. Предполагается, что ингибирование ДПП-4 должно увеличивать концентрацию эндогенных инкретинов, следовательно, улучшать метаболический контроль [10]. Первые данные, доказывающие данную гипотезу, появились еще в 1995 г. [11, 12].
Одним из представителей высокоселективных ингибиторов ДПП-4 является препарат Галвус (вил-
даглиптин), выпускаемый и в виде фиксированной комбинации с метформином — Галвус Мет (табл. 2).
Под действием ингибиторов ДПП-4 изчезает потребность в защитных «перекусах» во избежание гипогликемий, уменьшается всасывание жира из кишечника, возрастает расход энергии, а также усиливается окисление липидов [13]. Кроме того, при СД2 в результате повышенного апоптоза р-клеток уменьшается их масса и значительно нарушается синтез инсулина.
Наиболее изученным ингибитором ДПП-4 является вилдаглиптин [13]. Имеются многочисленные работы [15—17], посвященные эффективности и безопасности вилдаглиптина и его комбинации с метформином (препараты Галвус и Галвус Мет соответственно) у пациентов с избыточной массой тела, пожилого возраста, а также у больных с кардио васкулярной патологией.
Сердечно-сосудистые эффекты вилдаглиптина сводятся к уменьшению ремоделирования миокарда, улучшению функции эндотелия, снижению ате-рогенных фракций липопротеинов, снижению артериального давления (АД), уменьшению симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также к функциональному восстановлению миокарда после ишемии и увеличению
Таблица 3. Кардиометаболические эффекты вилдаглиптина
Артериальное давление, мм рт.ст. Липиды Масса тела, кг
Снижениесистолическ^_Сниж£ние.пост.пран.дил.ьной.липми^^_
числа рецепторов к инсулину на кардиомиоцитах (табл. 3) [18].
Доказательная база кардиальных эффектов вил-даглиптина основана на ряде исследований А. thewani [19]. Автор показал снижение систолического АД на 4,1 мм рт.ст. и диастолического — на 2,7 мм рт.ст. под влиянием вилдаглиптина. D. Diess и Е. Bosi [20] отметили снижение систолического АД на 9,8 мм рт.ст., а диастолического АД — на 4,0 мм рт.ст. у 536 пациентов; N. Майкатеп [21] констатировал снижение уровня триглицеридов; W. Kothny [22] продемонстрировал снижение общей частоты сердечно-сосудистых явлений.
По нашим данным, у 1864 умерших пациентов СД2 был диагностирован в 19%, в том числе в 84% — осложненного течения. Среди осложнений на первом месте была пневмония и на втором — хроническая почечная недостаточность в результате диабетического нефроангиосклероза (рис. 2).
Артериальная гипертензия и ИБС (постинфарктный кардиосклероз) была выявлена у 93 и 74% соответственно, а инсульт и тромбоэмболия легочной артерии — у 20 и 30%, у каждого четвертого пациента с СД2 констатировано сочетание перенесенного инфаркта миокарда и инсульта. Очевидно, что в условиях коморбидности весьма распространена вынужденная полипрагмазия, при которой особенно остро стоит вопрос взаимодействия лекарств.
Вилдаглиптин не взаимодействует с основными препаратами, применяемыми в кардиологической практике (ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды, статины, непрямые антикоагулянты, р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, анти-агреганты и сартаны). За все время использования вилдаглиптина клинически значимых случаев взаи-
50 — 45 — 40 35 30 25 20 15 10 5 0
1 — пневмония
2 —ХПН
3 — пиелонефрит
4 — гнойный бронхит
5 — перитонит
6 — гнойный холецистит
7 — синдром Киммельстиля—Уилсона
8,3
Рис. 2. Осложнения СД2, приведшие к летальному исходу.
модействия его с указанными препаратами отмечено не было [23, 24].
Таким образом, терапия вилдаглиптином может быть назначена пациентам, не достигшим глике-мического контроля на монотерапии пролонгированным инсулином или метформином; с непереносимостью и противопоказаниями к назначению бигуанидов; с рецидивирующими гипогликемиями; а также с коморбидной патологией и низким ком-плаенсом.
Материал и методы
С целью определения эффективности и безопасности вилдаглиптина мы провели клиническое когортное исследование в амбулаторных условиях у 30 больных СД2 с коморбидной патологией. Все пациенты получали инсулинотерапию в средней дозе 35,65±10,6 ЕД в сут, по 18,3±6,1 ЕД 2 раза в сут. В исследование включали коморбидных пациентов с индексом массы тела (ИМТ) от 25 до 45 кг/м2, абдоминальным ожирением (превышение коэффициента ожирения, соответствующего 0,85 у женщин и 1,0 у мужчин) и уровнем гликированного гемоглобина от 7 до 9%. В исследование не вошли больные СД1, пациенты с повышенной чувствительностью к компонентам вилдаглиптина, пациенты со злокачественными новообразованиями, а также больные с тяжелой хронической почечной и печеночной недостаточностью.
У всех пациентов исходно и через 12 нед терапии вилдаглиптином проводили общеклинический осмотр, антропометрическое обследование (рост, масса тела, окружность талии, ИМТ, коэффициент ожирения). Коэффициент ожирения (КО) рассчитывали, как отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ). ИМТ рассчитывали по индексу Кетле. Всем больным был выполнен биохимический анализ крови (общий холестерин (ОХС), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липо-протеиды высокой плотности (ЛПВП), триглице-риды (ТГ), АсТ, АлТ, креатинин), а также определяли концентрацию гликированного гемоглобина (НЬА1с) и глюкозы в плазме натощак (ГПН). Кроме того, в комплексное обследование коморбидных пациентов вошли суточное мониторирование артериального давления (СМАД), электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), холтеровское мониторирование, ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и забрюшинного пространства, а также определение эндотелиальной функции с помощью прибора Епёо-РАТ2000.
Состояние Гепатит после ОНМК
Атеросклероз
ПИКС
Нарушение _
ритмов Язвенная ^^
сердца
болезнь
7,92
7,9 -
7,88 -
7,86 -
7,84 -
7,82 -
7,8 -
7,78 -
7,76 -
7,74
До лечения 1 п 1 После лечения
Рис. 3. Спектр коморбидной патологии у пациентов с СД2.
После предварительного обследования пациентам в дополнение к плановой инсулинотерапии назначали вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки. Терапию, назначенную по поводу сопутствующей патологии, в ходе исследования не изменяли.
У всех пациентов имело место ожирение разной степени. Средняя масса тела составляла 85,74+14,6 кг, ИМТ - 32,11±3,64 кг/м2 и КО -1,0±0,08. Мужчин было 7, женщин — 23 (средний возраст 63,37+7,0 и 66,24+5,1 года соответственно). В структуре коморбидной патологии у пациентов диагностирована артериальная гипертензия (87%), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (64%), хроническая почечная недостаточность (ХПН) (13%), хроническая обструктивная болезнь легких (12%), желчнокаменная болезнь (ЖКБ) (10%) и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБЖ и 12-ПК) (9%) (рис. 3).
Результаты и обсуждение
На фоне терапии вилдаглиптином наблюдалось снижение уровня постпрандиальной гликемии на 15,8% (с 10,08+1,83 до 8,49+1,25 ммоль/л; ^<0,05) и уровня глюкозы натощак — на 20,1% (с 7,21+1,31 до 5,76+1,53 ммоль/л; _р<0,05). Доза вводимого инсулина у 19 (63,3%) пациентов в среднем снизилась на 10,3+4,9 ммоль/л, у 11 (36,75 %) — существенно не менялась. Важным преимуществом терапии являлось то, что достижение целевых значений гликемии не сопровождалось увеличением массы тела.
Через 12 нед лечения вилдаглиптином отмечено снижение уровня ОХС на 11,4% (с 6,07+1,71 до 5,38+1,48 ммоль/л; ^<0,05), ЛПНП — на 11,8% (с 3,56+0,88 до 3,14+0,84 ммоль/л; ^<0,05), ТГ — на 20,6% (с 2,14+0,52 до 1,7+0,42 ммоль/л; ^<0,05).
Рис. 4. Динамика концентрации гликированного гемоглобина на фоне приема вилдаглиптина.
На момент включения в исследование уровень НЬА1с у пациентов в среднем составлял 7,92+0,57%. При этом 63% больных имели НЬА1с от 7 до 8%, а 37% — от 8 до 9%. Добавление вилдаглиптина к инсулину в течение 12 нед привело к снижению уровня НЬА1с на 0,56% (с 7,92+0,55 до 7,83+0,56%; рис. 4).
По данным СМАД было зарегистрировано снижение показателей систолического (САД) и диасто-лического (ДАД) в дневные часы: САД — на 3,8% (с 142,0+9,3 до 136,6+5,3 мм рт.ст.; р<0,05) и ДАД — на 6,1% (с 87,6+5,5 до 82,3+5,3 мм рт.ст.; р<0,05). В ночные часы САД снизилось на 6,9% (с 129,5+7,3 до 120,5+3,21 мм рт.ст.; р<0,001), а ДАД — на 7,4% (с 78,1+3,5 до 72,3+5,5 мм рт.ст.; р<0,01).
Применение вилдаглиптина не влияло на общее количество зарегистрированных нарушений ритма сердца. В целом у исследуемых пациентов в течение 12 нед терапии вилдаглиптином, по данным биохимических показателей и клинической картины, эпизодов гипогликемии не наблюдалось, лишь у 1 (3%) из 30 пациентов по истечении 7 нед терапии был зафиксирован эпизод гипогликемии до 2,8 ммоль/л. Кроме того, у 1 (3%) пациента отмечался 3-дневный эпизод диареи с последующей нормализацией стула; препарат не отменялся.
Результаты данного исследования не противоречат данным V. Fonseca и соавт. [6], которые у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходный уровень НЬА1с=8,4%) в течение 24 нед изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг в сутки) к инсулину (средняя суточная доза — 82 ЕД). Важно отметить, что на всем протяжении исследования режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. К концу наблюдения уровень НЬА1с в основной группе снизился на 0,5%, а в контроле (инсулин в сочетании с плацебо) — всего на 0,2%. При этом у больных старше 65 лет комбинация инсулина с вилдаглиптином уменьшала уро-
вень НЬА1с на 0,7%, тогда как в контрольной группе эффект не зависел от возраста.
Выводы
В нашем исследовании вилдаглиптин показал высокую эффективность в компенсации углеводного и липидного обмена, а также хороший профиль безопасности. Прием препарата приводил к сниже-
нию массы тела, не повышая сердечно-сосудистый риск и не изменяя биохимические параметры. На основании выполненной работы можно заключить, что внедрение в широкую клиническую практику новой группы пероральных сахарснижающих препаратов — ингибиторов ДПП-4 весьма перспективно для лечения пожилых больных СД2 с коморбид-ной патологией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение. Практическое руководство для врачей. М 2011.
2. Аметов А.С., Карпова Е.В. Инкретиномиметики — новый этап в лечении сахарного диабета 2-го типа. Эндокринология 2010; 23: 1410—1415.
3. Drucken D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696—1705.
4. Романцова Т.И. Ингибитор дипептидилпешидазы-4-сигаглип-тин: новые возможности терапии сахарного диабета 2-го типа. Ожирение и метаболизм 2006; 4: 9.
5. Maegawa H. Sitagliptin added to ongoing treatment with pioglitazone study up-to 52 weeks in Japanese patients with T2DM. EASD Poster 2008.
6. Fonseca V., Dejager S, Albrecht S. Vildagliptin as add-on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55: Suppl 1: A111.
7. Toft-Nielsen M.B. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717—3723.
8. Vilsboll T. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabetic patients. Diabetologia 2002; 45: 1111 — 1119.
9. Knop F.K. Resolution of type 2 diabetes following gastric bypass surgery: involvement of gut-derived glucagon and glucagonotropic signalling? Diabetologia 2009; 52: 2270—2276.
10. Kieffer T.J. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995; 136: 3585— 3596.
11. Kieffer T.J. Endocrinilogy 1995; 136: 3585—3596.
12. Deacon C.F. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 952—957.
13. Rosenstock J. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized trial. Diabetes Care 2007; 30: 2: 217—223.
14. Duttaroy A. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta-cell neogenesis ecreases apoptosis. Poster №572 presented at ADA 2005.
15. Bosi E. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30: 890—895.
16. Boschmann M. Dipeptidyl-peptidase-IV inhibition augments postprandial lipid mobilization and oxidation in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 846—852.
17. Nikolaidis L., Mankad S, Sokos G. Effects of glucagon-like pep-tide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulartion 2004; 109: 962—965.
18. Ban K. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like pep-tide 1 receptor-dependent and independent pathways. Circulation 2008; 117: 2340—2350.
19. Nathewani A. Reduction in blood pressure in patients treated with vildagliptin as monotherapy or in combination with metformin for type 2 diabetes. ADA 2006; 474.
20. Diess D., Bosi E. Improved glycemic control in poorly controlled patients with type 1diabetes using real-time continuous glucose monitoring. Diabetes Care 2006; 29: 2730—2732.
21. Matikainen N. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2006; 49: 9: 2049—2057.
22. Ligueros-Saylan M., Schweizer A., Dickinson S., Kothny W. Vildagliptin therapy is not associated with an increased risk of pancreatitis. EASD 2009.
23. He Y.-L. Effect of the novel oral dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Curr Med Res Opin 2007; 23: 1131 — 1138.
24. Ayalasomayajula S.P., Dole K. Evaluation of the potential for steady-state pharmacokinetic interaction between vildagliptin and simvastatin in healthy subjects. Curr Med Res Opin 2007; 23: 12: 2913—2920.
