CC BY
44
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’2 0 0 9
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕНСИВНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ С ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ ИЗ КЛЕТОК ГЕРМИНАЛЬНОГО ЦЕНТРА
М.М. Бобкова1, С.В. Семочкин1, В.Л. Иванова2, О.Г. Агафонова3, Л.А. Антипова1, Н.Н. Вольченко3, В.В. Дергачева3, О.Д. Захаров3, Ю.А. Кудинов3, С.С. Куликова1, Ю.Б. Кочкарева3, Н.А. Лобанова2, И.Е. Лазарев2, Е.В. Ларичева3, Л.А. Магомедова3, Н.В. Малахова2, В.Г. Маркарян2, Л.А. Муха2, С.В. Миненко1, Т.Ю. Остренкова3, Е.В. Ованесова3, Т.Н. Пересторонина1, М.Е. Рыбакова2, Е.А. Самышина3, В.В. Птушкин1
ФГУФедеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития РФ; 2Гематологический центр ГКБ им. С.П. Боткина; 3Поликлиническая гематологическая служба, Москва
Контакты: Мария Михайловна Бобкова [email protected]
В статье представлен анализ результатов лечения 165 первичных взрослых больных с диффузной В-крупноклеточной лимфо-мой (ДВККЛ), получавших терапию в условиях практического здравоохранения Москвы.
Цель исследования — оценка эффективности разных по дозовой интенсивности режимов химиотерапии в зависимости от молекулярно-генетического варианта заболевания. Педиатрические протоколы BFM-NHL-90m и В-НХЛ-2004М получили 28 подростков и молодых пациентов (медиана 21,7года;разброс 15—38лет), СНОР и Я-СНОР — 46 (29; 17—78) и 91 (59,5; 28—80) взрослых соответственно. Исследование носило нерандомизированный характер. Герминальный и постгерминальный варианты ДВККЛ были определены с помощью иммуногистохимической техники для 58 (35%) пациентов. Для молодых больных с герминальной ДВККЛ выявлено преимущество при лечении по интенсивным «блоковым» протоколам BFM-NHL-90m и В-НХЛ-2004М по отношению к постгерминальному варианту: 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 1,0±0,0 (п=6) против 0,44+0,15 (п=9) соответственно (р<0,05). На терапии по программе Я-СНОР у старших пациентов подобных различий не выявлено: 2-летняя БСВ 0,51+0,23 (п=16) против 0,58+0,173 (п=27) соответственно (р>0,05). Данные, полученные в ходе работы, обосновывают целесообразность дифференцированного лечения подростков и молодых взрослых с ДВККЛ из клеток герминального центра с помощью интенсивных BFM-подобных протоколов.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, взрослые, полихимиотерапия
INTENSIVE POLYCHEMOTHERAPY EFFICACY IN YOUNG ADULTS WITH DIFFUSE B-LARGE CELLS LYMPHOMA FROM GERMINAL CENTER CELLS
M.M. Bobkova1, S.V. Semochkin1, V.L. Ivanova2, O.G. Agafonova3, L.A. Antipova1, N.N. Volchenko3,
V.V. Dergacheva3, O.D. Zacharov3, Yu.A. Kudinov3, S.S. Kulikova1, Yu.B. Kochkareva3, N.A. Lobanova2,
I.E. Lazarev2, E.V. Laricheva3, L.A. Magomedova3, N.V. Malachova2, V.G. Markaryan2, L.A. Mucha2, S.V. Minenko1,
T.Yu. Ostrenkova3, E.V. Ovanesova3, T.N. Perestoronina1, M.E. Ribakova2, E.A. Samischina3, V.V. Ptuschkin1
1Federal research center of pediatric hematology, oncology and immunology, Moscow; 2Hematological center of Botkin Municipal clinical hospital, Moscow; 3Outpatient hematological service, Moscow
Analysis of treatment results of 165 primary adult patients with diffuse B large-cells lymphoma (DBLCL) treating in Moscow municipal clinics is presented. Study aimed on analysis of efficacy of various dose intensity chemotherapy schedule according to disease molecular genetics variants. 28 adolescents and young adults (median age — 21.7 years) have received treatment according to pediatric BFM-NHL 90m and BFM-NHL 2004M protocols, 46 (median age — 29.0 years) and 91 (median age — 59.5) adults according to courses CHOP and R-CHOP, respectively. It was not randomized study. Germinal andpostgerminal variants DBLCL were determined using immuno-histochemical technique for 58 (35%) patients with appropriate primary samples. For young patients with germinal DBLCL therapy superiority of intensive BFM-NHL 90m and B-NHL 2004M protocols in relation to postgerminal variants was revealed: 5-years event-free survival (EFS) was 1.0 ± 0.0 (n = 6) versus 0.44 ± 0.15 (n = 9), respectively (p <0.05). In advanced age patients treated according R-CHOPsimilar differences was not revealed: 2-years EFS - 0.51 ± 0.23 (n = 16) versus 0.58 ± 0.13 (n = 27), respectively (p >0.05). Data receiving proves expediency of treatment adolescents and young adults with DBCLC from germinal center cells according to intensity BFM-like protocols.
Key words: diffuse B large-cells lymphoma (DBLCL), adults, polychemotherapy
Введение
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) — наиболее часто встречающийся (30— 40% случаев) вариант агрессивных неходжкин-ских лимфом (НХЛ) у взрослых [1]. В детском и подростковом возрасте ДВККЛ диагностируется реже — 8—10 и 25% случаев соответственно [2]. ДВККЛ — гетерогенное в клиническом и биологическом отношении заболевание. В зависимости от профиля молекулярно-генетических событий его можно разделить по крайней мере на 2 различающихся по прогнозу и ответу на терапию варианта: подобный клеткам герминального центра (ГЦ), основным механизмом которого служит активация с-мус (данный вариант чаще встречается у детей) и подобный активированным В-клеткам (АВК), или постгерминаль-ный, чаще возникающий у взрослых, ключевым нарушением которого является конститутивная активация NF-кB [3]. Эффективность стандартной химиотерапии (ХТ) всегда ниже для АВК, чем для ГЦ ДВККЛ [4].
В педиатрической гематологии для лечения ДВККЛ используют интенсивные протоколы, аналогичные таковым для лимфомы Беркитта. Большинство случаев ДВККЛ у детей в основном представлены ГЦ-вариантом [2, 5], чем частично объясняются хорошие результаты лечения по этим протоколам: 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — до 95% [5, 6]. Результаты лечения взрослых с ДВККЛ на режимах, подобных СНОР (циклофосфан, доксорубицин, винкри-стин, преднизолон), исторически всегда уступали таковым у детей: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) для продвинутых стадий не превышала 30— 40% [7].
Мы предположили, что для молодых пациентов с герминальной ДВККЛ возможно улучшение результатов терапии за счет ее интенсификации с помощью режимов, применяемых в педиатрической практике [8].
Цель исследования — оценка клинической эффективности применения разных по дозовой интенсивности режимов ХТ в лечении ДВККЛ у взрослых в зависимости от молекулярно-генетического варианта заболевания.
Материалы и методы
В исследование включены 165 больных с ДВККЛ, не имевших в анамнезе других онкологических заболеваний и не получавших никакой
Таблица 1. Общая характеристика пациентов
предшествующей ХТ и/или лучевой терапии (ЛТ) по поводу настоящего заболевания (табл. 1). В работе оценена эффективность 4 протоколов лечения: BFM-NHL-90m для B-НХЛ; В-НХЛ-2004М; R-CHOP-21 и CHOP-21. Исследование носило нерандомизированный характер.
Двадцать восемь (14 мужчин и 14 женщин) молодых пациентов получили интенсивную «блоковую» терапию. Лечение проводилось в период с августа 2006 г. по апрель 2009 г. в отделении подростковой и возрастной гематологии ФНКЦ ДГОИ на клинической базе ГКБ им. С.П. Боткина. До 2006 г. больные (n=18) получали модифицированные блоки терапии BFM-NHL-90m для В-НХЛ с редуцированным режимом введения метотрексата (1 г/м2 в течение 36 ч вместо оригинальных 5 г/м2 в течение 24 ч) [8]. После 2006 г. (n=10) терапия проводилась по отечественному протоколу В-НХЛ-2004М, отличающемуся от NHL-BFM-90m введением ритук-симаба в первый день первых 4 блоков в дозе 375 мг/м2 и ограничением дозы метотрексата только в первых 2 блоках (1 вместо 5 г/м2 в течение 24 ч) [9].
Лечение 91 (47 мужчин и 44 женщины) пациента по программе R-CHOP осуществлялось вра-чами-гематологами поликлиник Москвы в период с февраля 2005 г. по октябрь 2008 г. Ретроспективно проанализированы данные по 46 (24 мужчины и 22 женщины) пациентам, пролеченным в период с декабря 1994 г. по август 2007 г. по программе СНОР в гематологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина.
Для разделения случаев ДВККЛ на молекулярные варианты (ГЦ или АВК) использована оригинальная методика C.P. Hans и соавт. [3], основанная на иммуногистохимической технике (рис. 1).
Эффективность «блоковой» терапии по протоколам оценивали в соответствии с определенными протоколами BFM-NHL-90m для В-НХЛ и В-НХЛ 2004М критериями и формулировками [5, 9]. Не ответившими на терапию (non-responders) считали пациентов, у которых не было получено полной (ПР) и продолжительной полной (ППР) ремиссии после проведения 3-го блока терапии (CC, CCz). На программах СНОР и R-CHOP эффективность терапии оценивали после 2, 4, 6 и 8-го циклов. Неответившими считали пациентов, не достигших ремис-
Протокол лечения
Показатель BFM-NHL-90m В-НХЛ-2004M СНОР R-CHOP Всего
Период включения 08.1990—09.2008 11.2006—04.2009 12.1994—08.2007 02.2005—10.2008 08.1990—04.2009
Число больных (%) 18 (11) 10 (6) 46 (28) 91 (55) 165 (100)
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’ 2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’ 2 0 0 9
Рис. 1. Алгоритм для выделения герминального и постгерминального вариантов ДВККЛ с помощью иммуногистохимической техники [3].
GCB — герминальный вариант, non-GCB — постгерминальный вариант
сии после проведения 4 циклов СНОР или R-CHOP, а также имевших признаки прогрессии на любом этапе лечения. Рецидивы классифицировали по времени возникновения следующим образом: ранними считали рецидивы, развившиеся через 3 (но не позднее 12) мес после окончания терапии, поздними — диагностированные через 12 мес. Потерянными из-под наблюдения считали пациентов, по которым не было сведений в течение > 12 мес.
Международный прогностический индекс (МПИ) оценен для 109 (66%) пациентов, по которым имелись соответствующие данные в полном объеме. МПИ определяли по 5-балльной шкале, учитывающей следующие прогностические факторы: 1) возраст < 60 лет против > 60 лет; 2) активность ЛДГ в норме или повышена; 3) общий статус пациента по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная онкологическая группа) 0—1 против 2—4; 4) клиническая стадия по классификации Энн-Арбор I—II против III—IV; 5) наличие экстранодальных поражений < 1 или > 1 локализации [10].
Расчет ОВ и БСВ проводили по методу Каплана — Майера. Статистические различия между показателями выживаемости определяли с помощью непараметрического критерия Logrank. Сравнительный анализ признаков между группами пациентов проводили с помощью непараметрического критерия х2. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Математическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью статистического пакета SPSS 16.0.
Результаты
Характеристики включенных в исследование больных представлены в табл. 2.
В группе В-НХЛ-2004М медиана возраста на момент начала терапии составила 22,4 года (разброс 15—38 лет), в группе NHL-BFM-90 для В-НХЛ — 20,5 года (разброс 15—37 лет). Общий соматический статус по шкале ECOG > 2 зафиксирован в 9 (90%) и 13 (72%) случаях соответственно. Половина пациентов на момент включения в исследование имели IV стадию заболевания по классификации Энн-Арбор: 5 (50%) и 9 (50%) соответственно. В-симптомы присутствовали
у большинства больных: 8 (80%) и 10 (71%) соответственно. К группе промежуточного высокого и высокого риска (МПИ > 3) были отнесены 4 (40%) и 3 (17%) больных.
В группе R-CHOP медиана возраста на момент начала терапии составила 59,5 года (разброс 28—80 лет), в группе СНОР — 29 (разброс 17—78) лет. Старше 60 лет было 46 (51%) и 6 (13%) больных соответственно. Статус по ECOG > 2 имели 61 (67%) и 26 (63%) пациентов. В обеих группах у большинства пациентов диагностирована IV стадия заболевания: 68 (75%) и 32 (70%) соответственно. МПИ определен у 56 (61,5%) больных, получавших режим R-СНОР, и у 25 (54,6%) — СНОР.
Таблица 2. Инициальные клинические и биологические характеристики
больных в зависимости от протокола лечения
BFM-NHL-90m (и=18) В-НХЛ-2004М (и=10) R-CHOP (и=91) CHOP (и=46)
Показатель Число больных
абс. % абс. % абс. % абс. %
Медиана возраста, годы 20,5 (15—38) 22,4 (15—38) 59,5 (28—80) 29 (17—78)
Мужской пол 7 38,9 7 70 47 49 24 54
ECOG >2 13 72 9 90 61 67 26 63
IV стадия по Энн-Арбор 9 50 5 50 68 75 32 70
Поражение костного мозга 2 11 1 10 21 24 14 33
В-симптомы 10 71 8 80 37 49 24 55
Повышение ЛДГ* 13 72 6 60 24/57 42 15/21 56
МПИ >3 3 17 4 40 32/56 57 14/25 56
IV стадия по Энн-Арбор 9 50 5 50 68 75 32 70
*ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
Таблица 3. Характеристика пациентов по иммуногистохимическим
вариантам ДВККЛ в зависимости от протокола лечения
Показатель
В-НХЛ-2004М/BFM-NHL-90m R-CHOP
ГЦ (n=6) АВК (n=9) ГЦ (n=16) АВК (n=27)
Число больных
абс. % абс. % абс. % абс. %
Медиана возраста, годы ECOG >2
IV стадия по Энн-Арбор Поражение костного мозга МПИ >3 В-симптомы
23,5 (16—38)
6 100
4 67
1 17
3 50
5 83
27,5 (16—50) 6 67
5 83
2 22
4 44
5 56
64 (28—79) 12 75
9 56
00 4 36
4 31
54 (29—76)
14 52
14 52
5 19
1 10*
13 54*
*р<0,05 между ГЦ и АВК.
К группе промежуточного высокого и высокого риска (МПИ > 3) отнесено 32 (57%) и 14 (56%) пациентов соответственно.
Никаких статистически значимых различий в отношении инициальных клинических и биологических признаков между анализируемыми «парными» протоколами BFM-NHL-90m для B-НХЛ и В-НХЛ-2004М и, соответственно, R-CHOP и CHOP не выявлено (^>0,05).
Молекулярный вариант ДВКЛЛ удалось выделить в 15 (54%) случаях у пациентов на протоколах В-НХЛ-2004М и NHL-BFM-90 для В-НХЛ и у 43 (47,2%) пациентов, получивших лечение по программе R-CHOP. К ГЦ ДВККЛ было отнесено 6 (40%) и 16 (37,2%), а к АВК — 9 (60%) и 27 (62,8%) случаев соответственно.
Инициальные характеристики больных, проанализированные в зависимости от молекулярного варианта ДВККЛ, представлены в табл. 3.
Среди всех обследованных пациентов было диагностировано в 1,5 раза больше случаев
Таблица 4. Результаты терапии
постгерминальной ДВККЛ. Среди больных, получавших терапию по протоколам В-НХЛ-2004М или NHL-BFM-90, отмечено 6 (40%) случаев ГЦ и 9 (60%) — АВК соответственно. Между этими подгруппами не выявлено различий по возрасту пациентов, распределению по основным клиническим и биологическим характеристикам и величине МПИ (р>0,05). В группе Я-СНОР зафиксировано 16 (37%) случаев ГЦ и 27 (63%) — АВК. В этой терапевтической группе среди пациентов с ГЦ ДВККЛ было больше пациентов промежуточного высокого и высокого риска (МПИ > 3), чем среди АВК: 4 (36%) против 1 (10%) соответственно (р<0,05).
Эффективность протоколов В-НХЛ-2004М и NHL-BFM-90m. Результаты терапии представлены в табл. 4. ПР достигли 13 (72%) из 18 пациентов на терапии по протоколу NHL-BFM-90 и 8 (80%) из 10 больных, лечившихся по протоколу В-НХЛ-2004М (р>0,05). Рефрактерными оказались 4 (22,2%) и 2 (20%) пациента соответствен-
BFM-NHL-90m (n=18) В-NHL-2004M (n=10) СНОР (n=46) R-CHOP (n=91)
Показатель Число больных
абс. % абс. % абс. % абс. %
Рефрактерность к терапии Смерть в индукции ПР
Рецидив
Смерть в ремиссии Потеряны из-под наблюдения ОВ БСВ
Медиана наблюдения, годы
4
1
13
2
1
0
22
6
72
11
6
0
20
0
80
20
0
0
10
0
34
11
11
2
22
0
74
24
24
4
13
0
78
12
0
1
14
0
86
13
0
1
0,67+0,11 (5-летняя) 0,65+0,17 (2-летняя) 0,53±0,08 (5-летняя) 0,82±0,06 (2-летняя)
0,62±0,12 (5-летняя) 0,6+0,18 (2-летняя) 0,2+0,07 (5-летняя) 0,61+0,07 (2-летняя)
3,9 (0,4—8) 0,9 (0,2—2,2) 4,1 (1,1—13,4) 1,5 (0,2—8,4)
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’ 2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’ 2 0 0 9
С
£
к
с
&
о
PC
0,5
1
Годы
1,5
0,5
1
Годы
1,5
0
2
0
2
Рис. 2. Показатели ОВ (а) и БСВ (б) пациентов, получавших терапию по протоколам BFM-NHL-90m и В-НХЛ-2004М
но. Зафиксирован лишь 1 (6%) случай индукционной летальности на терапии NHL-BFM-90m. Рецидивы ДВККЛ развились у 2 (11,1%) пациентов на протоколе NHL-BFM-90m и у 2 (20,0%) — на В-НХЛ-2004М. В ПР от развития инфекционных осложнений, связанных с проведением протокола NHL-BFM-90m, умер 1 (5,6%) пациент. В ППР находятся 10 (55,5%; медиана наблюдения — 3,9 года) и 6 (60%; 0,9 года) больных соответственно (р >0,05). Пятилетняя БСВ для пациентов, пролеченных по протоколу NHL-BFM-90т, составила 0,62+0,12; ОВ — 0,67+0,11. Двух-
летняя БСВ для больных, получивших терапию по протоколу В-НХЛ 2004-М, равнялась 0,6+0,18; ОВ- 0,65+0,17 (рис. 2).
Эффективность протоколов CHOP и R-CHOP. Добавление ритуксимаба к режиму СНОР позволяет повысить частоту достижения ПР: 34 (74%) - СНОР против 78 (86%) - R-CHOP (^>0,05). Рефрактерными к терапии оказались 10 (22%) и 13 (14%) пациентов соответственно (^<0,05). На протяжении проведения индукционной терапии в данном исследовании не умер ни один больной. Рецидивы ДВККЛ развились в 11
&
о
PC
0,5
1
Годы
1,5
0,
А
Н
О
о
Я
н
«
о
ft
о
т
0,
0,
0,
0,5
1
Годы
1,5
0
2
0
2
0
Рис. 3. Показатели ОВ (а) и БСВ (б) пациентов, получавших терапию по программам СНОР и R-СНОР
Таблица 5. Результаты терапии пациентов с герминальным и постгерминальным варианта-
ми на интенсивных протоколах В-НХЛ-2004М/BFM-NHL-90m и режиме Я-СНОР
Показатель
В-НХЛ-2004М/BFM-NHL-90m R-CHOP
ГЦ (n=6) АВК (n=9) ГЦ (n=16) АВК (n=27)
Число больных
абс. % абс. % абс. % абс. %
Рефрактерность к терапии Смерть в индукции ПР
00 0 0 6 100
11
0
89
2
0
14
13
0
88
4 15
0 0
23 85
Рецидив
БСВ
ОВ
Медиана наблюдения, годы *p<0,05.
0
0
33*
1,0+0,0
1,0+0,0
(5-летняя)
0,44+0,17*
0,58+0,2*
(5-летняя)
5,2 (2,1—8,4)
1,5 (0,9—5,9)
0,51+0,23
4
15
Смерть в ремиссии 0 0 1 11 0 0 0 0
Потеряны из-под наблюдения 00000000
(2-летняя)
0,92 +0,07
1,4 (0,4—2,1)
0,58+0,13
0,59+0,14
(2-летняя)
1,5 (0,2—2)
(24%) и 12 (13%) случаях соответственно. Вследствие различных причин в ПР ДВККЛ умерли 10 (21,7%) пациентов, получавших поли-ХТ по программе СНОР, в то время как на R-CHOP подобных событий не зарегистрировано — 0 (0%; p<0,05). На момент подготовки данной публикации были потеряны из-под наблюдения 2 (4%) и 1 (1%) больной соответственно. В ППР находятся 15 (33%; медиана наблюдения — 4,1 года) и 65 (71%; 1,5 года) больных соответственно (p<0,05). Пятилетняя БСВ для пациентов, пролеченных с помощью режима CHOP, составила 0,2+0,07; ОВ — 0,53+0,08. Двухлетняя БСВ на программе R-CHOP равнялась 0,61+0,07; ОВ — 0,82+0,06 (рис. 3).
Анализ результатов в соответствии с иммуноги-стохимическими вариантами ДВККЛ. Результаты терапии по протоколам В-НХЛ-2004М/NHL-BFM-90m и R-CHOP в зависимости от иммуногистохи-мического варианта заболевания представлены в табл. 5.
На интенсивных «блоковых» протоколах лечения ПР достигли 6 (100%) пациентов с ГЦ и 8 (89%) — с АВК ДВККЛ. Среди пациентов с ГЦ не отмечено случаев первичной рефрактерности или рецидивов заболевания. Все пациенты пребывают в ППР (медиана наблюдения — 5,2 года). Пятилетняя БСВ и ОВ составили 1,0+0,0. Напротив, в группе АВК зарегистрированы 1 (11%) случай рефрактерности к терапии, 3 (33%) рецидива (p<0,05) и 1 (11%) случай смерти вследствие развития осложнений терапии. В ППР находятся лишь 4 (44%) пациента с медианой наблюдения 1,5 года. Пятилетняя БСВ составила 0,44+0,17 (p<0,05); ОВ — 0,58+0,2.
В отличие от «блоковой» терапии значимых различий в результатах лечения по протоколу Я-СНОР в зависимости от иммуногистохимического варианта не получено. ПР достигли 8 (62%) пациентов с вариантом ГЦ ДВККЛ и 13 (57%) — с АВК (р>0,05). Рефрактерными к терапии оказались 2 (15%) и 3 (13%) больных соответственно (р>0,05). Рецидивы возникли в 1 (8%) и 3 (13%) случаях (р>0,05). Двухлетняя БСВ составила 0,51+0,23 и 0,58+0,13 (р>0,05), ОВ — 0,92+0,07 и 0,59+0,14 (р>0,05) при медиане наблюдения 1,4 и 1,5 года соответственно (рис. 4).
Обсуждение
Стандартом лечения ДВККЛ у взрослых до 2004 г. был режим СНОР. Эффективность лечения продвинутых стадий ДВККЛ с помощью СНОР-подобных режимов была невысокой: 5-летняя ОВ не превышала 30—40% [11]. После-
1
0,8
0,6
с
Е
Е-
«
С
&
О
рс
0,4
0,2
PQ
U
и о
+1
■! ГЦ П АВК
p>0,05
p>0,05
PQ
О сл И (N о
Й Ч.
Ч о
ts о
S +1 й 00 Й 'Л
Ч о сч
BFM-NHL-90m/
B-НХЛ-2004M
R-CHOP
Рис. 4. Показатели БСВ пациентов с ГЦ и АВК ДВККЛ в зависимости от характера проведенной терапии
6
3
1
0
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’ 2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’ 2 0 0 9
дующие попытки улучшения результатов были связаны с повышением интенсивности ХТ. К сожалению, в условиях рандомизированных исследований режимы 2-й и 3-й генерации оказались более токсичными и не показали преимущества перед СНОР [11, 12]. В то же время в более поздних исследованиях M. Pfreundschuh и соавт. [13] продемонстрировали, что сокращение интервалов между курсами CHOP с 21 до 14 дней (повышение дозоинтенсивности на 10%) существенно улучшает ОВ пожилых больных, в то время как дальнейшая интенсификация (добавление этопозида — CHOEP-14) при повышении токсичности не приносит дополнительной пользы. Кардинальные изменения в лечении ДВККЛ произошли после включения в терапевтические схемы моноклональных антител. Риту-ксимаб (Мабтера) — химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с общим В-клеточным трансмембранным антигеном CD20. Возможные механизмы лизиса В-клеток после взаимодействия с ритуксимабом включают антителозависимую клеточную и комплементзависимую цитотоксичность, индукцию апоптоза. Режим ритукси-маб + CHOP в настоящее время признан эффективным и безопасным стандартом лечения взрослых больных ДВККЛ [14]. Таким образом, интенсификация ХТ приводит к повышению эффективности не во всех случаях, поэтому крайне важно определить круг пациентов, для которых она окажется оптимальной.
Известно, что наиболее значимое биологическое различие с точки зрения молекулярно-генетических событий при ДВККЛ существует между вариантами из герминальных и постгерми-нальных клеток. В своей работе мы исследовали в отношении данных молекулярно-биологических вариантов ДВККЛ клиническую эффективность принципиально различающихся по дозо-вой интенсивности режимов ХТ — «блоковую» терапию по NHL-BFM-90-подобным протоколам, принятую в педиатрической гематологии, и программу R-CHOP, стандартную для взрослой практики.
Поскольку анализ профиля экспрессии генов является технически достаточно сложным исследованием, в нашем проекте использован относительно простой алгоритм, предложенный C.P. Hans и соавт. [3]. Методика основана на оценки экспрессии 3 ключевых маркеров — CD10, BCL6, MUM1 с помощью иммуногистохи-мического исследования биоптатов опухоли. Показатели БСВ наших пациентов в зависимости от иммуногистохимического варианта и проведенной терапии представлены на рис. 4. Оказалось, что интенсивная «блоковая» терапия несет несомненное преимущество для молодых пациентов
с ГЦ ДВККЛ по сравнению с режимом R-CHOP: 5-летняя БСВ 1,0+0,0 против 2-летней БСВ 0,51+0,23 (p<0,05).
Как упоминалось выше, основную долю педиатрических случаев составляют ГЦ ДВККЛ. Одним из ведущих патогенетических механизмов в случае ГЦ ДВККЛ является активация с-мус — гена, играющего существенную роль в контроле клеточной пролиферации, дифференцировки и клеточного апоптоза. Повышение экспрессии данного гена происходит в случае хромосомной транслокации t(8;14)(q24;q32), встречающейся в 38% случаев ДВККЛ у детей и чуть менее 10% — у взрослых [10]. В педиатрической практике, как правило, для лечения ДВККЛ используют унифицированные протоколы, аналогичные таковым для лимфомы и лейкемии Беркитта, таким образом, «перекрывающие» все случаи с активацией c-myc. Результаты лечения по этим протоколам очень высоки: 5-летняя БСВ достигает 95% [15]. На основании полученных нами данных представляется оправданным лечение молодых пациентов с ГЦ ДВККЛ по BFM-подобным протоколам. К сожалению, выполнимость данных протоколов ограничивается возрастной переносимостью и может быть рекомендована для лечения только молодых пациентов [16].
Результаты терапии постгерминальной ДВККЛ на «блоковой» терапии не показали какого-либо преимущества перед режимом R-CHOP: 5-летняя БСВ 0,44+0,17 против 2-летней БСВ 0,58+0,13 (p>0,05). И, что представляется особенно интересным, на режиме R-CHOP вообще не было различий в результатах терапии ГЦ и АВК ДВККЛ: 2-летняя БСВ 0,51+0,23 против 0,58+0,13 (p>0,05). Совершенствование терапии часто меняет значимость отдельных прогностических факторов, имевших значение в прошлом. Добавление ритуксимаба к тем или иным ХТ-ре-жимам также может изменять значение факторов прогноза. Ритуксимаб улучшает результаты терапии как ГЦ, так и АВК ДВККЛ и, таким образом, нивелируется неблагоприятное прогностическое значение последнего варианта. Сходные результаты были продемонстрированы в ряде исследований. В частности, в работе H. Nyman и соавт. [17] на терапии по программе R-СНОР выживаемость, свободная от неудач в лечении за 27 мес, составила для ГЦ ДВККЛ 68%, а для АВК — 63% (p>0,05).
Перспективы терапии ДВККЛ, в частности АВК, по-видимому, связаны с созданием новых «таргетных» препаратов. Известно, что ключевым моментом патогенеза ABK ДВККЛ является конститутивная активация NF-kB [3]. Стимуляция рецептора способствует активации I-кВ-ки-назы, которая фосфорилирует I-кВ, что приводит к его деградации. При этом транскрипцион-
ный фактор NF-кВ поступает в ядро и включает экспрессию множества генов-мишеней (IRF-4, циклин D2, I-кВ, BCL-2, CCR7, Pim-1, Lyn, BIC, CD44, FLICE, IM684838, EBI2, NCF2, DIFF48, SNF2L2, NF-kB1). В связи с тем что пролиферация, процессы метастазирования и выживание опухолевых клеток зависят от белков, расщепляемых в протеосомах, терапевтическое воздействие на уровне указанных реакций может приводить к гибели клеток и блокированию онкогенеза [18]. Ряд химических соединений тестируется в лечении ДВККЛ. В частности, бортезомиб (Велкейд) — новый препарат, являющийся ингибитором протеосомной помпы. Он подавляет активность протеосомы 26S и предотвращает направленный протеолиз, тем самым оказывает влияние на многие внутриклеточные каскады реакций передачи сигнала. Недавно опублико-
ванные данные свидетельствуют о том, что добавление бортезомиба к режиму Я-СНОР улучшает результаты терапии АВК и не влияет на лечение ГЦ ДВККЛ [19]. Другим препаратом, блокирующим активацию NF-кB, является новый иммуномодулирующий препарат леналидомид (Рев-лимид). Препарат продемонстрировал обнадеживающую активность и низкую токсичность у пациентов с рецидивами и первично рефрактерной ДВККЛ [20].
Данные, полученные в ходе нашей работы, свидетельствуют о целесообразности применения интенсивных BFM-подобных протоколов для лечения подростков и молодых взрослых с ДВККЛ из клеток ГЦ и могут служить обоснованием для проведения соответствующего проспективного исследования на большем числе пациентов.
Литература
1. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы. В кн.: Клиническая онкогематология. Под. ред.
М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. с. 336—75.
2. Самочатова Е.В. Неходжкинские лимфомы у детей: от патогенетической классификации к успешной терапии. Вопр гематол онкол иммунопатол педиатр 2007;6(4):5—12.
3. Hans C.P., Weisenburger D.D.,
Greiner T.C. et al. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004;103(1):275—82.
4. Spagnolo D.V., Ellis D.W., Juneja S.
et al. The role of molecular studies in lymphoma diagnosis: a review. Pathology 2004;36(1):19—44.
5. Reiter A., Schrappe M., Parwaresch R. et al. NHL of childhood and adolescence: Results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage. A report of the BFM Group. J Clin Oncol 1995;13(2):359—72.
6. Klapper W., Szczepanowski M., Burkhardt B. et al. Molecular profiling of pediatric mature B-cell lymphoma treated in population-based prospective clinical trials. Blood 2008;112(4):1374—81.
7. Feugier P., Van Hoof A., Sebban C. et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005;23(18):4117—26.
8. Семочкин С.В., Бобкова М.М., Лория С.С. и др. Опыт терапии подростков и взрослых больных
с неходжкинскими лимфомами по
педиатрическому протоколу NHL-BFM-90m. Вопр гематол онкол иммунопатол педиатр 2007;6(1):18—25.
9. Самочатова Е.В., Мякова Н.В., Литвинов Д.В. и др. Применение Ритуксимаба (Мабтера)
в комбинированном лечении В-клеточных неходжкинских лимфом у детей: предварительные результаты. Вопр гематол онкол иммунопатол педиатр 2004;3(4):54—60.
10. Shipp M.A., Harrington D.P., Anderson J.R. et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project.
N Engl J Med 1993;329(14):987—94.
11. Gordon L.I., Harrington D., Andersen J. et al. Comparison of a second-generation combination chemotherapeutic regimen (m-BACOD) with a standard regimen (CHOP) for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1992;327(19):1342—9.
12. Messori A., Vaiani M., Trippoli S.
et al. Survival in patients with intermediate or high grade non-Hodgkin's lymphoma: meta-analysis of randomized studies comparing third generation regimens with CHOP. Br J Cancer 2001;84(3):303—7.
13. Pfreundschuh M., Trumper L.,
Kloess M. et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104(3):634—41.
14. Pfreundschuh M., Trumper L., Osterborg A. et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus
CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7(5):379—91.
15. Dave B., Weisenburger D., Higgins C. et al. Cytogenetics and fluorescence in situ hybridization studies of diffuse large B-cell lymphoma in children and young adults. Cancer Genet Cytogenet 2004;153(2):115—21.
16. Семочкин С.В. Оптимизация технологий лечения лимфопролиферативных заболеваний у подростков и лиц молодого возраста. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2007.
17. Nyman H., Adde M., Karjalainen-Lindsberg M.L. et al. Prognostic impact of immunohistochemi-cally defined germinal center phenotype in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with immunochemotherapy. Blood 2007;109(11):4930—5.
18. Espinosa I., Briones J., Bordes R. et al. Activation of the NF-IB signalling pathway in diffuse large B-cell lymphoma: clinical implications. Histopathology 2008;53(4):441—9.
19. Dunleavy K., Pittaluga S.,
Czuczman M. et al. Differential of efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2009;113(24):6069—76.
20. Wiernik P.H., Lossos I.S.,
Tuscano J.M. et al. Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma.
J Clin Oncol 2008;26(30):4952—7.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 4 ’ 2 0 0 9
