CC BY
65
references
1. Vein, A.M. Vegetososudistaya distoniya / A.M. Vein, A.D. Solov'eva, O.A. Kolosova. —M., 1981. — 275 s.
2. Golubev, V.L. Bolezn' Parkinsona i sindrom parkinsonizma / V.L. Golubev, Ya.I. Levin, A.M. Vein. — M.: MEDpress, 2000. — 415 s.
3. Es’kov, V.M. Sistemnyi analiz, upravlenie i obrabotka v biologii i klinicheskoi kibernetike / V.M. Es'kov; pod red. V.M. Es'kova,
A.A. Hadarceva. — Samara, 2008. — 198 s.
4. Zhivoglyad, R.N. Girudoterapiya i vosstanovitel'naya medicina:
monografiya / R.N. Zhivoglyad. — Surgut, 2012. — 235 s.
5. Levin, O.S. Nedvigatel'nye (nemotornye) proyavleniya BP / O.S. Levin // Bolezn' Parkinsona i rasstroistva dvizhenii: I Nacional'nyi kongress, Moskva, 22—23 sent. — M., 2008. — S.94—96.
6. Es’kov, V.M. Predstavlenie attraktora povedeniya vektora sostoyaniya dinamicheskih sistem v t-mernom fazovom prostranstve / V.M. Es'kov, M.Ya. Braginskii [i dr.] // Svidetel'stvo ob oficial'noi registracii programmy dlya EVM № 2009616012. — Rospatent, 2009.
© О.Р Мухамадеева, З.Р Хисматуллина, Ю.А. Медведев, 2014 УДК 616.594.171-085
эффективность применения иммуномодуляторд «имунофан» при комплексном лечении вольных зооднтропонозной трихофитией
ОльгА Ринатовна мухамадеева, канд. мед. наук, ассистент кафедры дерматовенерологии c курсами дерматовенерологии и косметологии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Уфа, Россия, тел. 8-927-638-08-36, e-mail: [email protected] ЗАРЕМА РиМОвнА хисМАТуллинА, докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии c курсами дерматовенерологии и косметологии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Уфа, Россия, тел. 8-987-255-43-01, e-mail: [email protected] юрий Анатольевич Медведев, докт. мед. наук, профессор, старший научный сотрудник ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством» АН РБ, Уфа, Россия, тел. 8-917-735-47-38, e-mail: [email protected]
Реферат. Цель исследования — повышение эффективности терапии пациентов с инфильтративной и нагноитель-ной формами зооантропонозной трихофитией (ЗАТ) путем использования в комплексном лечении иммуномодулятора «Имунофан». Материал и методы. У больных ЗАТ (92 ребенка) изучены изменения содержания в крови основных субпопуляций лимфоцитов (ЛК) и накопления в культурах клеток крови цитокинов, стимулированных антигенами возбудителя ЗАТ, — интерлейкина 2 (ИЛ-2) и Y-интерферона (ИФ-y). Результаты и их обсуждение. Показано, что у больных ЗАТ в крови отмечаются изменения субпопуляционного состава ЛК, характерные для формирования клеточно-опосредованного иммунитета на дерматофиты (КИД) с сопутствующей стимуляцией синтеза ИЛ-2 и ИФ-y. В процессе лечения продукция ЛК ИЛ-2 после кратковременного усиления уменьшается, а ИФ-y нарастает вплоть до излечения и формирования КИД. Заключение. Комплексная терапия больных ЗАТ с использованием имунофана усиливает интенсивность признаков формирования КИД с возрастанием продукции ЛК ИЛ-2 и ИФ-y. При этом наблюдаются более ранние сроки регресса воспалительных явлений в очагах по сравнению с группами контроля.
Ключевые слова: зооантропонозная трихофития, лимфоциты, цитокины, имунофан.
IMMUNE MODULATOR «IMUNOFAN» EFFICIENCY IN COMBINATION THERAPY OF ZOONOTIC TRICHOPHYTOSIS
OLGA R. MuKHAMADEEvA, Assistant of Chair of Dermatovenereology Bashkortostan State Medical University, PhD,
Ufa, Russia, e-mail: [email protected]
Zarema R. KHIsMATuLLINA, Head of Chair of Dermatovenereology Bashkortostan State Medical University, DSc., Prof.,
Ufa, Russia, e-mail: [email protected]
YuRI A. MEDvEDEv, Senior researcher of Scientific-Research Technological Institute of Herbicides and Plant Growth Regulators Republic Bashkortostan Academy of Sciences, DSc., Prof., Ufa, Russia, e-mail: [email protected]
Abstract. Aim. To improve the effectiveness of the therapy in patients with infiltrative and suppurative forms of zoonotic trichophytosis (ZT) immune modulator «Imunofan» was used. Matherial and method. Changes in levels of main lymphocyte subpopulations and the accumulation in blood cell cultures stimulated with pathogen antigens of cytokines — Interleukin 2 (IL-2) and Interferon gamma (IFN-y) — have been studied. Results. There have been changes of lymphocyte subpopulations that are typical for the formation of cell-mediated immunity to dermatophytes (CMID) with concomitant stimulation of IL-2 and IFN-y synthesis. In the course of treatment IL-2 production after short increase reduces, and IFN-y production grows until the convalescence and CMID formation. Conclusion. Combined treatment of ZT with «Imunofan» intensifies signs of CMID with increasing IL-2 and IFN-y production. At once the regression of inflammation symptoms in the foci occurs earlier than in control groups.
Key words: zooanthroponotic trichophytosis, lymphocytes, cytokines, imunofan.
Основные представления о процессах иммуно- дерматофитов в организм хозяина вызывает актива-
генеза, вызываемого в пораженном организме цию как T-лимфоцитарного, так и В-лимфоцитарного
различными дерматофитами, в результате клинических звеньев иммунной системы. Развивающийся в про-
и экспериментальных исследований освещены в дос- цессе заболевания приобретенный иммунитет против
таточной степени [1, 5, 6]. Известно, что внедрение грибов-возбудителей может дифференцироваться либо
в преимущественно гуморальный, проявляющийся интенсивным антителогенезом гуморальный иммунный ответ на дерматофиты (ГИД), либо в иммунитет преимущественно «клеточного» типа на грибы-дерматофиты (КИД), ассоциированный с формированием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). При дерма-тофитиях ГИД накопление специфических антител, как правило, сопутствует хроническому течению этих микозов, в то время как развитие КИД с формированием ГЗТ при данных инфекциях обычно сопровождает процесс выздоровления. Классические представления
о патогенезе и клинических проявлениях дерматофитий предполагают, что поверхностные типы поражения кожи с тенденцией к хронизации процесса и соответственно индукция ГИД в большей степени свойственны трихофитиям, вызываемым антропофильными трихофито-нами. В то же время остро протекающие инфекции с «глубокими» инфильтративными и нагноительными поражениями кожи в условиях развития у больных КИД с формированием ГЗТ свойственны ЗАТ. Их формирование связано с изменениями активности клеток Т-лимфоцитарного (Тл) звена иммунной системы и продукцией этими клетками цитокинов, ведущая роль среди которых принадлежит интерлейкину 2 (ИЛ-2) и у-интеферону (ИФ-y) [5, 6].
Лечение ЗАТ включает в себя системную терапию антимикотическими средствами, локальную (наружную) терапию и патогенетическое лечение с использованием различных средств воздействия, в том числе иммуномодулирующих. Объем лечения больных ЗАТ зависит от клинической формы и особенностей течения заболевания.
В настоящее время основным методом этиотропной терапии ЗАТ, в том числе инфильтративных и нагнои-тельных форм, является назначение антифунгальных препаратов. Показаниями к назначению системных антимикотиков при трихофитии являются поражение волосистой части головы, множественные очаги на гладкой коже, поражение пушковых и/или жестких волос (даже при ограниченном их количестве) [1, 3, 4].Основным системным антимикотиком при лечении ЗАТ является препарат «Гризеофульвин» [3]. Помимо антифунгальной терапии, лечение больных ЗАТ сопровождается применением различных дополнительных, в основном патогенетических средств терапии, в том числе и иммуномодулирующих [6]. Однако применение иммуномодуляторов при лечении ЗАТ, особенно у детей, нуждается в дальнейшей разработке. Одним из препаратов, доступных к применению у детей c 2-летнего возраста, является регуляторный пептид — имунофан.
С учетом этого при комплексном лечении пациентов с инфильтративной и нагноительной формами ЗАТ с использованием имунофана, наряду с клиническими эффектами, мы оценили изменения содержания в крови основных субпопуляций Т-лимфоцитов и индукцию синтеза лимфоцитами крови ряда цитокинов под влиянием антигенов возбудителей ЗАТ.
Материал и методы. Нами обследовано 92 ребенка, из них 48 больных с инфильтративной (ИТ) и
44 с нагноительной (НТ) формами ЗАТ — жителей Республики Башкортостан в возрасте от 5 до 15 лет,
45 девочек и 47 мальчиков. Диагноз ЗАТ был установлен на основании выявления грибов при микроскопическом исследовании патологического материала из очагов поражения и результатам получения культур грибов Trichophyton verrucosum (Тv) и Trichophyton
mentagrophytes. var. granulosum (Тm) на питательных средах. Все больные были разделены на четыре группы согласно форме заболевания и проводимой терапии:
I группа — больные ИТ, получавшие традиционное лечение (ИТ—ТТ); II группа — больные с ИТ, получавшие комплексное лечение с препаратом «Имунофан» (ИФ) (ИТ—ИФ); III группа — больные с НТ, получавшие традиционное лечение (НТ—ТТ); IV группа — больные с НТ, получавшие комплексное лечение с препаратом «Имунофан» (ИФ) (НТ—ИФ). Традиционное лечение включало в себя антимикотик гризеофульвин внутрь, витаминотерапию и наружное лечение в соответствии со стадией и формой клинического процесса. Больным, получавшим ИФ, препарат назначали в возрасте от 5 до 7 лет ректально по 1 суппозитории 1 раз в день в течение 15 дней, детям от 8 до 15 лет в/м по 1 мл
1 раз в два дня, всего 7 инъекций. В процессе лечения у всех групп больных определяли сроки разрешения клинического процесса: при инфильтративной форме ЗАТ — начало уплощения инфильтрации, разрешение пустул, отхождение корок; при нагноительной форме ЗАТ — прекращение пиореи, отхождение корок, начало формирования рубцовой атрофии. Контрольная группа, включающая 28 практически здоровых детей, была сопоставима по возрасту и полу с группами больных.
Для иммунофенотипирования лимфоцитов и определения концентрации цитокинов использовали полученные от больных в динамике (до лечения, на 10-й день и после лечения) образцы венозной гепари-низированной крови (25 ЕД/мл). Иммунофенотипирова-ние лимфоцитов периферической крови проводилось методом проточной цитометрии c использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson (США). С помощью фенотипирования в крови определяли концентрации CD3+-зрелые периферические Т-лимфоциты (Тл), CD^-Т-хелперы/индукторы (Тх), CD^-Т-цитотоксические лимфоциты (Тцтл) с исчислением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) — соотношение CD47CD8+-Xn; CD25+-«активированные лимфоциты», экспрессирующие рецептор к ИЛ-2 (Та). Концентрацию цитокинов, ассоциированных с формированием КИД (ИЛ-2 и ИФ-y), определяли в супернатантах культур клеток цельной крови после инкубации с цитоплазматическим антигеном зоофильного трихофитона (ЦАТ) в концентрации 200 мкг/мл при 37°С в течение 24 ч. ЦАТ представлял собой лиофильно высушенный препарат нативных цитоплазматических антигенов Т1Т1, проявлявший активность в реакциях in vivo и in vitro с материалом животных и людей при инфекциях, вызванных наиболее часто встречающимися возбудителями ЗАТ, в том числе Тт1 и Ту [5]. Концентрацию ИЛ-2 и ИФ-y в плазме крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием соответствующих наборов реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
Для статистической обработки полученных результатов применяли методы статистического анализа и программу SPSS Statistics. Сравнение двух независимых выборок (показателей) проводили с помощью критерия Манна—Уитни и Стьюдента. Различия между группами считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и их обсуждение. Клиническая картина ЗАТ у групп больных с ИТ при поступлении на лечение характеризовалась наличием округлых, значительно инфильтрированных очагов на гладкой коже и волосистой части головы с наличием пустул, корок, с поредевшими,
а иногда и обломанными волосами. В основном наблюдалось два клинических варианта: чаще эритемато-пустулезный, с наличием эритематозных бляшек с более или менее выраженным отеком, уплотнением кожи и мелкими фолликулярными пустулами, и реже эритемато-крустозный, в виде островоспалительных, значительно инфильтрированных бляшек, покрытых серозно-гнойными корками. У групп больных с НТ очаги поражения представляли собой полушаровидные воспалительные инфильтраты синюшно-красного цвета, значительно возвышающиеся над уровнем окружающей кожи, покрытые гноем, корками. Из расширенных устьев волосяных фолликулов наблюдалось обильное выделение гноя, усиливающееся при надавливании с краев очагов. Сроки разрешения основных клинических проявлений ИТ и НТ представлены в табл. 1.
У больных ЗАТ содержание в крови основных субпопуляций Тл в процессе проводимой терапии значительно изменялось. У всех больных ЗАТ в течение всех сроков наблюдения отмечено повышенное содержание в крови клеток общей популяции Тл (CD3+) как до, так в ходе и после завершения лечения при различающихся изменением концентрации двух основных субпопуляций (CD4+, 008+) и ИРИ. До начала лечения у больных ИТ и НТ отмечалось сходное увеличение концентрации Тх (CD4+) и еще более выраженный рост содержания Тцтл (CD8+) при снижении значений ИРИ, возраставшие к де-
сятому дню терапии. При этом после 10 дней лечения у больных ИТ, и особенно с НТ, увеличение содержания в крови Тх (CD4+) при терапии с ИФ было более высоким, чем при ТТ. После окончания лечения с использованием ИФ концентрация Тх (CD4+) и Тцтл (CD8+) в крови больных обеих форм ЗАТ была достоверно выше, чем после ТТ. В процессе заболевания среди лимфоцитов крови отмечены существенные изменения концентрации активированных клеток—Ла (CD25+): до начала лечения более высокий уровень данного показателя был выше в группе больных с ИТ, а в процессе лечения наблюдался значительный его спад; у пациентов с НТ отмечено повышение уровня Ла к концу терапии, причем конечные показатели превышали соответствующие данные группы сравнения почти в 4 раза.
Таким образом, при субпопуляционном анализе ЛК у больных с ИТ и НТ выявлены признаки выраженной активации Т-звена иммунной системы, соответствующие процессам индукции КИП При использовании в лечении ИФ данные признаки усиливаются. Соответственно этим признакам у больных изменялась и интенсивность продукции клетками крови цитокинов ИЛ-2 и ИФ^ под влиянием ЦАТ (табл 2).
До начала лечения уровень синтеза ИЛ-2 и ИФ^ в стимулированных ЦАТ культурах клеток крови больных при ЗАТ выраженно возрастал, но в разной степени для ИЛ-2 и ИФ^ и разных форм заболевания.
Т а б л и ц а 1
Средние сроки разрешения (дни, М±м) клинических проявлений у больных с разными формами зооантропонозной трихофитией (ЗАТ) при традиционной терапии (ТТ) и с использованием имунофана (ИФ)
Формы ЗАТ Изменение клинических проявлений ЗАТ Группы больных ЗАТ и время с начала лечения (дни)
ТТ ИФ ТТ ИФ
Инфильтративная форма Начало уплощения инфильтрации 4±1,2 3±1,1 — —
Начало разрешения пустул 5±0,4* 3±0,2 — —
Отхождение корок 9±0,3* 7±0,3 — —
Нагноительная форма Прекращение отделения гноя — — 6±1,2** 4±0,4
Отхождение корок — — 10±1,5** 5±1,2
Начало формирования рубцовой атрофии — — 12±2,1* 8±0,9
Примечание: *различие со II группой достоверно (р<0,05); "различие с IV группой достоверно (р<0,05).
Т а б л и ц а 2
Изменение содержания в крови клеток основных субпопуляций Т-лимфоцитов и цитокинов, индуцированных в культуре клеток крови антигенами трихофитона, у больных зооантропонозной трихофитией инфильтративной (ИТ) и нагноительной (НТ) формами в процессе традиционного лечения (ТТ)
и с использованием имунофана (ИФ)
Больные ЗАТ Сй3+ (%) Сй4+ (%) сТ? С( сТ * С( Сй4+/С08+ ИЛ-2 (пг/мл) пИ 1? Лл ■<
Контроль (норма) 57,9±0,3 37,8±0,8 23,5±0,9 17,8±1,1 1,7±0,51,1 89,9±9,5 44,9±5,9
До лечения ИТ 69,1±0,5"" 42,6±0,9"" 30,8±0,4"" 17,9±0,7"" 1,5±0,02 352,3±24,9"" 352,3±15,4""
НТ 71,2±0,8 39,0±0,6 28,8±1,0 13,3±0,9 1,4±0,1 137,5±12,2 236,0±12,9
10 дней ТТ 72,1±0,2‘" 39,8±0,5"" 22,5±3,2"" 16,5±0,3"" 1,1±0,01**** 74,5±2,2"" 325,7±9,2""
лечения ИТ ИФ 72,3±0,9‘" 42,5±0,1 42,8±0,9‘" 26,0±0,8‘" 0,9±0,01*** 176,6±16,7‘" 285,4±10,5‘"
ТТ 69,1±0,7"" 38,9±0,5" 36,1±0,7"" 15,7±0,2"" 1,3±0,1** 127,5±12,4" 400,8±13,4‘"
НТ ИФ 73,3±1,0‘" 45,0±1,4‘" 21,3±1,2‘" 16,3±0,2‘" 2,1±0,2‘" 167,7±4,6‘" 381,8±17,1 ***
После лече- ТТ 83,9±1,8"" 38,2±0,2"" 19,0±0,2"" 3,8±0,2"" 1,9±0,1 *** 36,9±0,9"" 408,6±7,3""
ния ИТ ИФ 73,4±0,8‘" 46,0±0,5‘" 27,0±0,4‘" 23,0±0,5‘" 1,7±0,3 118,2±21,9‘" 472,8±15,3
ТТ 74,1±0,2"" 38,7±0,6" 41,7±0,1"" 16,6±0,2"" 1,0±0,02"" 121,3±9,4" 805,0±35,9""
НТ ИФ 72,3±0,7 54,0±1,3‘" 22,3±0,3‘" 8,0±0,9‘" 2,3±0,4‘" 106,5±2,5‘" 930,1±23,2‘"
Примечание: *различие со II группой достоверно (р<0,05); "различие с IV группой достоверно (р<0,05); ***различие с показателями до лечения достоверно (р<0,05); ****различие с показателями НТ достоверно (р<0,05).
Для ИЛ-2 уровень его синтеза у больных ИТ превышал соответствующий показатель у пациентов с НТ почти в 3 раза. К концу лечения у больных с инфильт-ративной формой уровень ИЛ-2 снижался в 10 раз от исходного, а при НТ оставался практически на том же уровне, однако в процессе лечения отмечалось его повышение к 10-му дню лечения в 1,5 раза от исходного. Изменения концентрации ИФ^ в процессе терапии были более выражены при нагноительной форме ЗАТ. При обеих формах ЗАТ отмечено повышение уровня ИФ^, однако, если при инфильтративной форме увеличение к концу лечения было незначительно, то при нагноитель-ной форме его уровень повышался в 4,5 раза.
Вышеописанные изменения ряда иммунологических показателей больных ЗАТ при ТТ были сопоставлены с соответствующими показателями больных, получавших комплексную терапию с имунофаном, и были проана-лизировны с учетом сроков разрешения клинических проявлений ЗАТ.
У больных обеими формами ЗАТ, получавших комплексное лечение с использованием имунофана, в периферической крови содержание CD4+-лимфоцитов и 0025+-лимфоцитов к 10-му дню лечения было достоверно выше, чем у больных, проходивших курс лечения ТТ. Уровень содержания CD8+-лимфоцитов напротив был выше у больных с НТ, получавших ТТ, чем у больных, получавших комплексное лечение с имунофаном. К концу терапии уровень показателей в группе, получавших имунофан, преобладал над уровнем группы ТТ и превышал соответствующие данные до лечения.
Анализ изменений уровня цитокинов (ИФ^ и ИЛ-2) в культурах стимулированных ЦАТ лейкоцитов крови больных ЗАТ в процессе ТТ показал, что концентрация ИФ^ возрастает в течение всего периода заболевания примерно в 1,5 раза при инфильтративной и 2,2 раза при нагноительной форме ЗАТ. Содержание ИЛ-2 в культурах лейкоцитов, стимулированных ЦАТ, имела иную динамику До начала лечения концентрация ИЛ-2 находилась на достаточно высоком уровне, начинала снижаться к 10-м суткам и значительно падала к концу лечения (р<0,05). Динамика концентрации ИФ^ и ИЛ-2 у больных, получавших комплексное лечение с имунофаном, была такой же, как и у больных в процессе ТТ, однако их уровень показателей был достоверно выше (р<0,05).
Полученные нами данные соответствуют имеющимся представлениям о процессах накопления антигенраспоз-нающих лимфоцитов в ходе ЗАТ и изменения спектра продукции цитокинов на ранних этапах заболевания [5, 6]. Можно полагать, что на начальных этапах ЗАТ основная продукция ИЛ-2 и ИФ^ обеспечивается накапливающимися антигенраспознающими Тл в ходе инициации иммуногенеза, что приводит к запуску процесса формирования у больных КИП В дальнейшем ИЛ-2 обеспечивает запуск процессов формирования КИП В процессе лечения и регресса заболевания синтез этого цитокина уменьшается. В то же время синтез лимфоцитами ИФ^ нарастает плоть до конца лечения и формирования противоин-фекционного иммунитета против грибов-возбудителей. Данные процессы формирования иммунного ответа более выражены при применении комплексного лечения ЗАТ, включающего иммуномодулятор «Имунофан». Это согласуется и с ранее полученными нами данными о положительном влиянии имунофана на функциональную активность фагоцитов крови у больных ЗАТ [7].
Анализ сроков клинического разрешения патологического процесса при ЗАТ по группам наблюдения и
их сопоставление с выраженностью иммунологических изменений, показал, что у больных, получавших комплексную терапию с имунофаном, отмечались более ранние сроки регресса воспалительных явлений в очагах по сравнению с группами ТТ (р<0,05), на что могло непосредственно оказать влияние стимуляция МФ-выраженности формирования КИД и вызванная этим стимуляция выработки цитокинов ИЛ-2 и ИФ-y. Выводы:
1. Использование в комплексной терапии больных инфильтративной и нагноительной формами зооан-тропонозной трихофитии иммуномодулятора «Иму-норфан» усиливает активацию Т-опосредованного иммунного ответа на грибы-возбудители, проявляющуюся возрастанием в крови числа Т-лимфоцитов основных субпопуляций, активированных лимфоцитов и стимуляцией в культурах клеток цельной крови под влиянием антигенов зоофильного трихофитона синтеза цитокинов интерлейкина 2 и интерферона Y.
2. Иммунокорригирующее действие имунофана при зооантропонозной трихофитии клинически проявляется более ранним разрешением воспалительных явлений в очагах инфильтративного и нагноительного поражения микозом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кашкин, П.Н. Руководство по медицинской микологии / П.Н. Кашкин, Н.Д. Шеклаков. — М.: Медицина, 1978. — 325 с.
2. Медведев, Ю.А. Основы иммунных и иммунонаправлен-ных методов терапии и профилактики / Ю.А. Медведев, М.М. Алсынбаев. — Уфа: РИО ГУП «Иммунопрепарат», 2000. — 81 с.
3. Сергеев, Ю.В. Фармакотерапия микозов / Ю.В. Сергеев, Б.И. Шпигель, А.Ю. Сергеев. — М.: Медицина для всех, 2003. — 199 с.
4. Степанова, Ж.В. Грибковые заболевания / Ж.В. Степанова. — М.: Миклом, 2005. — 124 с.
5. Хисматуллина, З.Р. Зооантропонозная трихофития у детей: аспекты иммуномодулирующей терапии / З.Р Хисматуллина, Ю.А. Медведев. — Уфа, 2005. — 100 с.
6. Хисматуллина, З.Р. Зооантропонозная трихофития /
3.Р Хисматуллина, Ю.А. Медведев. — Уфа: ГУП ИПК МВД по РБ «ТиД», 2013. — 112 с.
7. Хисматуллина, З.Р Функциональная активность нейтро-филов у детей, больных зооантропонозной трихофитией, при комплексном лечении с использованием препарата «Имунофан» / З.Р Хисматуллина, О.Р Мухамадеева // Практическая медицина. — 2012. — № 5 (60). — С.205—207.
REFERENCES
1. Kashkin, P.N. Rukovodstvo po medicinskoi mikologii / PN. Kash-kin, N.D. Sheklakov. — M.: Medicina, 1978. — 325 s.
2. Medvedev, Yu.A. Osnovy immunnyh i immunonapravlennyh metodov terapii i profilaktiki / Yu.A. Medvedev, M.M. Alsyn-baev. — Ufa: RIO GUP «Immunopreparat», 2000. — 81 s.
3. Sergeev, Yu.V. Farmakoterapiya mikozov / Yu.V. Sergeev,
B.I. SHpigel', A.Yu. Sergeev. — M.: Medicina dlya vseh, 2003. — 199 s.
4. Stepanova, Zh.V. Gribkovye zabolevaniya / Zh.V. Stepanova. — M.: Miklom, 2005. — 124 s.
5. Hismatullina, Z.R. Zooantroponoznaya trihofitiya u detei: aspekty immunomoduliruyuschei terapii / Z.R. Hismatullina, Yu.A. Medvedev. — Ufa, 2005. — 100 s.
6. Hismatullina, Z.R. Zooantroponoznaya trihofitiya / Z.R. Hismatullina, Yu.A. Medvedev. — Ufa: GUP IPK MVD po RB «TiD», 2013. — 112 s.
7. Hismatullina, Z.R. Funkcional'naya aktivnost' neitrofilov u detei, bol'nyh zooantroponoznoi trihofitiei, pri kompleksnom lechenii s ispol'zovaniem preparata «Imunofan» / Z.R. Hismatullina, O.R. Muhamadeeva // Prakticheskaya medicina. — 2012. — № 5 (60). — S.205—207.
