CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2021, №2, с. 36-44
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102136
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 2, pp. 36-44 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102136
Эффективность объемного аутоплазмодонорства при выполнении органосохраняющих операций у пациенток с врастанием плаценты
© Е.Н. ПЛАХОТИНА1, А.Н. КУЗОВЛЕВ2, Т.Н. БЕЛОУСОВА1, И.А. КУЛИКОВ1, К.М. ПАВЛЮТИНА1
ТБУЗ МО «Видновский перинатальный центр», Видное, Россия;
2Научно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Минобрнауки России, Москва, Россия
Цель исследования. Определить безопасность и эффективность применения объемного аутоплазмодонорства при выполнении органосохраняющих операций у пациенток с врастанием плаценты.
Материал и методы. В проспективное клиническое исследование включены 78 пациенток с диагнозом врастания плаценты. В зависимости от объема предоперационной заготовки аутоплазмы пациентки разделены на 3 группы: пациенткам 1-й группы перед операцией заготовлено до 1000 мл аутоплазмы, 2-й группы — до 2000 мл аутоплазмы, пациенткам 3-й группы (контрольной) заготовка аутоплазмы не проводилась.
Цель. Первичная цель исследования — изучить влияние объемного плазмафереза на состояние беременной и плода. С этой целью изучена динамика показателей клеточного состава крови, коагуляционного статуса, состояние маточно-плацентар-ного и плодового кровотоков в зависимости от объема заготовленной плазмы. Вторичная цель — оценить эффективность интраоперационной трансфузии различных объемов аутоплазмы. Проанализированы объемы интраоперационной крово-потери, инфузионно-трансфузионных сред, использованных для восполнения кровопотери, показатели клеточного состава крови и коагуляции на интраоперационном и послеоперационном этапах у женщин исследуемых групп. Проведен анализ послеоперационных осложнений. Описательная статистика представлена в виде медианы (Me), 25%-го и 75%-го пер-центилей (Р25; Р), для сравнения применены непараметрические критерии.
Результаты. В настоящем исследовании не выявлено статистически значимого влияния донорского мембранного плазмафереза, проведенного во II—III триместрах беременности, на показатели клеточного состава крови, коагуляции и показатели маточно-плацентарного и плодового кровотоков. У пациенток группы без аутозаготовок индекс резистентности маточной артерии был значительно выше, чем у пациенток группы аутоплазмодонорства в объеме до 1000 мл после завершения плазмаферезов: 0,54 (0,54; 0,60) и 0,41 (0,38; 0,52) соответственно, p=0,002. Риск развития нарушений маточно-плацентарного кровотока у женщин группы без аутозаготовок оказался значительно выше по сравнению с женщинами группы с заготовкой аутоплазмы до 1000 мл — ОШ 0,09; 95% ДИ [0,01; 0,91]. Показано, что применение 1500—2000 мл аутоплазмы при выполнении органосохраняющих операций по поводу врастания плаценты значительно снижает объем донорских трансфузий, а в 43,8% случаев позволяет полностью отказаться от трансфузии донорской плазмы. Подтверждением высокого риска посттрансфузионных осложнений явилось развитие TRALI-синдрома у пациенток группы контроля. Уровень гемоглобина у женщин 2-й группы перед операцией и перед выпиской из стационара (104 (99; 109) г/л и 77 (72; 89) г/л соответственно) на тех же этапах исследования был статистически значимо ниже, чем у пациенток 1-й группы (112 (107; 122) г/л и 89 (85; 94) г/л) и 3-й группы (112 (105;120) г/л и 99 (83;106) г/л), p=0,008. Заключение. Безопасной для матери и плода является методика заготовки аутоплазмы методом мембранного плазмафереза до 2000 мл при соблюдении режима заготовок. Использование аутоплазмы в объеме 1500—2000 мл позволяет снизить риски переливания донорской плазмы и осложнений донорских трансфузий. Влияние объемного аутодонорского плазмафереза на показатели уровня гемоглобина и эритроцитов требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: врастание плаценты, органосохраняющая операция, мембранный плазмаферез, объемное аутоплазмо-донорство.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Плахотина Е.Н. — https://orcid.org/0000-0002-6793-2318; e-mail: [email protected]
Кузовлев А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-5930-0118
Белоусова Т.Н. — https://orcid.org/0000-0003-3804-7691
Куликов И.А. — https://orcid.org/0000-0002-2460-1623
Павлютина К.М. — https://orcid.org/0000-0002-7051-0212
Автор, ответственный за переписку: Плахотина Е.Н. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Плахотина Е.Н., Кузовлев А.Н., Белоусова Т.Н., Куликов И.А., Павлютина К.М. Эффективность объемного аутоплазмодонорства при выполнении органосохраняющих операций у пациенток с врастанием плаценты. Анестезиология и реаниматология. 2021;2:36-44. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102136
Effectiveness of autoplasmodonation in patients with placenta accreta spectrum undergoing organ-sparing surgery
© E.N. PLAKHOTINA1, A.N. KUZOVLEV2, T.N. BELOUSOVA1, I.A. KULIKOV1, K.M. PAVLYUTINA1 'Vidnovsky Perinatal Center, Vidnoe, Russia;
2Negovsky Research Institute of General Intensive Care, Federal Research and Clinical Center for Resuscitation and Rehabilitation, Moscow, Russia
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Objective. To analyze safety and efficacy of autoplasmodonation in patients with placenta accreta spectrum undergoing organ-sparing surgery.
Material and methods. A prospective clinical study included 78 patients with placenta accreta. All patients were divided into the groups depending on the volume of preoperative autoplasmodonation. In the 1st group, this volume was up to 1000 ml, in the 2nd group — up to 2000 ml, in the 3rd group, autoplasmodonation was not carried out.
Objective. The primary objective was analysis of effect of volumetric plasmapheresis on the condition of pregnant woman and fetus. For this purpose, we assessed cellular composition of blood, coagulation status, uteroplacental and fetal circulation depending on the volume of autoplasmodonation. The secondary objective was assessment of effectiveness of intraoperative transfusion of various volumes of autologous plasma. We analyzed intraoperative blood loss, infusion volume, cellular composition of blood and coagulation at the intra- and postoperative stages in all groups. Postoperative complications were analyzed. Descriptive statistics is presented as median (M), 25% and 75% percentiles (P25; P75). Non-parametric tests were used for comparison. Results. No significant effect of donor membrane plasmapheresis in II-III trimesters of pregnancy on cellular composition of blood, coagulation, uteroplacental and fetal circulation was revealed. Uterine artery resistance index was significantly higher in the control group compared to the group of autoplasmadonation up to 1000 ml after plasmapheresis (0.54 (0.54; 0.60) and 0.41 (0.38; 0.52), respectively, p=0.002). The risk of uteroplacental circulatory disorders was significantly higher in the control group compared to the group of autoplasmadonation up to 1000 ml (OR 0.09; 95% CI 0.01—0.91). Infusion of 1500—2000 ml of autologous plasma during organ-sparing surgery for placenta accreta significantly reduces the volume of transfusions. Moreover, donor plasma transfusion may be completely abandoned in 43.8% of cases. High risk of post-transfusion complications was confirmed by TRALI-syndrome in the control group. Hemoglobin level before surgery and discharge was significantly lower in the 2nd group (104 (99; 109) g/l and 77 (72; 89) g/l, respectively) compared to the 1st group (112 (107; 122) g/l and 89 (85; 94) g/l) and the 3rd group (112 (105; 120) g/l and 99 (83; 106) g/l), p=0.008).
Conclusion. Safe for the mother and the fetus is the method of preparation of autoplasma by the method of membrane plasmapheresis up to 2000 ml, subject to the preparation regime. The use of autoplasma in the amount of 1500—2000 ml reduces the risks of donor plasma transfusion and complications of donor transfusions. The effect of volumetric autodonor plasmapheresis on hemoglobin and erythrocyte levels requires further study.
Keywords: placenta accreta, organ-sparing surgery, membrane plasmapheresis, autoplasmodonation. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Plakhotina E.N. — https://orcid.org/0000-0002-6793-2318; e-mail: [email protected]
Kuzovlev A.N. — https://orcid.org/0000-0002-5930-0118
Belousova T.N. - https://orcid.org/0000-0003-3804-7691
Kulikov I.A. — https://orcid.org/0000-0002-2460-1623
Pavlyutina K.M. — https://orcid.org/0000-0002-7051-0212
Corresponding author: Plakhotina E.N. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Plakhotina EN, Kuzovlev AN, Belousova TN, Kulikov IA, Pavlyutina KM. Effectiveness of autoplasmodonation in patients with placenta accreta spectrum undergoing organ-sparing surgery. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;2:36-44. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202102136
Частота оперативных вмешательств по поводу врастания плаценты (placenta accreta spectrum disorders — PAS-disorders) увеличилась за последние 20 лет в среднем в 5 раз [1, 2]. По многочисленным прогнозам, в ближайшем будущем возможен дальнейший рост этого показателя [3—5]. Основной причиной развития осложнений при оперативном родо-разрешении пациенток с врастанием плаценты являются массивная кровопотеря и массивная донорская гемотрансфузия [6—8]. По публикуемым данным, объем интраоперационной кровопотери при родоразрешении пациенток с врастанием плаценты варьирует от 2000 до 7800 мл, составляя в среднем 3000 мл [3, 9, 10]. Анализ использования компонентов донорской крови у пациенток этой группы показывает, что более чем в 73% наблюдений выполняются массивные гемотранс-фузии с использованием всего спектра компонентов донорской крови [11]. Такой подход к лечению массивной кровопотери значительно увеличивает длительность пребывания на реанимационной и госпитальной койке, заболеваемость и летальность в связи с осложнениями, развивающимися в различные сроки после гемотрансфузии [12—14]. Снизить риск массивных аллогенных трансфузий позволяет применение компонентов аутокрови, широко используемое в различных областях хирургии [15]. В акушерстве в настоящее время достаточно хорошо исследованы возможности аппа-
ратной реинфузии отмытых эритроцитов [16, 17]. Опыт применения в акушерской практике аутоплазмодонорства, особенно объемного, мал и изучен недостаточно [18—20].
Цель исследования — определить безопасность и эффективность применения объемного аутоплазмодонорства при выполнении органосохраняющих операций у пациенток с врастанием плаценты.
Материал и методы
С целью изучения возможностей объемного аутоплазмодонорства при оперативном родоразрешении пациенток с врастанием плаценты проведено проспективное рандомизированное клиническое исследование (рис. 1) на базе ГБУЗ МО «ВПЦ» в период с 2015 по 2020 г. Рандомизация выполнена методом генерации случайных чисел с использованием программы Microsoft Office Excel. Критерием включения в исследование являлось наличие высокого риска врастания плаценты, установленное во II и III триместрах беременности по результатам ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии. Критерии исключения: уровень гемоглобина ниже 90 г/л, гемато-крит ниже 30%, протеинемия менее 60 г/л, изокоагуляция по данным тромбоэластографии (ТЭГ), не характерная для
Рис. 1. Схема проведения проспективного рандомизированного клинического исследования «Эффективность объемного аутоплаз-модонорства при проведении органосохраняющих операций у пациенток с врастанием плаценты».
Fig. 1. Flow diagram of the prospective randomized trial "Effectiveness of autoplasmodonation in patients with placenta accreta spectrum undergoing organ-sparing surgery".
данного срока беременности, заболевания крови, тяжелая экстрагенитальная патология, онкологические заболевания, тромбозы, установленный очаг инфекции, положительное серотипирование на ВИЧ, гепатит и сифилис.
В проспективное клиническое исследование включены 78 пациенток с диагнозом врастания плаценты. В зависимости от объема предоперационной заготовки аутоплазмы пациентки разделены на 3 группы: пациенткам 1-й группы перед операцией заготовлено до 1000 мл аутоплазмы, 2-й группы — до 2000 мл аутоплазмы, пациенткам 3-й группы (контрольной) заготовка аутоплазмы не проводилась.
Предоперационные заготовки аутоплазмы проводились с 25-й до 35-й недели гестации с интервалом между дона-циями не менее 7 сут методом мембранного одноигольно-го плазмафереза на аппарате «Гемофеникс» с использованием плазмофильтра «РОСА» (ЗАО «Холдинговая компания «Трекпор технолоджи», Россия) в объеме 450—500 мл за один сеанс. Заготовленную аутоплазму подвергали шоковой заморозке при температуре —60°С и в последующем хранили при температуре —30—35°С.
Первичная цель исследования — изучение и оценка влияния объемного плазмафереза на состояние беременной и плода. Для этого первичными конечными точками выбраны показатели общего и биохимического анализов крови, коагулограммы, тромбоэластографии, доплеро-метрии маточно-плацентарного и плодового кровотоков до и после процедуры мембранного плазмафереза. У женщин 3-й группы контрольное исследование перечисленных показателей выполнено на двух этапах: при сроках беременности 27—28 нед и 34—35 нед.
Вторичная цель исследования — оценка эффективности интраоперационной трансфузии аутоплазмы в различных объемах при выполнении органосохраняющих операций по поводу врастания плаценты. С этой целью в качестве вторичных конечных точек выбраны и исследованы показатели клинического анализа крови и коагулограммы на следующих этапах: до операции, интраоперационно на этапе выполнения метропластики, по окончании операции, через сутки после операции, на 3-и сутки после операции и перед выпиской из стационара. Проведен сравнительный анализ объемов
Таблица 1. Межгрупповое сравнение по возрасту и индексу массы тела (критерий Краскела— Table 1. Between-group comparison of age and body mass index (Kruskal-Wallis test) -Уоллиса)
Показатель Группа 1-я (n=23) Группа 2-я (n=36) Группа 3-я (n=19) Р
Возраст, годы Индекс массы тела, кг/м2 36 (32; 40) 28,04 (26,5; 30,3) 32 (29,7; 36) 28,07 (25,7; 29,9) 35 (33; 36) 28,9 (27,7; 33,1) 0,071 0,286
Примечание. В табл. 1—9 данные представлены в виде Me (Р ; Р ).
Таблица 2. Межгрупповое сравнение сроков предоперационных заготовок аутоплазмы (U-критерий Манна—Уитни) Table 2. Between-group comparison of preoperative autoplasmodonation timing (Mann-Whitney U-test)
Срок гестации Группа 1-я (n=23) Группа 2-я (n=36) p
Первая заготовка, недели 34,5 (32,7; 35,2) 28,0 (27,0; 32,2) 0,002
Последняя заготовка, недели 34,5 (33,0; 35,0) 34,5 (32,2; 35,0) 0,816
Таблица 3. Межгрупповое сравнение лабораторных показателей до и после проведения донорских плазмаферезов (U-критерий Ман-на—Уитни)
Table 3. Between-group comparison of laboratory data before and after plasmapheresis (Mann-Whitney U-test)
Исследуемые показатели Перед первым плазмаферезом После последнего плазмафереза
группа 1-я (n=23) группа 2-я (n=36) Р группа 1-я (n=23) группа 2-я (n=36) Р
Гемоглобин, г/л 111 (99; 116) 112 (100; 120) 0,834 109 (103; 112) 102 (98; 113) 0,370
Эритроциты, -1012/л 3,6 (3,4; 3,9) 3,6 (3,3; 3,8) 0,834 3,6 (3,5; 3,7) 3,3 (3,2; 3,9) 0,238
Гематокрит, % 31,1 (30,5; 32,8) 32,1 (29,0; 34,7) 0,676 32,0 (30,8; 33,4) 30,1 (28,4; 32,8) 0,189
Тромбоциты, -109/л 184 (179; 204) 174 (167; 192) 0,282 198 (179; 235) 182 (158; 198) 0,094
Лейкоциты, -109/л 8,4 (7,3; 9,2) 8,5 (7,7; 9,4) 0,881 9,1 (8,4; 11,0) 8,8 (8,2; 9,9) 0,403
Общий белок, г/л 60,3 (59,0; 65,9) 62,1 (58,3; 65,4) 0,633 58,5 (57,2; 60,1) 59,3 (58,1; 61,2) 0,561
ПТИ, % 95,2 (92,7; 104,9) 99,2 (90,8; 107,2) 0,952 104,9 (91,4; 108,3) 102,0 (92,7; 107,9) 0,976
АЧТВ, с 27,9 (26,7; 29,9) 28,8 (28,4; 31,4) 0,189 26,9 (26,5; 29,0) 28,1 (27,2; 29,6) 0,474
ТВ, с 17,1 (16,0; 17,2) 16,2 (15,8; 16,9) 0,281 17,1 (16,8; 17,4) 16,6 (16,1; 16,9) 0,106
Фибриноген, г/л 3,8 (3,6; 3,9) 4,3 (3,7; 4,9) 0,268 4,0 (3,8; 4,8) 3,7 (3,4; 4,6) 0,256
Примечание. ПТИ — протромбиновый индекс; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ТВ — тромбиновое время.
кровопотери, качественный и количественный межгрупповой анализ инфузионно-трансфузионных сред, использованных для восполнения кровопотери, интраоперационных и послеоперационных осложнений, сроков выписки из стационара.
Статистический анализ данных, полученных в ходе исследования, выполнен с помощью программы в1аИБИса 10 (ЗАО «Статсофт Раша», Россия). Проверку распределения на нормальность в исследованных группах не проводили. Результаты статистического анализа методами описательной статистики представлены в виде медианы (Ме), 25-го и 75-го перцентилей (Р25; Р75). Сравнение независимых групп по числовым показателям выполнено с помощью критерия Краскела—Уоллиса (в случае 3 групп) и критерия Манна—Уитни (в случае 2 групп). Для сравнения связанных выборок числовых показателей (сравнение между различными этапами исследования в одной и той же группе) использовали критерий Фридмана (в случае нескольких выборок) и критерий Уилкоксона (для 2 выборок). Для анализа качественных признаков применяли критерий х2 Пирсона. При использовании всех указанных критериев уровень значимости принят равным 0,05.
Результаты
Исследуемые группы сопоставимы по возрасту, индексу массы тела пациенток (табл. 1). Не выявлено межгрупповых различий по срокам родоразрешения, срочности опе-
рации, методам анестезиологического пособия и хирургического гемостаза,р>0,05 (критерийх2).
Пациенткам 2-й группы предоперационные заготовки аутоплазмы начинали в более ранние сроки гестации (табл. 2). Сроки проведения последней процедуры донорского плазмафереза не различались между группами. Несмотря на различия в сроках начала аутозаготовок, при проведении межгруппового анализа гематологических показателей до первой аутодонации и через 3 дня после последней статистически значимых различий не было (табл. 3).
Таким образом, при начале аутодонорских плазмаферезов у женщин в конце II — начале III триместра с объемом заготовленной плазмы до 2000 мл при соблюдении описанного выше режима аутодонации не было статистически значимых различий в исследованных лабораторных показателях по сравнению с группой, в которой заготовки начаты в более поздние сроки беременности и выполнены в меньшем объеме.
Анализ показателей тромбоэластографии, проведенной до стандартной процедуры аутодонорского плазмафереза и на следующие сутки после него, не выявил статистически значимых изменений ни в коагуляционном, ни в клеточном звене гемостаза (табл. 4). Статистически значимые изменения отмечены только для показателя LY30, отражающего активность фибринолиза. Однако, несмотря на увеличение данного показателя, он оставался в пределах нормальных значений. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния процедуры плазмафереза в объеме 500 мл,
выполненной во II—III триместрах беременности, на клеточное и плазменное звенья гемостаза. Активация фибрино-лиза является возможной компенсаторной реакцией на экс-фузию плазмы, не выходящей за рамки физиологической.
Доплерометрия плодового кровотока до и после проведения плазмафереза не выявила нарушений ни в одном случае. Не обнаружены нарушения плодового кровотока, исследованного в аналогичные сроки, и у беременных группы без заготовок аутоплазмы (табл. 5).
Влияние аутодонорского плазмафереза на риск развития нарушений маточного кровотока у пациенток 1-й и 2-й групп оценивали с помощью расчета отношения шансов (ОШ), где фактором воздействия было проведение аутодонорского плазмафереза, а исходом — наличие нарушений маточного кровотока. Полученные результаты (3,3; 95% ДИ [0,3; 34,3] и 1,0; 95% ДИ [0,3; 3,2] соответственно) статистически незначимы и не позволяют говорить о влиянии аутодонорского плазмафереза на риск развития нарушений маточного кровотока. При исследовании маточно-плацентарного кровотока у женщин контрольной группы в сроки 34,5—35 нед выявлено статистически значимое увеличение риска развития нарушений маточного кровотока по сравнению с женщинами 1-й группы (рис. 2).
Таблица 4. Анализ показателей тромбоэластографии (критерий Уилкоксона)
Table 4. Analysis of thromboelastography data (Wilcoxon test)
Показатель Перед плазмаферезом (n=56) Через 1 сутки (n=56) P
R, min 5,8 (4,6; 9,3) 5,6 (4,2; 8,3) 0,432
K, min 2,9 (2,1; 3,2) 2,4 (2,2; 3,2) 0,646
Angle, deg 54,6 (47,9; 62,4) 60,8 (55,3; 63,1) 0,209
MA, mm 55,6 (50,4; 60,7) 58,3 (55,2; 61,6) 0,582
G, d/sc 6,2 (5,1; 7,7) 6,9 (6,2; 8,0) 0,694
EPL, % 0,3 (0; 0,8) 1,5 (0,4; 3,0) 0,071
A, mm 56,8 (47,7; 59,0) 54,1 (49,6; 56,8) 0,157
CI 1,25 (-0,02; 2,10) 1,75 (0,97; 2,25) 0,582
LY30, % 0,3 (0; 0,7) 0,8 (0,3; 2,3) 0,015
У исследуемых контрольной группы выявлено значительное повышение индекса резистентности маточной артерии на сроке беременности 34—35 нед по сравнению с исходным значением 27—28 нед. Этот показатель также статистически значимо выше, чем у пациенток 1-й группы с заготовкой аутоплазмы до 1000 мл (табл. 6).
Таким образом, отсутствие ухудшения плацентарного и плодового кровотоков после завершения аутозаготовок подтверждает безопасность объемного аутоплазмодонор-ства для плода. Кроме того, более высокие значения индекса резистентности маточной артерии в сочетании с увеличением риска развития нарушений маточно-плацентар-ного кровотока у женщин группы без аутоплазмодонорства свидетельствуют о положительном влиянии плазмафереза на маточно-плацентарный кровоток у пациенток с врастанием плаценты.
Результат сравнения объемов интраоперационной кро-вопотери с помощью критерия Краскела—Уоллиса между группами не достиг статистической значимости, что не позволяет говорить о различии исследованных групп по этому показателю (рис. 3). Анализ состава инфузионно-транс-фузионных сред, использованных для коррекции интраоперационной кровопотери, представленный в табл. 7, выявил статистически значимое снижение объема трансфузии карантинизированной свежезамороженной донорской плазмы (КСЗП) во 2-й группе по сравнению с двумя другими группами.
Риск интраоперационной трансфузии донорской плазмы в группе с заготовкой до 2000 мл был статистически зна-
Примечание. К — время с момента постановки пробы до образования первых нитей фибрина; К — время с момента начала образования сгустка до достижения прочности сгустка амплитудой 20 мм; а — угол, отображающий скорость роста фибриновой сети и увеличение прочности сгустка; МА — максимальная амплитуда — показатель максимальной прочность сгустка; С1 — показатель общей оценки системы коагуляции в сторону гиперкоагуляции или гипокоагуляции; LY30 —показатель лизиса сгустка в течение следующих за достижением МА 30 минут.
Рис. 2. Межгрупповое сравнение риска развития нарушений плацентарного кровотока перед операцией (ОШ; 95% ДИ). Fig. 2. Between-group comparison of the risk of preoperative placental circulation disorders (OR; 95% CI).
Таблица 5. Сравнительный анализ влияния аутодонорского плазмафереза на показатели плодового кровотока Table 5. Effect of autoplasmodonation on fetal circulation
Исследуемый показатель
Группа -
индекс резистентности средней мозговой артерии индекс резистентности грудной аорты
До аутозаготовок
1-я, «=23 0,78 (0,73; 0,83) 0,77 (0,69; 0,84)
2-я, «=36 0,79 (0,74; 0,85) 0,76 (0,69; 0,83)
3-я, «=19; 27—28 нед 0,82 (0,77; 0,90) 0,76 (0,69; 0,83) p (критерий Краскела—Уоллиса) 0,63 0,89
После аутозаготовок
1-я, n=23 0,81 (0,74; 0,87) 0,78 (0,69; 0,83)
2-я, «=36 0,78 (0,72; 0,83) 0,78 (0,72; 0,87)
3-я, «=19; 34—35 нед 0,72 (0,72; 0,81) 0,77 (0,67; 0,86) p (критерий Краскела—Уоллиса) 0,26 0,93
Таблица 6. Сравнительный анализ влияния аутодонорского плазмафереза на показатели маточно-плацентарного кровотока Table 6. Effect of autoplasmodonation on uteroplacental circulation
Исследуемый показатель
Группа -
индекс резистентности маточной артерии индекс резистентности артерии пуповины
До аутозаготовок
1-я, «=23 0,51 (0,39; 0,59) 0,65 (0,59; 0,74)
2-я, «=36 0,47 (0,39; 0,49) 0,67 (0,59; 0,76)
3-я, «=19; 27—28 нед 0,48 (0,38; 0,56)** 0,63 (0,59; 0,75) p (критерий Краскела—Уоллиса) 0,84 0,75
После аутозаготовок
1-я, n=23 0,41 (0,38; 0,52)* 0,64 (0,59; 0,71)
2-я, «=36 0,48 (0,41; 0,55) 0,66 (0,59; 0,74)
3-я, «=19; 34—35 нед 0,54 (0,54; 0,6)* ** 0,71 (0,6; 0,76) p (критерий Краскела—Уоллиса) 0,001 0,79
Примечание. * — p<0,05, ¿/-критерий Манна—Уитни; ** — p<0,05, критерий Уилкоксона.
3500
J 1000
о
500 -
Группа 1-я Группа 2-я Группа 3-я
Объем кровопотери, % от ОЦК Объем кровопотери, мл -♦- объем кровопотери, X от ОЦК
Рис. 3. Сравнительный анализ интраоперационной кровопотери (критерий Краскела—Уоллиса, р>0,05).
Fig. 3. Comparative analysis of intraoperative blood loss (Kruskal-Wallis test) (p>0.05).
чимо ниже не только по сравнению с группой без заготовки, но и по сравнению с группой, в которой объем заготовленной аутоплазмы составил 1000 мл (рис. 4).
Несмотря на отсутствие межгрупповых различий в концентрации гемоглобина через трое суток после окончания аутозаготовок, а также различий в объемах интраоперационной кровопотери и трансфузии донорских эритроцитов, у пациенток 2-й группы выявлены более низкие значения гемоглобина непосредственно перед операцией и перед
выпиской из стационара по сравнению с женщинами двух других групп (табл. 8).
Результаты сравнения распределений концентрации эритроцитов между группами не достигли статистической значимости на всех этапах исследования, за исключением последнего (перед выпиской). Как показано на рис. 5, у женщин группы с заготовкой до 2000 мл аутоплазмы данный показатель был статистически значимо ниже на этом этапе, чем у пациенток двух других групп.
Предоперационная заготовка аутоплазмы, возможно, способствует увеличению гемостатического потенциала, о чем свидетельствуют показатели протромбинового индекса (ПТИ) и активированного частичного тромбопла-стинового времени (АЧТВ) у пациенток 1-й и 2-й групп перед операцией (табл. 9), статистически значимо отличающиеся от этих показателей у пациенток группы без заготовки аутоплазмы.
У пациенток 3-й группы, которые не получали интра-операционно аутоплазму, отмечена более выраженная тенденция к гипокоагуляции и в послеоперационном периоде.
Осложнений, связанных с гемотрансфузиями, в 1-й и 2-й группах не было. У одной пациентки 3-й группы развилось острое повреждение легких (ТИЛ^Т-синдром) после массивной трансфузии донорской плазмы.
Межгрупповых различий в сроках выписки из стационара после оперативного вмешательства не было (р=0,599, критерий Краскела—Уоллиса). Все пациентки, участвовавшие в исследовании, выписаны домой на 4—8-е сутки в удовлетворительном состоянии.
Таблица 7. Сравнительный межгрупповой анализ программ восполнения интраоперационной кровопотери (критерий Краскела— Уоллиса)
Table 7. Between-group comparison of intraoperative blood loss replacement (Kruskal-Wallis test)
Показатель Группа 1-я («=23) Группа 2-я («=36) Группа 3-я («=19) Р
Интраоперационный объем инфузионно-трансфузионных сред, мл 4980 (2675; 6230) 3519 (2498; 5334) 3960 (2810; 5210) 0,631
Реинфузия аутоэритроцитов, мл 700 (250; 1140) 487 (242; 50) 725 (425; 1000) 0,162
Донорская эритроцитарная взвесь, мл 0 (0; 583) 0 (0; 547) 330 (0; 605) 0,707
КСЗП, мл 560 (0; 1069) 0 (0; 106)* 600 (295; 1200) 0,0005
Аутоплазма, мл 600 (500; 1000) 1450*(500; 1900) 0 0,0001
Синтетические плазмозаменители, мл 500 (0; 1250) 0 (0; 500) 0 (0;750) 0,068
Сбалансированный электролитный раствор, мл 1500 (1000; 1950) 1500 (1375; 1512) 1500 (1500; 1900) 0,294
Примечание. * — p<0,05, ^-критерий Манна—Уитни.
Обсуждение
Большая безопасность заместительной терапии компонентами аутокрови по сравнению с донорскими гемотранс-фузиями обеспечивается отсутствием аллоиммунизации, исключением риска передачи трансмиссивных инфекций, уменьшением риска трансфузионных реакций и осложнений. Во многих областях хирургии применяют различные комбинации методов кровесбережения. Например, при выполнении кардиохирургических операций широко используют заготовку цельной аутокрови (Ю.К. Подоксенов и со-авт., 2019) либо предоперационное аутоплазмодонорство в сочетании с реинфузией отмытых эритроцитов из раны и аппарата искусственного кровообращения (Н.А. Трекова и соавт., 2015) [21, 22]. В акушерской практике безопасность аутодонорства плазмы в объеме 500—700 мл, интраопера-ционной нормоволемической гемодилюции и аппаратной реинфузии аутоэритроцитов при операции кесарева сечения показана в ранее проведенных исследованиях [18, 19].
По данным зарубежных авторов, при выполнении ор-ганосохраняющих операций по поводу врастания плаценты медиана кровопотери значительно превышает таковую при обычном кесаревом сечении и составляет 1500,0 (1000,0— 2500,0) мл. Наиболее массивная кровопотеря отмечается у пациенток с инвазией плаценты в предлежащие органы и ткани, она достигает 3250,0 мл (2200,0—6000,0) [3, 9, 10]. В нашем исследовании объем кровопотери при родоразрешении пациенток с врастанием плаценты составил 2407 (1116; 4045) мл, или 33,8 (15,1; 51,3)% ОЦК. При таком объеме кровопотери одной-двух заготовок аутоплазмы недостаточно для предупреждения донорских гемотрансфу-зий и трансфузионных осложнений. Проведенное исследование показывает возможности применения аутоплазмодо-норства в объеме до 2000 мл у женщин во П—Ш триместрах беременности методом мембранного плазмафереза. Как отмечено и в более ранних работах (В.А. Воинов, 2010) [15], проведение процедур мембранного плазмафереза не повлияло на гемодинамические показатели матери, что позволило сохранить стабильность маточно-плацентарного кровотока и избежать отрицательного влияния на плод. Положительным качеством аутоплазмы, заготовленной в последние недели беременности, является ее более высокий гемоста-тический потенциал. Такая плазма эффективнее корригирует коагулопатию, развивающуюся при массивной крово-потере, что подтверждается статистически значимо более высокими показателями гемостаза в послеоперационном периоде у пациенток, получавших аутоплазму. Представленные результаты подтверждаются данными исследования М. МтаШяисЫ и соавт. (2016), которые говорят о том, что в замороженной плазме беременных женщин содер-
жится значительно более высокая концентрация факторов свертывания по сравнению с плазмой небеременных [23].
Вместе с тем отмечено статистически значимое снижение уровня гемоглобина и эритроцитов у женщин группы с предоперационной заготовкой до 2000 мл аутоплазмы как на предоперационном этапе, так и перед выпиской из стационара. Можно предположить, что объемные заготовки аутоплазмы способствуют истощению запасов железа
Нет трансфузий
0,1
0,011
0,545
0,048 '
. 0,574
0,167
Есть трансфузии
0,93
1,955
■ 2vs1
■ 1 vs3
■ 2vs3
2,5
Рис. 4. Сравнительный анализ риска интраоперационной трансфузии донорской карантинизированной свежезамороженной донорской плазмы (ОШ; 95% ДИ).
Fig. 4. Comparative analysis of the risk of intraoperative transfusion of donor FFP (OR; 95% CI).
a
Q.
О
S Г
Перед операцией Иктра-операционно После операции 1-е сутки 3-й сутки При выписке
■ Группа 1-я 3,62 2,88 2,92 2,87 2,79 2,93
Группа 2-я 3,48 2,68 2,97 2,76 2,79 2,7*
■ Группа 3-я 3,66 2,66 3,2 2,89 2,96 3,4
Рис. 5. Динамика концентрации эритроцитов на этапах исследования (критерий Краскела—Уоллиса; * — U-критерий Манна— Уитни).
Fig. 5. Red blood cell count at various stages of research (-1012/l) (Kruskal-Wallis test; * — Mann-Whitney U-test).
Таблица 8. Межгрупповой анализ периоперационной динамики концентрации гемоглобина (критерий Краскела—Уоллиса) Table 8. Between-group comparison of perioperative hemoglobin levels (Kruskal-Wallis test)
Уровень гемоглобина, г/л Группа 1-я (и=23) Группа 2-я (и=36) Группа 3-я (n=19) Р
Перед операцией 112 (107; 122) 104 (99; 109)* 112 (105; 120) 0,005
Интраоперационно 76 (59 99) 78 (67; 83) 80 (67; 90) 0,792
После операции 91 (87 99) 88 (74; 96) 93 (85; 101) 0,153
Через 1 сутки 89 (82 97) 84 (75; 90) 89 (83; 95) 0,287
На 3-и сутки 86 (76 98) 81 (71; 95) 85 (76; 95) 0,557
При выписке 89 (85 94) 77 (72; 89)* 99 (83; 106) 0,008
Примечание. * — p<0,05, критерий Манна—Уитни.
Таблица 9. Межгрупповой анализ динамики показателей коагулограммы (критерий Краскела— -Уоллиса)
Table 9. Between-group comparison of coagulation parameters (Kruskal-Wallis test)
Показатель Группа 1-я (n=23) Группа 2-я (n=36) Группа 3-я (n=19) p
ПТИ, %
до операции 102 (83; 108) 99 (89; 108) 88 (74; 99)* 0,026
после операции 70 (62; 96) 88 (77; 97) 75 (70; 81)* 0,043
при выписке 89 (78; 113) 103 (87; 114) 89 (71; 94)* 0,03
АЧТВ, с
до операции 28,7 (26,0; 29,5) 28,6 (27,4; 30,3) 30,0 (27,3; 32,5) 0,141
после операции 29,4 (27,7;38,4) 31,5 (28,2; 34,0) 32,2 (27,8; 35,9) 0,803
при выписке 28,1 (26,7; 31,9) 30,2 (27,8; 31,9) 33,2 (29,4; 34,9)* 0,012
Примечание. * — p<0,05, ^-критерий Манна—Уитни; ПТИ — протромбиновый индекс; AЧTB — активированное частичное тромбопластиновое время.
у беременных в последние недели беременности, когда потребление его наиболее высоко. Это же может быть причиной и более медленного восстановления концентрации гемоглобина и эритроцитов в послеоперационном периоде, особенно после массивной кровопотери [19, 24]. По данным отечественных и зарубежных авторов, несмотря на отсутствие анемии перед донорством, к факторам риска развития дефицита железа относятся частота донаций компонентов крови, женский пол и молодой возраст [24, 25]. Все беременные пациентки получают препараты железа в составе мультивитаминных комплексов, но не всегда этого достаточно для покрытия возрастающих потребностей, так как 40% женщин имеют скрытые нарушения обмена железа до беременности [19]. Доказано, что в последние недели беременности происходит активный транспорт железа в составе трансферрина через плаценту из материнской сыворотки плоду. Концентрация ферритина в пуповинной крови значительно выше, чем в кровотоке матери, независимо от того, есть дефицит железа или нет. Высокое потребление железа сохраняется и в послеродовом периоде в связи с началом лактации [19, 24]. Таким образом, при проведении объемного предоперационного плазмодонорства у беременных пациенток с врастанием плаценты необходим более углубленный контроль маркеров обмена железа для уточнения выраженности дефицита железа и своевременной его коррекции. Необходимо отметить, что значительное снижение концентрации гемоглобина в предоперационном периоде и после операции у женщин группы с объемной заготовкой аутоплазмы не привело к каким-либо тяжелым осложнениям.
Заключение
Проведенное исследование показало, что, с одной стороны, у пациенток с врастанием плаценты при выполнении органосохраняющих операций, сопровождающихся массивной кровопотерей, предоперационная заготовка ауто-плазмы в объеме 1500—2000 мл значительно снижает риск переливания донорской плазмы, а в 43,8% случаев позво-
ляет полностью отказаться от ее использования. С другой стороны, объем заготовленной перед операцией аутоплазмы до 1000 мл не снижает риска донорских трансфузий и по объему интраоперационного использования донорской плазмы не отличается от группы без аутозаготовок.
Предоперационное аутоплазмодонорство во II и III триместрах беременности, выполненное методом мембранного плазмафереза с соблюдением режима заготовок (эксфузия не более 500 мл плазмы за сеанс и 7-дневные интервалы между сеансами), безопасно для матери и плода, поддерживает маточно-плацентарный и плодовый кровоток, не влияет на биохимические показатели и показатели гемостаза матери, предупреждает развитие тяжелых пост-трансфузионных осложнений. Отмеченное снижение концентрации гемоглобина непосредственно перед операцией и перед выпиской в группе с заготовкой аутоплазмы в объеме 1500—2000 мл, вероятно, связано с истощением запасов железа. Полученные данные требуют дополнительного исследования и определения путей коррекции.
Проведение научного исследования «Безопасность и эффективность применения объемного аутоплазмодо-норства при выполнении органосохраняющих операций у пациенток с врастанием плаценты» одобрено ЛЭК Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и ре-абилитологии», Протокол № 2/20/6 от 10 июня 2020 года.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Плахотина Е.Н., Ку-зовлев А.Н.
Сбор и обработка материала — Белоусова Т.Н., Куликов И.А., Павлютина К.М.
Статистический анализ данных — Белоусова Т.Н., Куликов И.А., Павлютина К.М.
Написание текста — Белоусова Т.Н., Куликов И.А. Редактирование — Плахотина Е.Н., Кузовлев А.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Allen L, Jauniaux E, Hobson S, Papillon-Smith J, Belfort MA; FIGO Placenta Accreta Diagnosis and Management Expert Consensus Panel. FIGO consensus guidelines on placenta accreta spectrum disorders: Noncon-ser-
vative surgical management. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2018;140(3):281-290. https://doi.org/10.1002/ijgo.12409
2. Hu J, Yu Z-P, Wang P, Shi C-Y, Yang H-X. Clinical Analysis of Postpartum Hemorrhage Requiring Massive Transfusions at a Tertiary Center. Chi«ese Medical Journal. 2017;130(5):581-585. https://doi.org/10.4103/0366-6999.200545
3. Silver RM, Barbour KD. Placenta Accreta Spectrum. Obstetrics a«d Gy«e-cology Clmics of North America. 2015;42(2):381-402. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2015.01.014
4. Robson SJ, de Costa CM. Thirty years of the World Health Organization's target caesarean section rate: time to move on. The Medical Journal of Australia. 2017;206(4):181-185. https://doi.org/10.5694/mja16.00832
5. Solheim KN, Esakoff TF, Little SE, Cheng YW, Sparks TN, Caughey AB. The effect of cesarean delivery rates on the future incidence of placenta previa, placenta accreta, and maternal mortality. The Journal oof Maternal-Fetal a«dNeo«atalMedici«e. 2011;24(11):1341-1346. https://doi.org/10.3109/14767058.2011.553695
6. Shamshirsaz AA, Fox KA, Erfani H, Clark SL, Hui SK, Shamshirsaz AA, Rezaei A, Nassr AA, Lake YN, Teruya J, Belfort MA. Coagulopathy in surgical management of placenta accreta spectrum. Europea« Journal of Obstetrics a«d Gy«ecology a«d Reproductive Biology. 2019;237:126-130. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2019.04.026
7. Tokue H, Tokue A, Tsushima Y, Kameda T. Risk factors for massive bleeding based on angiographic findings in patients with placenta previa and accreta who underwent balloon occlusion of the internal iliac artery during cesarean section. British Journal Radiology. 2019;92(1102):20190127. https://doi.org/10.1259/bjr.20190127
8. Zuckerwise LC, Craig AM, Newton JM, Zhao S, Bennett KA, Crispens MA. Outcomes following a clinical algorithm allowing for delayed hysterectomy in the management of severe placenta accreta spectrum. America« Jour«al of Obstetrics a«d Gy«ecology. 2020;222(2):179.e1-179.e9. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.08.035
9. Riveros-Perez E, Wood C. Retrospective analysis of obstetric and anesthetic management of patients with placenta accreta spectrum disorders. I«ter-«atio«al Jour«al of Gy«ecology a«d Obstetrics. 2018;140(3):370-374. https://doi.org/10.1002/ijgo.12366
10. Shmakov RG, Vinitskiy AA, Chuprinin VD, Yarotskaya EL, Sukhikh GT. Alternative approaches to surgical hemostasis in patients with morbidly adherent placenta undergoing fertility-sparing surgery. The Jour«al of Mater-«al-Fetal a«d Neo«atal Medici«e. 2019;32(12):2042-2048. https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1424821
11. Brookfield KF, Goodnough LT, Lyell DJ, Butwick AJ. Perioperative and transfusion outcomes in women undergoing cesarean hysterectomy for abnormal placentation. Tra«sfusio«. 2014;54(6):1530-1536. https://doi.org/10.1111/trf.12483
12. Shainker S, Shamshirsaz A, Haviland M, O'BrienK, Redhunt A, Bateni Z, Moaddab A, Fox K, Hui S-K, Belfort M, Dildy G, Hacker M. Utilization and outcomes of massive transfusion protocols in women with and without invasive placentation. The Journal oof Maternal-Fetal a«d Neo«atal Medici«e. 2020;33(21):3614-3618.
https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1581168
13. Попова Л.В., Кондратьева Т.Б., Каневская М.З., Алейникова Т.Л., Зыкова Е.С., Кривова А.В., Кузнецов А.М. Профилактика венозного тромбоэмболизма в отделениях реанимации (обзор). Общая реаниматология. 2020;16(3):106-125.
Popova LV, Kondratieva TB, Kanevskaya MZ, Aleinikova TL, Zykova ES, Krivova AV, Kuznetsov AM. Venous Thromboembolism Prophylaxis in
Intensive Care Units (Review). Obshchaya rea«imatologiya. 2020;16(3): 106-125. (In Russ.).
https://doi.org/10.15360/1813-9779-2020-3-106-125
14. Latham T. Transfusion-Related Acute Lung Injury. 2019 Annual SHOT Report — Individual Chapters. Accessed August 16, 2020. https://www.shotuk.org/wp-content/uploads/myimages/17a.-Transfusion-Related-Acute-Lung-Injury-TRALI-1.pdf
15. Воинов В.А Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. М.: Новости; 2010.
Voinov VA. Efferentnaya terapiya. Membrannyjplazmaferez. M.: Novosti; 2010. (In Russ.).
16. Elagamy A, Abdelaziz A, Ellaithy M. The use of cell salvage in women undergoing cesarean hysterectomy for abnormal placentation. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2013;22(4):289-293. https://doi.org/10.1016/j.ijoa.2013.05.007
17. Khan KS, Moore PAS, Wilson MJ, Hooper R, Allard S, Wrench I, Beres-ford L, Roberts TE, McLoughlin C, Geoghegan J, Daniels JP, Catling S, Clark VA, Ayuk P, Robson S, Gao-Smith F, Hogg M, Lanz D, Dodds J; SALVO study group. Cell salvage and donor blood transfusion during cesarean section: A pragmatic, multicentre randomised controlled trial (SALVO). PLOS Medicine. 2017;14(12):e1002471. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002471
18. Yamamoto Y, Yamashita T, Tsuno NH, Nagamatsu T, Okochi N, Hyodo H, Ikeda T, Kawabata M, Kamei Y, Nagura Y, Sone S, Fujii T, Takahashi K, Kozuma S. Safety and efficacy of preoperative autologous blood donation for high-risk pregnant women: experience of a large university hospital in Japan. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2014;40(5):1308-1316. https://doi.org/10.1111/jog.12348
19. Кровесберегающие технологии в акушерской практике. Клинические рекомендации (протокол). М. 2014. Ссылка активна на 16.08.20. Krovesberegayuschie tekhnologii v akusherskojpraktike. Klinicheskie rekomen-datsii (protokol). M. 2014. Accessed August 16, 2020. (In Russ.). https://moniiag.ru/wp-content/uploads/2018/03/Krovosberegayushhie-tehnologii-v-akusherskoj-praktike
20. Jadon A, Bagai R. Blood transfusion practices in obstetric anaesthesia. Indian Jounal of Anaesthesia. 2014;58(5):629-636. https://doi.org/10.4103/0019-5049.144674
21. Подоксенов Ю.К., Свирко Ю.С., Шипулин В.М., Михеев С.Л., Ман-дель И.А., Каменщиков Н.О., Ненахова А.А., Анфиногенова Я.Д. Оптимизация программы сохранения крови в коронарной хирургии: прогностическая ценность анаэробного порога. Анестезиология и реаниматология. 2019;5:51-60.
Podoksenov YuK, Svirko YuS, Shipulin VM, Mikheev SL, Mandel IA,
Kamenshchikov NO, Nenakhova AA, Anfinogenova YaD. Optimization of blood conservation program in coronary artery bypass surgery: significance of anaerobic threshold. Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2019;5:51-60. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201905151
22. Трекова Н.А., Аксельрод Б.А., Гуськов Д.А. Соловьева И.Н., Голо-бородько В.Г., Панин В.В., Маркин А.В. Современные технологии снижения использования донорской крови при операциях на сердце. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. акад. Б.В. Петровского. 2015;7(1):57-65.
Trekova NA, Akselrod BA, Guskov DA, Solovieva IN, Goloborodko VG, Panin VV, Markin AV. Methods of allogenic blood products decreasing
in cardiac surgery. Klinicheskaya i eksperimental'naya khirurgiya. Zhurnal im. akad. B.V. Petrovskogo. 2015;7(1):57-65. (In Russ.).
23. Minatoguchi M, Itakura A, Miki A, Kajihara T, Sasaki S, Takase Y, Ko-bayashi K, Asada R, Ikebuchi K, Ishihara O. Coagulation factors in whole blood collected from pregnant women and stored at 4°C. Nagoya Journal of Medical Science. 2016;78(1):1-7. https://doi.org/10.18999/NAGJMS.78.1.1
24. Рогачевский О.В., Жибурт Е.Б. Железодефицитная анемия у доноров крови. Клиническая фармакология и терапия. 2018;27(3):4-9. Rogachevsky OV, Zhiburt EB. Iron-deficiency anemia in blood donors. Klinicheskayafarmakologiya i terapiya. 2018;27(3):4-9. (In Russ.).
25. Patel EU, White JL, Bloch EM, Grabowski MK, Gehrie EA, Lokhandwala PM, Brunker PAR, Goel R, Shaz BH, Ness PM, Tobian AAR. Association of blood donation with iron deficiency among adolescent and adult females in the United States: a nationally representative study. Transfusion. 2019;59(5):1723-1733.
https://doi.org/10.1111/trf.15179
Поступила 01.10.2020 Received 01.10.2020 Принята к печати 24.11.2020 Accepted 24.11.2020
