CC BY
60
© Коллектив авторов, 1995 УДК 618.19-006.6-085.28
Н. С. Бесова, В. А. Горбунова, В. В. Брюзгин,
А. Ф. Маренич
ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВОГО ПОЛУ СИНТЕТИЧЕСКОГО ВИНКА-АЛКАЛОИДА НАВЕЛЬБИНА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
НИИ клинической онкологии
Навельбин (5-норангидровинбластин) — новый полу-синтетический винка-алкалоид — был получен P. Potier и соавт. в Институте химии природных соединений во Франции в 1979 г. Как и все винка-алкалоиды, навельбин является так называемым «веретенным ядом», механизм цитостатического действия которого заключается в торможении полимеризации тубулина — основного строительного материала клеточного микротубулярного аппарата [22].
Деполимеризация тубулина микротрубочек митотического веретена препятствует формированию последнего, что приводит к остановке митоза в метафазе. Этот же механизм лежит в основе нейротоксического действия винка-алкалоидов: деполимеризация тубулина аксональных микротрубочек приводит к образованию плотных паракристаллических структур, повреждающих аксон [10].
A. Fellous, S. Binet и соавт. [1, 10] показали, что в отличие от других представителей этой группы навельбин оказывает избирательное действие в отношении различных типов микротрубочек: в низких концентрациях препарат обладает высокой тропностью к митотическим микротрубочкам и низкой — к аксональным, следствием чего являются более низкая нейротоксичность и более высокий терапевтический индекс навельбина.
Фармакокинетические параметры навельбина у человека характеризуются длительным периодом полувы-ведения (около 40 ч), большим объемом распределения (75,6 л/кг). В высокой концентрации препарат накапливается в селезенке, печени, почках, легочной ткани. Метаболизм навельбина происходит в печени, основной путь выделения — фекальный (70%), так как основная часть препарата экскретируется с желчью; с мочой выделяется менее 20% [19].
Экспериментальное изучение цитостатического действия навельбина S. Cros и соавт. [4] показало его высокую противоопухолевую активность в отношении широкого спектра злокачественных опухолей, в том числе рака молочной железы [20, 21].
Клиническое изучение эффективности навельбина при диссеминированном раке молочной железы началось с его применения в качестве монохимиотерапии II линии [20, 21]. Препарат вводился внутривенно еженедельно в расчетной дозе 30 мг/м2, эффект оценивался через каждые 4 введения, минимальное число введений — 8. Во всех исследованиях были получены высокие результаты: эффективность навельбина колебалась от 24 до 46%. Эти данные послужили основанием для изучения эффективности навельбина в таком же режиме в качестве моно-
N.S.Besova, V.A.Gorbunova, V.V.Bryuzgin,
A.F.Marenich
THE EFFICACY OF A NEW SEMISYNTHETIC VINCA-ALKALOID NAVELBINE IN BREAST CANCER
Research Institute of Clinical Oncology
Navelbine (5-noranhydrovinblastine) is a new semi-synthetic vinca-alkaloid developed by P.Potier et al. at the Institute of Natural Compounds, France, in 1979. As all vinca-alkaloids navelbine is a so called "spindle poison" whose mechanism of cytotoxic action is inhibition of polymerization of tubulin, a basic material of cellular mi-crotubulus construction [22]. The depolymerization of tubulin of mitotic spindle microtubules prevents formation of the spindle and thus stops the mitosis in the metaphase. The neurotoxic activity of vinca-alkaloids is based on the same mechanism, i.e. depolymerization of axonal microtubule tubulin leads to formation of dense paracrystalline structures that damage the axon [10].
A.Fellous, S.Binet et al. [1,10] have shown that unlike other vinca-alkaloids navelbine exerts a selective action on different microtubule types, i.e. at low concentrations the drug demonstrates a high tropic preference to mitotic microtubules and a low tropism to axonal ones and therefore has a reduced neurotoxic effect and increased therapeutic index.
Human pharmacokinetics of navelbine is characterized by long half-life (about 40 h) and large volume of distribution (75.61/kg). The drug is accumulated at high concentration in the spleen, liver, lungs. Navelbine is metabolized in the liver and eliminated primarily (70%) with feces because the most portion of the drug is excreted in bile; urine clearance is less than 20% [19].
Experimental study of navelbine’s cytotoxic activity by S.Cros et al. [4] showed the drug to be highly active against a wide range of malignant tumors, navelbine also demonstrated antitumor activity in breast cancer [20,21].
In the first clinical studies navelbine was used as second line monochemotherapy in advanced breast cancer [20,21]. Navelbine was administered intravenously weekly at 30 mg/m2, evaluation of response was performed after every 4 administrations, minimal number of administrations was 8. Efficacy of navelbine in all the studies was assessed as high and ranged from 24 to 46%. These data suggested application of navelbine as first line monochemotherapy. Results of navelbine’s efficacy in these studies were also promising, the objective response ranging from 41.5 to 60%.
Results of phase II study of navelbine are shown in table 1.
Table 2 summarizes data on response of metastases of breast cancer to navelbine. The highest response was achieved in lymph node (objective response 64%, complete response 31%), skin (60%/18%) and lung (45%/14%) metastases.
Таблица I Tablel
Эффективность монохимиотерапии навельбином в качестве терапии II и I линии при диссеминированном раке молочной железы в дозе 30 мг/м2/нед Effect of first and second line monochemotherapies with navelbine at 30 mg/m /week in disseminated breast cancer
Число Эффект лечения Средняя
Литературный источник больных общий полная регрессия частичная регрессия длительность эффекта, нед
Терапия И линии / Second line therapy
Canobbio L. et al. [3] 24 11 (46) 5(21) 6(25)
Dieras V. et al. [8] 33 10 (30,3) 2(6) 8 (24,3)
Fumoleau P., Tresca P. et al [13, 24] 38 9(24) 2(6) 7(18)
Терапия I линии / First line therapy
Canobbio L. et al. [6] 25 15 (60) 5(20) 10(40) 24
Fumoleau P. et al. (ARTAC) [7, 11, 12] 51 26 (51) 6(12) 20 (39) He указано Not specified
Garcia-Conde Y. et al. [15] 50 25 (50) 2(4) 23 (46) »
Kerbrat P., Fumoleau P. et al. [17] 145 60(41,5) 10(7,5) 50(34) 33
Bruno S. et al. [2] 63 27 (44) 3(5) 24 (39) 17
Romero A. et al. [23] 20 10(50) 1(5) 9(45) 7 мес / 7 months
References No. total complete partial Weeks of mean
of cases Response to treatment duration of response
Примечание. Здесь и в табл. 2 5 в скобках — данные в процентах. Note. Here and in tables 2, 5 numbers in parentheses show percentage.
Таблица 2
Table 2
Эффективность монохимиотерапии навельбином в качестве терапии I линии при метастазах рака молочной железы различной локализации Effect of first line monochemotherapy with navelbine for métastasés of breast cancer
Литера-
Локализация метастазов
турныи кожа лимфоузлы легкие КОСТИ печень
ИСТОЧНИК n общий эффект число полных регрессий n общий эффект число полных регрессий n общий эффект число полных регрессий п общий эффект число полных регрессий п общий эффект число полных регрессий
Canobbio L. et al. [6] 7 7(100) 2 (28,5) 11 9 (81,8) 5 (45,4) 8 6(75) 1 (12,5) 9 2 (22,2) — 3 1 (33,3) —
Fumoleau P. et al. (ARTAC) [7,11,12] 11 9(81) 1 О) 18 10 (56) 5 (27,8) 12 4 (33,3) 2(16,7) 2 16 5(31) 2(12,5)
Kerbrat P., Fumoleau P. et al. [17] 27 17(62) 8(28) 45 29 (64) 17 (38) 34 14 (40) 3(10) 10 3(30) 42 11 (26) 2(5)
Bruno S. et al. [2] 27 10(37) 2(7) 27 17 (62) 5(19) 10 5(50) 3(30) — — — 14 7(50) 1(7)
Итого... Total... 72 43 (60) 13(18) 101 65 (64) 32 (31) 64 29 (45) 9(14) 21 5(24) — 75 24 (32) 5(7)
Refer- ences n total response complete response n total response complete response n total response complete response n total response complete response n total response complete response
skin lymph nodes lungs bones liver
Metastasis site
Таблица 3 Т a b1е 3
Токсичность монохимиотерапии навельбипом в дозе 30 мг/м2/нед Side effects of monochemotherapy with navelbine at 30 mg/m2/week
Вид токсичности 1 линия II линия
% от всех оцененных больных число боль- ных % от всех оцененных больных число боль- ных
степень по ВОЗ степень по ВОЗ
0 I II III IV 0 I II III IV
Анемия Anemia 32,2 41,7 20,7 2,7 2,7 295 14,8 39,5 33,3 7,4 — 81
Лейкопения Leukopenia 8,8 11,8 32,3 39,1 8,1 297 4,9 4,9 23,5 54,3 12,3 81
Нейтропения Neutropenia 12,8 8,1 13,9 33,4 31,8 296 8,6 4,9 17,3 34,6 34,6 81
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 92,2 3,7 2,0 1,4 0,7 295 92,6 2,5 2,5 1,2 1,2 81
Периферическая нейропатия Peripheral neuropathy 76,5 19,5 2,4 1,3 — 297 72,8 22,2 3,7 1,7 — 81
Запор Constipation 76,4 14,5 5,1 2,4 1,7 297 71,6 18,5 7,4 1,2 1,2 81
Инфекционные осложнения Infection 90,2 3,0 .4,0 2,0 0,7 297 81,5 7,4 3,7 6,2 1,2 81
Постинъекционные реакции Postinfection reactions 59,9 23,4 12,2 4,5 — 222 85,0 1,3 3,8 10,0 — 80
Тошнота, рвота Nausea, vomiting 47,1 35,0 13,8 3,0 1,0 297 56,1 24,4 11,0 8,5 — 82
Кардиотоксичность Cardiotoxicity 98,3 1,0 0,3 — 0,3 297 96,3 2,5 1,3 — — 80
0 I II Ill IV No. of 0 I II Ill IV No. of
Toxicity stage according to WHO cases stage according to WHO cases
percent of all cases evaluated percent of all cases evaluated
First line Second line
химиотерапии I линии. Полученные результаты также оказались высокими: общий эффект был достигнут в пределах 41,5—60%.
Результаты II фазы изучения навельбина даны в табл. 1. В табл. 2 представлены данные о чувствительности к навельбину метастазов рака молочной железы в зависимости от локализации. Наиболее чувствительными оказались метастазы в лимфоузлы (общий эффект 64% при 31% полных регрессий), кожу (60% при 18%) и легкие (45% при 14%).
Все авторы отмечают хорошую переносимость монохимиотерапии навельбином (табл. 3). Дозолимитирующей токсичностью является гранулоцитопения, отмеченная более чем у 50% больных. Однако гранулоцитопения была кратковременной, обратимой, некумулятивной, редко сопровождалась инфекционными осложнениями.
Нейротоксичность встречалась реже, чем у других винкаалкалоидов, и была слабо выраженной: III степень нейропатии отмечена менее чем у 1,5% больных, IV степень не была зарегистрирована ни у одного больного.
Таким образом, результаты II фазы изучения навельбина при диссеминированном раке молочной железы показали, что он обладает высокой противоопухолевой активностью, наиболее чувствительными к препарату оказались метастазы в кожу и лимфоузлы.
Если сравнить эти данные с результатами II фазы клинического изучения различных лекарств при раке молочной железы, приведенными в литературе [16], то процент эффективности при химиотерапии II линии у навельбина такой же, как у наиболее эффективных средств (табл. 4).
Столь высокая эффективность навельбина при низкой токсичности препарата послужила основанием для его изучения в различных комбинированных режимах.
Таблица 4 Table 4
Активность различных цитостатиков при раке молочной железы (модифицирована по J. Henderson |16|)
Efficacy of various cytostatics in breast cancer (modified according to J.Henderson 116])
Препарат Эффективность, %
Фарморубицин Farmorubicin 34
Циклофосфан Cyclophosphamide 33
Доксорубицин Doxorubicin 32
ТиоТЭФ Thiotepa 29
Метотрексат Methotrexate 28
5-Фторурацил 5-Fluorouracil 27
Преднимустин Prednimustine 26
Виндезин Vlndesine 23
Митомицин С Mitomycin С 22
Винбластин Vinblastine 21
Митоксантрон Mitoxantrone 20
Хлорамбуцил Chlorambucil 17
Митолактол Mitolactol 17
Таксол Taxol 35
Навельбин Navelbine 34
Drug Efficacy, %
Side effects of monochemotherapy with navelbine are presented in table 3.
Navelbine was well tolerated in all the studies. Dose limiting toxicity was granulocytopenia detected in more than 50% of patients. However, the granulocytopenia was
Таблица 5 Tabic 5
Эффективность комбинированных режимов, включающих навельбин, при диссеминированном раке молочной железы Effect of combination therapy with navelbine in disseminated breast cancer
Литератур- Линия Число Эффект лечения
ный источник Схема лечения химио- терапии больных общий полная регрессия частичная регрессия
Diras V. et al. [9] Навельбин 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 5-й дни, 5-фтор-урацил 750 мг/м2/сут с 1-го по 5-й день путем постоянной инфузии Navelbine 30 mg/m2 intravenously days 1 and 5, 5-fluorouracil 750 mg/m /d days 1 through 5 by continuous infusion I 54 34 (62,9) 18 (33,3) 16 (29,6)
Turpin F. et al. [25] Навельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, адриа-мицин 40—50 мг/м2 в 1-й день Navelbine 25 mg/m2 intravenously days 1 and 8, adriamycin 40-50 mg/m day 1 I 89 68 (78) 22 (25) 46 (52)
Chadjaa M. et al. [5] Навельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, Navelbine 25 mg/m2 intravenously days 1 and 8,1 18 14(78) 3(17) 11(61)
Эпирубицин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день Epirubicin 60 mg/m2 intravenously day 1 II 12 4(33) 3(25) 1 (8)
Всего... ЗО 18(60) 6(20) 12(40)
Ferrero J. et al. [14] Навельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, Navelbine 25 mg/m2 intravenously days 1 and 8, 19 I 19 13(68) — —
Митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно в 1-й день Mitoxantrone 12 mg/m2 intravenously day 1 II 13 5(38) — —
Всего... 32 18(56) 8(25) 10(31)
Kayitare L., et al. [18] Навельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, митоксантрон 10—12 мг/м внутривенно в 1-й день Navelbine 25 mg/m2 intravenously days 1 and 8, mitoxan trone 10-12 mg/m intravenously day 1 II 25 9 (36) 0 9 (36)
References Chemo- No. total complete partial
Treatment schedule therapy line of cases Response to treatment
Наиболее активно изучаются комбинации навельбина с 5-фторурацилом, а также с антибиотиками антрацикли-нового ряда (табл. 5).
Опубликованные результаты также оказались обнадеживающими: эффективность навельбина в сочетании с 5-фторурацилом составила 62,9%, комбинаций навельбина с различными антрациклинами — 68—78% в качестве терапии I линии и 33—38% — в качестве химиотерапии II линии.
Таким образом, новый противоопухолевый препарат из группы винкаалкалоидов навельбин проявил высокую активность при раке молочной железы. У больных, резистентных к предшествующей химиотерапии, его эффективность колебалась от 24 до 46%.
Применение навельбина в качестве монохимиотерапии I линии оказалось эффективным в пределах 44—60%. Подобный эффект отмечен только у антрациклинов.
Относительно низкая токсичность препарата позволяет легко сочетать его с другими цитостатиками. Комбинация навельбина с 5-фторурацилом и антрациклинами позволила получить эффект у 62,9—78% больных в качестве терапии I линии и у 33—38 % больных, резистентных к ранее проводимой химиотерапии.
Эти данные позволяют надеяться, что навельбин расширит возможности лечения рака молочной железы, открыв дополнительный путь преодоления опухолевой лекарственной резистентности.
short-lasting, reversible, non-cumulative and was but rarely accompanied by infections. Neurotoxic events were mild and less frequent than in therapy with other vinca-alkaloids: grade III neuropathy was encountered in less than 1.5% of patients, grade IV was detected in none.
Thus, phase II study of navelbine in advanced breast cancer has shown high antitumor activity of the drug, skin and lymph node metastases being the most responsive to therapy. As shown in the comparison of results of phase II clinical studies (according to ’Cancer’ (1989), ed. V. De Vita et al. [16]) the response to second line monotherapy with navelbine in breast cancer is similar to that of the most potent agents (table 4).
The high efficacy and low toxicity of navelbine suggested its application in various combinations with other chemotherapeuticals. A combination of navelbine with 5-fluorouracil is in clinical trial as well as combination therapies with anthracycline antibiotics (table 5).
The results of the trials are promising: response to navelbine plus 5-fluorouracil is 62.9%, response to first line combination therapy with navelbine and various an-thracyclines is 68 to 70%, and response to the same drug combinations as second line therapy reaches 33 to 38%.
Thus, the new antitumor vinca-alkaloid, navelbine has demonstrated high antitumor activity in breast cancer. In cases resistant to previous chemotherapy the response ranged from 24 to 46%. First line monotherapy with navelbine induced response in 44 to 60% of cases. An-
ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES
1. Binct S., Chaineau E., Fellous A. et al. // Navelbine: update and new trends. — Paris, -1991. — P. 25—34.
2. Bruno S., Zira-Puerto V., Texeira L. et al. // NCI-EORTC symposium
on new drugs in cancer therapy.—Amsterdam, 1992. — P. 126, A. 268a.
3. Cunobhio L., Boccardo F., Pastorino G. et al. // Sem. in Oncology. —
Philadelphia, 1989. — Vol. 16, N 2. — Suppl. 4. — P. 33—36.
4. Cros S., Wright M., Morimoto M. et al. // Seminars Oncol. — Phila-
delphia, 1989.— Vol. 16, N 2.—Suppl. 4. — P. 15—20.
5. Chadjaa M., Yzzo J., May-Zevin F. et al. //Proc. of ASCO. — Orlando, 1993.— Vol. 12, —P. 88, A. 152.
6. Delgado F. M„ Canobbio L., Boccardo F. et al. // Navelbine: update and new trends. — Paris, 1991. — P. 199—206.
7. Delozier Т., Fumoleau P., Delgado F. M. et al. // International Cancer
Congress, 15-th. — Hamburg, 1990.
8. Dierax V., De Cremoux, Extra J. M. et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 1989.— Vol. 14.— P. 146, A. 53.
9. Dieras V., Extra J. M., Morvan F. et al. // NCI-EONC symposium
on new drugs in cancer therapy, 7-th. — Amsterdam, 1992. — P. 125, A. 267.
10. Fellinis A., Meininger V., Binet S. et al. // Navelbine: update and new trends. — Paris, 1991. — P. 9—24.
11. Fumoleau P., Delgado F. M., Delozier T. et al. // Advanced Breast Cancer: Preliminary results. ASCO: Annual Meeting. May 20—22. — Washington, 1990.
12. Fumoleau P., Delozier Т., Kerbrat P. et al. // Navelbine: update and new trends. — Paris, 1991. — P. 207—212.
13. Fumoleau P., Tresca P., Pimm G. et al. // Third International Congress on Neo-Adjuvant chemotherapy. — Paris, 1991.
14. Ferrero ./. M., Wendling J. L, Hoch M. et al. // Procc. of ASCO.
— Orlando, 1993.— P. 108, A. 234.
15. Carcia-Conde Y„ Iluch A., Casadti A, et al. // Annual of Breast Cancer Symposium, 15-th. — San-Antonio, 1992.
16. Henderson J. C., Haris Kinne D., Heilman S. II Cancer Principles
and Practice of oncology. — 3-rd Ed./Eds V. T. De Vita, S. Heilman,
St. A. Rosenberg. — Philadelphia, 1989. — Vol. I. — P. 1197—1268.
17. Kerbrat P., Delgado F. M., Fumoleau P. et al. //Advanced breast cancer
therapy. — Amsterdam, 1992. — P. 126, A. 2686.
18. Kayitare L. Spielmann M., Brain E. et al. // Proc. of ASCO. —Or-
lando, 1993. — Vol. 12.— P. 90, A. 161.
thracyclines are currently the only drugs that show similar efficacy.
The relatively low toxicity of navelbine allows its combination with other cytostatics. Response to navelbine in combination with 5-fluorouracil as first line therapy was 62.9 to 78%, while in cases resistant to previous chemotherapy it reached 33 to 38%.
Thus, navelbine may be a new means of overcoming drug resistance in breast cancer.
19. Krikorian A. II Navelbine: update and new trends. — Paris, 1991.
— P. 43—56.
20. Marty М., Mignot L., Calvo F. et al. // Encyclopedic Medico Chirurgicale. — Paris, 1989. Vol. 870, A 10: P. 201—213.
21. Marty M„ Extra J. M., Dieras V. et al. // A review of antitumor Activity of Vinorelbine in Breast Cancer. Drugs. — Philadelphia, 1992. — Vol. 44, Suppl. 4. — P. 29—35.
22. Potier P. И Seminars Oncol. — Philadelphia, 1991. — Vol. 16, N
2,—Suppl. 4, —P. 2—4.
23. Romero A., Rabinovich М., Vallejo C. et al. // Proc. of ASCO.
— Orlando, 1993.— Vol. 12.— P. 76, A. 107.
24. Tresca P., Fumoleau P. Roche H. et al. // Annual Breast Cancer Symposium, 13-th.—San-Antonio, 1990.
25. Turpin F., Spielmann М.. Jouve M. et al. Il Annual Breast Cancer Symposium, 14-th. — San-Antonio, 1991.
Поступила 16.06.93 / Submitted 16.06.93
SPONSORED BY
Pharmacia
Kabi-Farmitalia Carlo Erba
