CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2023, №6, с. 75-83
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306175
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2023, No. 6, pp. 75-83 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306175
Эффективность нового пептидного анальгетика тафалгина в лечении послеоперационной боли
© А.Е. КАРЕЛОВ1, В.С. КОСОРУКОВ2, Ю.Н. КРАЕВСКАЯ3, С.Н. БУЯНОВА4, С.А. ПЕТРАКОВА4, А.В. КЛИМАШЕВИЧ5, В.Б. ФИЛИМОНОВ6, В.П. ГОРЕЛОВ7, А.А. СЫРОВАТСКИЙ7, Н.А. БЕЛЯЕВА8, М.И. АЛЕКСАНДРОВ9, Г.В. РОДОМАН9 10
1ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 3ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Москва, Россия;
4ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия; 5ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н.Н. Бурденко», Пенза, Россия;
6ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Рязань, Россия; 7ФГБУ «Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия;
8ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Смоленск», Смоленск, Россия;
9ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия; 10ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Терапия послеоперационной боли остается одним из важных направлений работы врача — анестезиолога-реаниматолога. Более 80% хирургических пациентов нуждаются в интенсивном лечении боли после операции. Цель исследования. Оценить возможности применения тафалгина в терапии послеоперационной боли. Материал и методы. В 7 российских исследовательских центрах (Москвы, Санкт-Петербурга, Смоленска, Пензы и Рязани) проведено простое слепое многоцентровое сравнительное рандомизированное исследование. Включены 250 пациентов с послеоперационной болью после планового хирургического вмешательства средней степени травматичности и оценки критериев включения и невключения. Обезболивание включало в себя внутривенное введение 1000 мг парацетамола после окончания операции всем пациентам, затем пациентам 1-й группы назначали препарат тафалгин в дозе 4 мг подкожно 3 раза в сутки; у пациентов 2-й группы схема терапии боли состояла из введения плацебо подкожно, а через 8 ч вводили декскетопрофен в дозе 50 мг внутримышечно 3 раза в сутки; пациенты 3-й группы получали тримеперидин в дозе 20 мг подкожно 3 раза в сутки. Парацетамол вводили каждые 8 ч по 1000 мг, при этом максимальная суточная доза достигала 3000 мг. В качестве первичной конечной точки выбрана оценка ТОТРА1к [0—6]. В качестве вторичных конечных точек приняты оценка интенсивности боли в покое и динамике, оценка врачом-исследователем эффективности терапии и оценка неблагоприятных явлений (НЯ) от применения тафалгина.
Результаты. Интенсивность боли в различных временных точках оценки в среднем была статистически значимо ниже у пациентов группы тафалгина, чем у пациентов группы плацебо (р<0,0001), что показало превосходство обезболивающего эффекта тафалгина над плацебо. При сравнении эффективности тафалгина и тримеперидина разница средних величин ТОТРА1к [0—6] составила -0,06 с нижней границей 95% ДИ, равной -2,39, что доказывает приблизительно одинаковую анальгетическую мощность изучаемых препаратов. Оценка врачом-исследователем эффективности обезболивающей терапии была значительно выше у пациентов групп тафалгина и тримеперидина по сравнению с пациентами группы плацебо. Частота зарегистрированных случаев НЯ в течение исследования составила 4,4% (11/250). При этом степень тяжести НЯ во всех группах была легкой, изменения схемы терапии боли по причине развития НЯ в ходе исследования не зафиксировано. Выводы. Доказаны гипотезы о превосходстве терапии препаратом тафалгин над плацебо и о неменьшей эффективности препарата тафалгин по сравнению с полным агонистом опиоидных рецепторов тримеперидином у пациентов с послеоперационной болью. Полученные результаты оценки параметров безопасности свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности препарата тафалгин.
Ключевые слова: послеоперационная боль, пептидный анальгетик, тафалгин.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Карелов А.Е. — https://orcid.org/0000-0003-4401-1599 Косоруков В.С. — https://orcid.org/0000-0002-8462-2178 Краевская Ю.Н. — e-mail: [email protected] Буянова С.Н. — https://orcid.org/0000-0002-1358-6640 Петракова С.А. — https://orcid.org/0000-0002-8811-3450 Климашевич А.В. — https://orcid.org/0000-0002-2925-0260 Автор, ответственный за переписку: Карелов А.Е. — e-mail: a.'
Филимонов В.Б. — https://orcid.org/0000-0002-2199-0715 Горелов В.П. — https://orcid.org/0000-0003-4829-7029 Сыроватский А.А. — https://orcid.org/0000-0002-4768-8856 Беляева Н.А. — https://orcid.org/0009-0005-8030-1587 Александров М.И. — https://orcid.org/0000-0002-3242-4444 Родоман Г.В. — https://orcid.org/0000-0001-6692-1425 fmail.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Карелов А.Е., Косоруков В.С., Краевская Ю.Н., Буянова С.Н., Петракова С.А., Климашевич А.В., Филимонов В.Б., Горелов В.П., Сыроватский А.А., Беляева Н.А., Александров М.И., Родоман Г.В. Эффективность нового пептидного анальгетика тафалгина в лечении послеоперационной боли. Анестезиология и реаниматология. 2023;6:75-83. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306175
Effectiveness of the new peptide analgesic Tafalgin in the treatment of postoperative pain
© A.E. KARELOV1, V.S. KOSORUKOV2, YU.N. KRAEVSKAYA3, S.N. BUYANOVA4, S.A. PETRAKOVA4, A.V. KLIMASHEVICH5, V.B. FILIMONOV6, V.P. GORELOV7, A.A. SYROVATSKIY7, N.A. BELYAEVA8, M.I. ALEXANDROV9, G.V. RODOMAN9- 10
1Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia;
2N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3ZAO «Sotex» PharmFirm, Moscow, Russia;
4Moscow Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Moscow, Russia; 5Penza Regional Hospital after NN Burdenko, Penza, Russia;
6Ryazan State Medical University named after academician I.P. Pavlov, Ryazan, Russia;
7North-West District Research Clinical Center named after L.G. Sokolov of the Federal Medical-Biological Agency ,St. Petersburg, Russia; 8Private Institution of Healthcare «Clinical hospital «RZhD-Medicine» of the citi Smolensk» (PIH «CH «RZhD-Medicine» of Smolensk»), Smolensk, Russia;
9City Clinical Hospital Twenty Four, Moscow City Healthcare Department, Moscow, Russia;
10N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
ABSTRACT
Introduction. Therapy of postoperative pain is still one of the important areas of work of the anesthesiologist. Over 4/5 of surgical patients require intensive pain management after surgery. Goal is to evaluate the applicability of Tafalgin in the postoperative pain management
Material and methods. A single-blind, multicentre, comparative, randomized study was conducted at seven research centers in Moscow, St. Petersburg, Smolensk, Penza, and Ryazan. 250 patients with postoperative pain after moderately traumatic elective surgery and assessment of inclusion and non-inclusion criteria were included. Pain relief was provided intravenous administration of 1000 mg of Paracetamol after the end of the surgery to all patients, then in group 1, patients were prescribed Tafalgin at a dose of 4 mg subcutaneously 3 times a day, in group 2, the pain therapy regimen consisted of placebo injection subcutane-ously, and after 8 hours they administered Dexketoprofen at a dose of 50 mg intramuscularly 3 times a day. Group 3 patients received Trimeperidine at a dose of 20 mg subcutaneously 3 times a day. Paracetamol was administered every 8 hours at 1000 mg, while the maximum daily dose reached 3000 mg. TOTPAR score [0—6] was selected as the primary endpoint. As secondary endpoints, the pain intensity at rest and in moving, the assessment of the effectiveness of therapy by the researcher and the assessment of adverse events from the use of Tafalgin were evaluated.
Results. Pain intensity at various time points was, on average, statistically significantly lower in the Tafalgin group compared to placebo (p<0.0001), thus showing the superiority of the analgesic effect of Tafalgin over placebo. When comparing the effectiveness of Tafalgin and Trimeperidine, the difference in the mean values of TOTPAR 0—6] was -0.06 with the lower limit of 95% CI equal to -2.39, which proves approximately equal the analgesic potential of the studied drugs. The evaluation of the effectiveness of analgesic therapy by the research physician was significantly higher in the Tafalgin and Trimeperidine groups compared to the placebo group. The patients with reported cases of adverse events during the study was 4.4% (11/250). At the same time, the severity of adverse events in all groups was mild and no changes in the pain therapy regimen due to the development of adverse events were recorded during the study.
Conclusions. 1) According to the results of the clinical study, the hypotheses of the superiority of therapy with Tafalgin over placebo and non-inferiority of efficacy in comparison with the full opioid receptor agonist Trimeperidine in patients with postoperative pain were proven. 2) The results of the assessment of safety parameters indicate a favorable safety profile of the drug Tafalgin.
Keywords: postoperative pain, peptide analgesic, Tafalgin.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Karelov A.E. — https://orcid.org/0000-0003-4401-1599 Kosorukov V.S. — https://orcid.org/0000-0002-8462-2178 Kraevskaya Yu.N. — e-mail: [email protected] Buyanova S.N. — https://orcid.org/0000-0002-1358-6640 Petrakova S.A. — https://orcid.org/0000-0002-8811-3450 Klimashevich A.V. — https://orcid.org/0000-0002-2925-0260 Corresponding author: Karelov A.E. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Karelov AE, Kosorukov VS, Kraevskaya YuN, Buyanova SN, Petrakova SA, Klimashevich AV, Filimonov VB, Gorelov VP, Syrovatskiy AA, Belyaeva NA, Aleksandrov MI, Rodoman GV. Effectiveness of the new peptide analgesic Tafalgin in the treatment of postoperative pain. Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2023;6:75-83. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306175
Filimonov V.B. — https://orcid.org/0000-0002-2199-0715 Gorelov V.P. — https://orcid.org/0000-0003-4829-7029 Syrovatskiy A.A. — https://orcid.org/0000-0002-4768-8856 Belyaeva N.A. — https://orcid.org/0009-0005-8030-1587 Alexandrov M.I. — https://orcid.org/0000-0002-3242-4444 Rodoman G.V. — https://orcid.org/0000-0001-6692-1425
Введение
Терапия послеоперационной боли остается одним из важных направлений работы врача — анестезиолога-реаниматолога. И, несмотря на прогресс в понимании ней-рофизиолологии боли, в развитии медицинских технологий, в доступности образовательных курсов по данной теме, доля пациентов с интенсивной послеоперационной болью весьма значительна. Так, по данным T.J. Gan и соавт. (2014), до 86% хирургических пациентов нуждаются в интенсивном лечении боли после операции [1]. E.M.K. Walker и соавт. (2016) показано, что 11% оперированных пациентов испытывают боль высокой интенсивности [2].
Стратегия мультимодальной анальгезии подразумевает применение нескольких препаратов с обезболивающими свойствами и разными механизмами действия [3]. Тем не менее основой терапии боли после обширных хирургических вмешательств, как и прежде, являются агонисты опи-оидных рецепторов. Результаты исследований указывают на то, что потенциал этой группы препаратов еще далеко не исчерпан, и новые ее представители находятся на различных стадиях клинических испытаний.
Пептидные опиоидные агонисты сравнительно недавно стали предметом изучения, и к настоящему времени один из их представителей, тирозил^-аргинил-фенилаланил-глицинамида ацетат (тафалгин, ЗАО «ФармФирма «Со-текс», Россия), появился в арсенале практического врача. Механизм действия тафалгина основан на высокоспецифическом связывании с обеспечивающими обезболивающий эффект ^-рецепторами (вероятно, MOR-1J, MOR-1K и MOR-1L) в качестве прямого агониста. При этом тафалгин не взаимодействует с рецепторами, отвечающими за эйфо-рогенный эффект (^2- и 6-рецепторы), поэтому препарат не относится к группе наркотических средств. Этот пептид с трудом преодолевает гематоэнцефалический барьер, вследствие чего большинство его эффектов связаны с действием на структуры периферического отдела нервной системы, что обусловливает низкий риск развития неблагоприятных явлений (НЯ) центрального происхождения. Такая специфика фармакокинетики позволяет ожидать особый вариант фармакодинамического профиля, включая спектр побочных эффектов, по сравнению с полными агонистами опиоидных рецепторов, традиционно применяемыми в послеоперационном периоде.
Следует отметить, что тафалгин уже исследовали с целью оценки эффективности и безопасности у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом. В результате клинического исследования удалось подтвердить гипотезу о неменьшей эффективности тафалгина по сравнению с морфином [4]. Послеоперационная боль представляется перспективной областью применения этого пептидного опиоидного анальгетика, поэтому целью настоящего исследования явилась оценка применимости тафалгина в терапии послеоперационной боли.
Цель исследования — оценить возможности применения тафалгина в терапии послеоперационной боли.
Материал и методы
Дизайн исследования
В 2022—2023 гг. в 7 российских исследовательских центрах (Москвы, Санкт-Петербурга, Смоленска, Пензы
и Рязани) проведено простое слепое многоцентровое сравнительное рандомизированное исследование, в котором изучены эффективность и безопасность применения препарата тафалгин, раствора для подкожного введения, у пациентов с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде, а также выполнено сравнение с действием плацебо и полного агониста опиоидных рецепторов три-меперидина (рис. 1). Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (последняя редакция, октябрь 2013 г.), трехсторонним соглашением по надлежащей клинической практике (GCP, ICH E6(R2) от 09.11.16) и действующим законодательством после получения одобрения Совета по этике Минздрава России (протокол №305 от 22 марта 2022 г).
В исследование включены 250 пациентов с послеоперационной болью после планового хирургического вмешательства средней степени травматичности и оценки критериев включения и невключения.
Перечень проведенных операций включал гинекологические операции из лапаротомного доступа (в том числе повторные вмешательства после ранее проведенных операций): это экстирпация матки, миомэктомия, операции на придатках матки; удаление эндометриоидного инфильтрата передней брюшной стенки; гинекологические операции из вагинального доступа: влагалищная экстирпация матки, передняя билатеральная сакроспинальная фиксация с использованием сетчатого протеза, уретропексия свободной синтетической петлей трансобтураторным доступом, пластика шейки матки методом расслоения, пластика стенок влагалища, удаление кисты бартолиниевой железы, простая конусовидная ампутация шейки матки. В исследование также включены пациенты, перенесшие эн-довидеоскопические операции на органах и тканях брюшной полости: холецистэктомию, пластику паховой грыжи, пластику пупочной грыжи, пластику послеоперационной вентральной грыжи, симультанную холецистэктомию в сочетании с пластикой грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, малые колопроктологические операции при хроническом геморрое III—IV стадии, прямокишечных свищах и анальных трещинах.
Рис. 1. Схематическое изображение дизайна исследования. Fig. 1. Schematic representation of the study design.
Посколькудизайном исследования предусмотрено «ослепление» пациентов в интервале 0—8 ч после оперативного вмешательства, то по этическим соображениям в него не включались пациенты с интенсивностью боли более 4 баллов по цифровой рейтинговой шкале (numerical rating scale — NRS); кроме того, предусмотрено введение резервного анальгетика (rescue therapy).
Критерии включения и невключения
В исследовании участвовали пациенты, отвечающие следующим критериям включения:
1) мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет;
2) планируемое плановое хирургическое вмешательство на органах брюшной полости и малого таза средней степени травматичности под общей или комбинированной анестезией без использования регионарной анальгезии после операции;
3) подписанная форма информированного добровольного согласия, информационный листок пациента;
4) физиологический класс I или II по шкале Американского общества анестезиологов (ASA);
5) масса тела более 50 кг, индекс массы тела (ИМТ) не менее 18 кг/м2 и не более 35 кг/м2;
6) для женщин: отрицательный тест на беременность, отсутствие лактации и согласие пациентки на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 мес после его окончания;
7) интенсивность боли через 2 ч после внутривенного введения парацетамола в раннем послеоперационном периоде более 2 баллов и менее 5 баллов по NRS;
8) отсутствие осложнений хирургического лечения, препятствующих рандомизации пациента в исследование;
9) отсутствие противопоказаний к назначению опиоид-ных препаратов, парацетамола и декскетопрофена;
10) сумма баллов по опроснику DN4 после операции перед процедурой рандомизации менее 4 баллов. В исследование не включены пациенты, соответствующие хотя бы одному из следующих критериев:
— препятствия или невозможность подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций;
— гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемых препаратов;
— полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе);
— тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе, вне зависимости от причины;
— назначение опиоидов в течение 1 мес до операции;
— лабораторно подтвержденный случай COVID-19 на момент скрининга;
— положительный анализ на ВИЧ, гепатиты B и C, сифилис;
— алкогольная и наркотическая зависимость, психические заболевания в анамнезе;
— нарушения дыхательной системы: угнетение дыхания на скрининге, бронхоспазм в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь легких;
— паралитическая кишечная непроходимость в анамнезе;
— диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пеницил-линами, токсическая диспепсия (замедление выведе-
ния токсинов и связанные с этим обострение и пролонгация диареи);
— неконтролируемый гипотиреоз в анамнезе или подозрение на его наличие;
— выраженное угнетение центральной нервной системы, нарушение сознания на скрининге в день рандомизации;
— выраженные периферические отеки, нарушение периферического кровообращения на скрининге;
— эпилепсия или эписиндром в анамнезе;
— прием ингибиторов моноаминоксидазы в течение 14 дней до скрининга;
— нарушение функции печени (превышение уровня верхней границы нормы аспартатаминотрансферазы и ала-нинаминотрансферазы более чем в 2,5 раза, билирубина более чем в 1,5 раза);
— нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин);
— нарушение свертывания крови на скрининге;
— подтвержденная гиперкалиемия на скрининге;
— хроническая сердечная недостаточность III—IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (№УНА), нестабильная стенокардия;
— острые сердечно-сосудистые заболевания или операции (острый инфаркт миокарда, инсульт, ангиопластика, аортокоронарное/маммарокоронарное шунтирование сердца, пластика или протезирование клапанов сердца) менее чем за 6 мес до начала исследования;
— язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения на момент скрининга, за исключением случаев, когда оперативное вмешательство проводится по причинам, связанным с данными заболеваниями;
— неконтролируемый сахарный диабет;
— наличие сопутствующего заболевания или состояния, которое приводит к чрезмерной боли и которое, по мнению исследователя, помешает оценке боли во время исследования, например ревматоидного артрита (обострение), мышечной дистрофии, нейро-патической боли и др.;
— участие в каком-либо клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга;
— другие заболевания и состояния, которые, по мнению врача-исследователя, могут препятствовать участию пациента в настоящем исследовании.
Схема терапии боли
Всем пациентам после окончания операции внутривенно вводили 1000 мг парацетамола, после чего, через 2 ч, проводили скрининг. Пациенты, соответствующие критериям включения и не соответствующие критериям невключения, рандомизированы в три группы. Пациентам 1-й группы назначали препарат тафалгин, раствор для подкожного введения, в дозе 4 мг подкожно 3 раза в сутки каждые 8 ч (±10 мин).
У пациентов 2-й группы схема терапии боли состояла из введения плацебо подкожно, а через 8 ч (±10 мин) вводили декскетопрофен в дозе 50 мг внутримышечно 3 раза в сутки. Пациенты 3-й группы получали тримеперидин в дозе 20 мг подкожно 3 раза в сутки.
Парацетамол вводили каждые 8 ч по 1000 мг, при этом его максимальная доза достигала 3000 мг/сут. В качестве
первичной конечной точки выбрана оценка TOTPAR (Total Pain Relief) [0—6]. Исследуемые препараты тафал-гин, плацебо/декскетопрофен и тримеперидин применялись на фоне терапии парацетамолом, который вводили каждые 8 ч по 1000 мг, при этом его максимальная суточная доза достигала 3000 мг (табл. 1). Предложенный подход, заключающийся в использовании нескольких обезболивающих препаратов для купирования болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде, согласуется с клиническими рекомендациями по послеоперационному обезболиванию и укладывается в концепцию мультимо-дальной анальгезии [3].
Выбор режима дозирования тафалгина — 4 мг 3 раза в сутки — основан на результатах ранее проведенного клинического исследования (II фазы), в ходе которого выявлены наилучшие результаты в виде наибольшего количества пациентов со снижением интенсивности болевого синдрома >50% (оцениваемой по шкале NRS) через 1 ч после введения препарата и наименьшая частота назначения резервного анальгетика.
На фоне терапии исследуемыми препаратами допускалось применение резервного анальгетика: у пациентов 1-й и 3-й групп резервным анальгетиком был декскето-профен (50 мг), а у пациентов 2-й группы — тримеперидин (20 мг). Резервный анальгетик применяли при интенсивности боли >3 баллов по NRS в покое и/или >4 баллов при движении.
Конечные точки исследования
В качестве первичной конечной точки выбрана оценка TOTPAR [0—6] — оценка полного обезболивания на протяжении первых 6 ч после первого введения препарата, которую вычисляли как сумму баллов по 5-балльной шкале оценки облегчения боли (шкале PAR). Значения шкалы PAR (на протяжении первых 6 ч после начала введения исследуемого препарата / препарата сравнения): 0 — боль
прежняя; 1 — небольшое снижение боли; 2 — умеренное снижение боли; 3 — значительное снижение боли; 4 — полное исчезновение боли.
Величина TOTPAR [0—6] рассчитана по следующей формуле:
TOTPARM=J,ki=1(T-T(i_^PARt,
где n — рассматриваемый период времени, за который рассчитывается величина TOTPAR; k — количество измерений PAR за данный промежуток времени; T. — i-ая временная точка (в часах); PAR. — оценка степени облегчения боли в момент времени i.
В соответствии с протоколом исследования выдвинуты две гипотезы: гипотеза о превосходстве обезболивающей терапии препаратом тафалгин над плацебо и гипотеза о неменьшей эффективности терапии боли после операции препаратом тафалгин по сравнению с тримеперидином. Доказательством первой гипотезы являлось установление статистически значимого различия по величине TOTPAR [0—6] между группой терапии препаратом тафалгин и группой плацебо, а вторая гипотеза считалась доказанной, если разница средних величин TOTPAR [0—6] между группами препаратов тафалгин и тримеперидин составит не более 2,5 балла.
В качестве вторичных конечных точек оценивались следующие показатели:
— динамика оценки интенсивности боли по NRS в покое в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч;
— динамика оценки интенсивности боли по NRS при движении в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч;
— динамика интенсивности боли по шкале PAR в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч;
— оценки TOTPAR [0—2], TOTPAR [0—4], TOTPAR [8—16], TOTPAR [8—24];
— оценка врачом-исследователем эффективности терапии по категориальной шкале.
Анализ безопасности терапии проведен на основании оценки НЯ, результатов физикального обследования, дан-
Таблица 1. Схема применения препаратов в исследовании Table 1. The scheme of the use of drugs in the study
Время 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Скрининг Оперативное вмешательство 2 ч ± 10 мин Рандомизация Парацетамол 1 г
1-е сутки 0 ч Через 6 ч ± 10 мин Тафалгин 4 мг Плацебо Парацетамол 1 г Тримеперидин 20 мг
Через 8 ч ± 10 мин Тафалгин 4 мг Декскетопрофен 50 мг Тримеперидин 20 мг
Через 14 ч ± 10 мин Парацетамол 1 г
Через 16 ч ± 10 мин Тафалгин 4 мг Декскетопрофен 50 мг Тримеперидин 20 мг
Через 22 ч ± 10 мин Парацетамол 1 г
2-е сутки Через 24 ч ± 10 мин Через 30 ч ± 10 мин Тафалгин 4 мг Декскетопрофен 50 мг Парацетамол 1 г Тримеперидин 20 мг
Через 32 ч ± 10 мин Тафалгин 4 мг Декскетопрофен 50 мг Тримеперидин 20 мг
Через 38 ч ± 10 мин Парацетамол 1 г
Через 40 ч ± 10 мин Тафалгин 4 мг Декскетопрофен 50 мг Тримеперидин 20 мг
Через 46 ч ± 10 мин Парацетамол 1 г
3-и сутки Завершение исследования
ных инструментальной диагностики и результатов лабораторных анализов. Оценка безопасности проводимой терапии осуществлялась на основании следующих показателей:
— общее количество НЯ, стратифицированных по тяжести и частоте;
— частота НЯ;
— частота серьезных НЯ, связанных с применением исследуемого препарата / препаратов сравнения;
— доля пациентов, у которых зарегистрировано как минимум одно НЯ;
— доля пациентов, прервавших лечение из-за возникновения НЯ.
Статистический анализ
Статистический анализ проведен в соответствии с требованиями ICH E9: правилами надлежащей клинической практики и рекомендацией №19 «О руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях», утвержденными Евразийской экономической комиссией, другими применимыми требованиями и законами [5—7]. Для создания условий независимой оценки полученных результатов статистическая обработка данных по окончании исследования проведена ответственным биостатистиком, не связанным с ведением пациентов, участвующих в исследовании. База первичных данных создана автоматически в системе электронной индивидуальной регистрационной карты при обработке электронных регистрационных карт, полученных из клинических центров, и выгружена в программу Microsoft Excel. Для статистического анализа использовалось сертифицированное статистическое программное обеспечение с валиди-рованными алгоритмами для выполнения статистических анализов и надлежащего документального оформления Statistica 13.3 (StatSoft Inc., США). Перед проведением статистического анализа данные различных центров объединены в общую базу данных. Детально представлен учет пациентов на всех этапах исследования (в том числе количество пациентов, прошедших скрининг, прошедших рандомизацию, завершивших исследование согласно протоколу и др.). Итоговые оценки показателей эффективности и безопасности представлены для популяции пациентов, включенных в исследование (популяция ITT), популяции пациентов, закончивших исследование по протоколу (популяция PP), и для каждой из групп терапии. Непрерывные (количественные) данные представлены с помощью количества наблюдений, среднего арифметического, 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего, стандартного (средне-квадратического) отклонения, медианы, межквартильного размаха (25-го и 75-го процентилей), минимального и максимального значений. Качественные данные (порядковые, номинальные) представлены с помощью абсолютных частот (количества наблюдений), относительных частот (%) и 95% ДИ, рассчитанного с помощью точного биномиального метода по Клопперу—Пирсону. Проверка на нормальность распределения проводилась одним из общепринятых методов (критерий Шапиро—Уилка, критерий Колмогорова—Смирнова). В случае негауссовского распределения для сравнения показателей эффективности и безопасности использовались непараметрические методы оценки. Уровни значимости и ДИ рассчитывались как двусторонние, статистическая значимость различий была по умолчанию двусторонней и относилась к уровню значимости 0,05.
Результаты и обсуждение
Описание групп пациентов
Из 250 рандомизированных в исследование пациентов завершили участие в исследовании согласно протоколу 250 пациентов. Таким образом, популяции ITT и PP совпали и составили 250 пациентов: 70 пациентов группы тафалгина (1-я группа), 70 пациентов группы плацебо/декскетопрофен (2-я группа), 110 пациентов группы тримеперидина (3-я группа).
Среди 250 рандомизированных в исследование пациентов 94 (37,60%) мужчины и 156 (62,40%) женщин. Средний возраст пациентов в популяции 47,14+11,29 года (от 18 до 65 лет), средняя масса тела 77,0+13,85 кг (от 50,0 до 115,2 кг), средний рост 169,36+8,41 см (от 151 до 192 см), средний ИМТ 26,79+4,07 кг/м2 (от 19,0 до 34,8 кг/м2).
У 160 (64,0%) пациентов, включенных в исследование, выявлен ряд сопутствующих заболеваний. Наиболее часто встречались гипертоническая болезнь (20% пациентов), ожирение (12,89%), хронический гастрит (6,88%) ишеми-ческая болезнь сердца (4,58%), варикозная болезнь (3,44%) и сахарный диабет 2-го типа (2,29%). Все сопутствующие заболевания были вне обострения. Во время исследования никто из пациентов не принимал запрещенную сопутствующую терапию. Каких-либо статистически значимых различий по демографическим и антропометрическим характеристикам между группами пациентов не было (р>0,05), что указывает на однородность групп по данным показателям.
Результаты оценки эффективности и безопасности
Оценка эффективности по первичной конечной точке
Среднее значение величины TOTPAR [0—6] у пациентов 1-й группы (тафалгин) составило 13,29+7,81 (95% ДИ 11,42; 15,15), у пациентов 2-й группы (плацебо) — 3,24+5,93 (95% ДИ 1,83; 4,66), у пациентов 3-й группы (три-меперидин) — 13,35+7,69 (95% ДИ 11,89; 14,80). В результате сравнительного анализа величины TOTPAR [0—6] выявлены статистически значимые различия между группами тафалгина и плацебо (р<0,0001). Таким образом, показано статистически значимое превосходство эффекта тафалгина над плацебо, гипотезу превосходства терапии препаратом тафалгин над плацебо можно считать доказанной.
Среднее значение величины TOTPAR [0—6] у пациентов 1-й группы составило 13,29+7,81, у пациентов 3-й группы — 13,35+7,69. Разница средних значений величины TOTPAR [0—6] между 1-й и 3-й группами составила —0,06 (95% ДИ —2,39; 2,27), статистически значимые различия по данному показателю между 1-й и 3-й группами не выявлены (р>0,05) (рис. 2).
Поскольку разница средних значений TOTPAR [0—6] в группах тафалгина и тримеперидина составила —0,06 и нижняя граница 95% ДИ, равная —2,39, не уходит за границу неменьшей эффективности, установленную протоколом исследования и равную 2,50, то и гипотезу о неменьшей эффективности препарата тафалгин по сравнению с тримепе-ридином можно считать доказанной.
Оценка эффективности по вторичным конечным точкам
Динамика оценки интенсивности боли по NRS. Оценку боли по NRS проводили в покое и при движении в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч (табл. 2). При оценке дина-
Тафалгин Промедол Плацебо/декскетопрофен
Наименование препарата
Рис. 2. Средние значения и 95% ДИ величины TOTPAR [0—6] в исследуемых группах.
Fig. 2. Mean values and 95% CI values of TOTPAR [0—6] in the study groups.
мики интенсивности боли в покое выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами через 0,5 ч (р=0,0003), 1 ч (р<0,0001), 2 ч (р<0,0001) и 4 ч (р<0,0001) после 1-го введения, перед 2-м введением (р=0,047), через 0,5 ч (р=0,0006), 1 ч (р=0,0003) и 4 ч (р=0,0138) после 2-го введения, а также через 6 ч (р=0,0047) после 3-го введения. При этом между 1-й и 3-й группами статистически значимые различия выявлены только через 0,5 ч после 1-го введения (р=0,0128), а также через 2 ч (р=0,0158) и 4 ч (р=0,0385) после 3-го введения.
Сопоставимые результаты получены при сравнительном анализе по NRS при движении. Статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами установлены через 0,5 ч (p=0,0006), 1 ч (p<0,0001), 2 ч (p<0,0001), 4 ч (p=0,0005) после 1-го введения, перед 2-м введением (p=0,0169), через 0,5 ч (p=0,0033), 1 ч (p=0,0007), 2 ч (p=0,0110), 4 ч (p=0,0003) после 2-го введения. В то же время статистически значимые различия между 1-й и 3-й группами выявлены только через 0,5 ч после 1-го введения (p=0,0160) и через 2 ч после 3-го введения (p=0,0306).
Оценка величины снижения боли в интервале 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч. В результате сравнительного анализа величины снижения боли по шкале PAR выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами через 0,5 ч (p<0,0001), 1 ч (p<0,0001), 2 ч (p<0,0001), 4 ч (p<0,0001), 6 ч (p=0,0187) после 1-го введения, а также через 0,5 ч (p=0,0078) и 6 ч (p=0,0295) после 2-го введения. Статистически значимые различия между 1-й и 3-й группами отмечались только через 0,5 ч после 1-го введения (p=0,0010) и через 2 ч (p=0,0289) после 3-го введения.
Оценка TOTPAR [0—2], TOTPAR [0—4], TOTPAR [8—16], TOTPAR [8—24]. В результате сравнительного анализа величины TOTPAR (общее число баллов снижения болевого ощущения по шкале PAR в определенном промежутке времени) выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами по параметрам TOTPAR [0—2] (p<0,0001), TOTPAR [0—4] (p<0,0001), TOTPAR [8—16] (p=0,0047) и TOTPAR [8—24] (p=0,0311). Группы тафал-гина и тримеперидина между собой по данному показателю не различались (табл. 3).
Оценка врачом-исследователем эффективности терапии по категориальной шкале. Согласно оценке врачей-исследователей, тафалгин обеспечил достаточный обезболивающий эффект у 82,85% пациентов уже после 1-го введения (табл. 4). В результате сравнительного анализа частоты пациентов с различными оценками врачами-ис-
Таблица 2. Динамика интенсивности боли по шкале NRS в покое Table 2. Dynamics of pain intensity according to NRS at rest
Введение Время, ч Тафалгин Плацебо Тримеперидин Тафалгин — плацебо, p Тафалгин — тримеперидин, p
1-е До введения 2,57+0,69 2,49+0,70 2,68+0,77 NS NS
0,5 1,87+1,17 2,71 + 1,43 1,41+1,01 0,0003 0,0128
1 1,20+1,38 2,97+2,09 0,79+0,83 <0,0001 NS
2 1,04+1,44 2,30+1,75 0,69+0,83 <0,0001 NS
4 1,07+1,47 1,76+1,36 0,95+1,00 <0,0001 NS
6 1,50+1,35 1,79+1,53 1,42+1,01 NS NS
2-е До введения 1,81+1,22 2,17+1,19 1,68+1,08 0,047 NS
0,5 1,03+1,15 1,63+1,25 0,84+1,08 0,0006 NS
1 0,37+0,76 0,97+1,29 0,32+0,89 NS NS
2 0,29+0,64 0,67+1,22 0,17+0,57 0,0003 NS
4 0,39+1,03 0,73+1,15 0,17+0,56 0,0138 NS
6 0,87+0,96 1,04+0,98 0,85+0,85 NS NS
3-е До введения 1,43+1,10 1,50+1,09 1,23+1,00 NS NS
0,5 0,81+1,01 0,94+1,13 0,59+0,79 NS NS
1 0,44+0,71 0,63+0,89 0,28+0,61 NS NS
2 0,59+0,83 0,67+1,05 0,35+0,70 NS 0,0158
4 0,91+0,99 1,03+0,99 0,65+0,93 NS 0,0385
6 1,21+0,90 1,63+0,87 1,14+0,77 0,0047 NS
Таблица 3. Оценка величины снижения боли Table 3. Assessment of the magnitude of pain reduction
Временной промежуток Тафалгин Плацебо Тримеперидин Тафалгин — плацебо, p Тафалгин — тримеперидин, p
TOTPAR [0—2] 4,71±2,60 1,41±2,51 5,24±2,21 <0,0001 NS
TOTPAR [0—4] 9,60±5,33 2,59±4675 9,87±4,96 <0,0001 NS
TOTPAR [8—16] 15,29±8,75 12,31±8,53 16,70±8,19 0,0047 NS
TOTPAR [8—24] 34,84±18,28 30,40±16,90 39,05±16,24 0,0311 NS
Таблица 4. Оценка врачом эффективности терапии по категорийной шкале Table 4. Evaluation by a doctor of the effectiveness of therapy on a categorical scale
Оценка эффективности Введение Тафалгин Плацебо Тримеперидин
Очень высокая, % 1 20,00 1,43 20,91
2 32,86 7,14 41,82
3 27,14 8,57 28,18
Высокая, % 1 27,14 2,86 20,00
2 28,57 31,43 22,73
3 32,86 37,14 40,91
Удовлетворительная, % 1 35,71 20,00 35,45
2 35,71 41,43 30,91
3 28,57 42,86 26,36
Низкая, % 1 14,29 17,14 20,91
2 2,86 12,86 4,55
3 8,57 10,00 4,55
Отсутствие эффективности, % 1 2,68 58,57 2,73
2 0,00 7,14 0,00
3 2,86 1,43 0,00
Таблица 5. Описание обшего числа неблагоприятных явлений у пациентов в исследуемых группах Table 5. Description of the total number of adverse events in patients in the study groups
Абсолютное значение, количество НЯ
Относительное значение,% от общего числа НЯ
НЯ (РТ по MedDRA)
плацебо/ декскетопрофен (и=70)
тримеперидин тафалгин
(n=110)
(n=70)
всего (n=250)
Плацебо/ декскетопрофен (n=70)
тримеперидин тафалгин всего
(n=110)
(n=70) (n=250)
Астения 0 2 0 2 0,00 33,33 0,00 7,69
Боль в месте 5 0 13 18 100,00 0,00 86,67 69,23
инъекции
Головная боль 0 0 1 1 0,00 0,00 6,67 3,85
Головокружение 0 1 0 1 0,00 16,67 0,00 3,85
Дизурия 0 0 1 1 0,00 0,00 6,67 3,85
Диспепсия 0 1 0 1 0,00 16,67 0,00 3,85
Рвота 0 2 0 2 0,00 33,33 0,00 7,69
Итого 5 6 15 26 100 100 100 100
следователями эффективности терапии выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами после 1-го введения (р<0,0001) и после 2-го введения (р=0,0003). В группах тафалгина и тримеперидина значения оценки врачами-исследователями эффективности обезболивания не различались.
Оценка неблагоприятных явлений Оценка НЯ проводилась на протяжении всего периода исследования. Частота пациентов с зарегистрированными случаями НЯ в течение исследования составила 4,40% (11/250). Всего у 11 пациентов отмечалось 26 НЯ. Степень тяжести НЯ, отмеченных в течение исследования, у пациентов
всех групп была легкой в 100,0% (26/26) случаев. Согласно оценке врачей-исследователей, причинно-следственная связь с терапией исследуемым препаратом/препаратом сравнения НЯ, зарегистрированных у пациентов, расценена как определенная в 46,15% (12/26) случаев, вероятная в 19,23% (5/26) случаев, возможная в 15,38% (4/26) случаев, сомнительная в 15,38% (4/26) случаев, не связанная в 3,85% (1/26) случаев. Анализ частоты исходов НЯ у пациентов показал, что выздоровление без последствий наступало в 100% (26/26) случаев. Пациентов, прервавших лечение по причине развития НЯ, в ходе исследования не было (табл. 5).
В результате сравнительного анализа пациентов 1-й и 2-й групп, а также 1-й и 3-й групп по наличию НЯ статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами и 1-й и 3-й группами не установлены (р=0,09509 и р=0,045830 соответственно). Наиболее частым НЯ у пациентов группы препарата тафалгин была боль в месте инъекции, которая возникла у 3 человек, имела легкую степени выраженности и длилась не более 5 мин (у 2 пациентов она возникала после каждой инъекции, у 1 пациента была однократной).
Таким образом, исследование показало сопоставимую эффективность препарата тафалгин (раствор для подкожного введения, ЗАО «ФармФирма «Сотекс») и препарата
тримеперидин, а также благоприятный профиль безопасности препарата тафалгин.
Выводы
1. Препарат тафалгин, раствор для подкожного введения, оказывает выраженное обезболивающее действие при терапии послеоперационной боли.
2. Доказаны гипотезы о превосходстве препарата тафалгин над плацебо и о неменьшей эффективности тафал-гина по сравнению с полным агонистом опиоидных рецепторов тримеперидином (промедолом) у пациентов с послеоперационной болью.
3. Показан благоприятный профиль безопасности препарата тафалгин.
Конфликт интересов: исследование проведено при поддержке ЗАО «ФармФирма «Сотекс».
Номер исследования. Протокол №ТЛР-072021 в Реестре разрешений на проведение клинических исследований Государственного реестра лекарственных средств.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Gan TJ, Habib AS, Miller TE, White W, Apfelbaum JL. Incidence, patient satisfaction, and perceptions of post-surgical pain: results from a US national survey. Current Medical Research and Opinion. 2014;30(1):149-160. https://doi.org/10.1185/03007995.2013.860019
2. Walker EMK, Bell M, Cook TM, Grocott MPW, Moonesinghe SR; Central SNAP-1 Organisation; National Study Groups. Patient reported outcome of adult perioperative anaesthesia in the United Kingdom: a cross-sectional observational study. British Journal of Anaesthesia. 2016;117(6):758-766. https://doi.org/10.1093/bja/aew381
3. Овечкин А.М., Баялиева А.Ж., Ежевская А.А., Еременко А.А., Заболотский Д.В., Заболотских И.Б., Карелов А.Е., Корячкин В.А., Спасо-ва А.П., Хороненко В.Э., Уваров Д.Н., Ульрих Г.Э., Шадрин Р.В. Послеоперационное обезболивание. Клинические рекомендации. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2019;4:9-33. Ovechkin AM, Bayalieva AZh, Ezhevskaya AA, Eremenko AA, Zabo-lotsky DV, Zabolotskikh IB, Karelov AE, Koryachkin VA, Spasova AP, Khoronenko VE, Uvarov DN, Ulrich GE, Shadrin RV. Postoperative pain relief. Clinical recommendations. Vestnik intensivnoj terapii im. A.I. Saltanova. 2019;4:9-33. (In Russ.).
https://doi.org/10.21320/1818-474X-2019-4-9-33
4. Абузарова Г.Р., Косоруков В.С., Гамзелева О.Ю., Сарманаева Р.Р., Бражникова Ю.В. Эффективность и безопасность препарата Тафалгин у пациентов с онкологической болью. Результаты открытого сравнительного многоцентрового рандомизированного клинического исследования. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2022;11(5):38-48. Abuzarova GR, Kosorukov VS, Gamzeleva OYu, Sarmanaeva RR, Brazh-nikova YuV. Efficacy and safety of the drug Tafalgin in patients with cancer
pain. Results of an open comparative multicenter randomized clinical trial. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena. 2022;11(5):38-48. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/onkolog20221105138
5. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICHHarmonised Tripartite Guideline. Statistical Principles for Clinical Trials. E9. 1998. Accessed October 24, 2023.
https://database.ich.org/sites/default/files/E9_Guideline.pdf
6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». Астана. 2016. Ссылка активна на 24.10.23.
Reshenie Soveta Evrazijskoj ekonomicheskoj komissii ot 3 noyabrya 2016 g. №79 «Ob utverzhdenii Pravil nadlezhashchej klinicheskojpraktiki Evrazij-skogo ekonomicheskogo soyuza». Astana. 2016. Accessed October 24, 2023. (In Russ.).
https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411924/cncd_21112016_79
7. Коллегия Евразийской экономической комиссии. Рекомендация
от 03 ноября 2020 г. № 19 «О Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов». 2020. Ссылка активна на 24.10.23.
Kollegiya Evrazijskoj ekonomicheskoj komissii. Rekomendatsiya ot 03 noyabrya 2020 g. №19 «O Rukovodstve po primeneniyu printsipov biostatistiki v klinicheskikh issledovaniyakh lekarstvennykhpreparatov». 2020. (In Russ.). Accessed October 24, 2023.
https://www.alta.ru/tamdoc/20rk0019/7ysclidHo5kojy8f8699139051
Поступила 04.09.2023 Received 04.09.2023 Принята к печати 10.10.2023 Accepted 10.10.2023
