CC BY
28
Г.А.БОЯРИНОВ, д.м.н., профессор, Военно-медицинский институт, Нижний Новгород; А.А.УСАНОВА, кмн, профессор, И.С.КОТЛОВ, кмн, доцент, А.С.САУШЕВ, Медицинский институт Мордовского госуниверситета, Саранск;
А.П.КОМКОВ, к.м.н., МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи», Саранск
Эффективность Мексикора
В ПРОФИЛАКТИКЕ НЕГАТИВНЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ РЕПЕРФУЗИИ ПРИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
Тромботическая окклюзия коронарной артерии является ключевым патогенетическим механизмом развития инфаркта миокарда. В связи с этим системная тромболитическая терапия (ТЛТ) является патогенетически обоснованным методом его лечения [2,6]. Своевременное восстановление коронарного кровотока позволяет уменьшить зону необратимого повреждения сердечной мышцы, улучшить сократительную способность сердца, снизить частоту осложнений и летальность [5,10, 12, 14, 19]. В то же время восстановление кровотока в инфаркт-ответственной коронарной артерии может способствовать запуску нежелательных реакций, присущих реперфузионному синдрому.
В экспериментальных исследованиях неоднократно доказывалось, что реперфузи-онные повреждения миокарда, развивающиеся преимущественно по свободно-радикальному механизму, зачастую тяжелее ишемических [4, 8, 11]. Клинические проявления реперфузион-ного синдрома разнообразны — от обратимой миокардиальной дисфункции (станнирования) до увеличения зоны некроза с усугублением сердечной недостаточности [5, 6, 13]. Стандартная медикаментозная терапия, направленная, в основном, на уменьшение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его доставки за счет медикаментозной вазодилатации, не оказывает защитного влияния на миокард при проведении активной реперфузионной терапии. Это обстоятельство диктует прямую целесообразность одновременного с ТЛТ использования цитопро-текторов, способных не только специфически ингибировать активность свободно-радикальных процессов, но и способствовать оптимизации энергопродукции в миокарде при ишемии-ре-перфузии [1, 3, 15].
Одним из указанных препаратов является Мек-сикор (2-этил-6метил, 3-гидроксипиридина сук-цинат) — аналог мексидола, но с увеличенным количеством сукцината, который связан с антиокси-дантом — эмоксипином с ковалентной связью. В кардиомиоцит янтарная кислота проникает за счет высоких пенетрационных свойств эмокси-пина, а затем, в цитозоле, молекула Мексикора диссоциирует на две составляющие, каждая из которых оказывает самостоятельное позитивное
действие на миокард в условиях ишемии-репер-фузии [3, 9]. Эмоксипин способствует торможению свободно-радикальных процессов, а янтарная кислота позволяет поддерживать процессы ФАД-зависимого образования АТФ в кардиомио-ците.
Сочетание в мексикоре как антигипоксичес-ких, так и антиоксидантных свойств, способных оказать кумулятивное кардиопротекторное влияние на метаболизм и функцию ишемизированно-го миокарда при реперфузии, побудила нас исследовать клиническую эффективность данного ци-топротектора при тромболитической терапии.
Цель исследования — определить эффективность метаболической защиты сердечной мышцы мексикором у больных инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии стрепто-киназой.
В МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Было обследовано и пролечено 54 пациента с инфарктом миокарда в возрасте от 31 до 64 лет (средний возраст 51,2±5,5 лет). Все больные были рандомизированы методом «случайных конвертов» на 2 группы: основную и контрольную. Состав обеих групп был сопоставим по возрасту пациентов, срокам инициации и локализации инфаркта миокарда, а также по имеющимся у них сопутствующим заболеваниям. Обследование и лечение представителей обеих клинических групп осуществлялось параллельно. Тромболити-ческая терапия проводилась по показаниям всем
пги медицинский MC совет-ч-№4 2009
обследованным больным (сроки начала — 78±22 мин от начала ангинозного приступа) при поступлении в ОРИТ. Пациентам разъяснялась суть ее и возможные побочные эффекты, связанные с инфузией стрептокиназы. Перед началом ТЛТ вводился преднизолон 1 мг/кг. Общая доза вводимой за 1 ч стрептокиназы составляла 1500000 Мед. Первая группа (26 чел.) служила группой контроля. Представители ее, кроме тромболизиса, получали стандартное лечение [14, 18]. Пациентам II группы (28 человек) в дополнение к стандартной терапии, в том числе тромболитической, вводился Мексикор по схеме: перед началом тромболизиса внутривенно вводилось 5—6 мг/кг Мексикора. Затем на фоне инфузируемой стреп-токиназы и после тромболизиса осуществлялась постоянная инфузия Мексикора со скоростью 1 мл (50 мг)/ч при помощи инфузомата. Постоянная инфузия проводилась в течение 3 суток. После перевода больных II группы в профильное отделение, они продолжали получать Мексикор в виде капсул по 200 мг 3 раза в день вплоть до выписки из стационара.
Результаты исследования сопоставлялись не только с результатами, полученными у представителей I группы, но и с таковыми у 28 больных с нестабильной стенокардией без признаков кар-
диореспираторной дисфункции (группа сравнения, стресс-норма). Степень достоверности отличий показателей от нормы изложения обозначена знаком р1, достоверность изменений по сравнению с исходными данными — р2, а достоверность межгрупповых различий — р3.
На протяжении 30, 60 мин тромболизиса, а также через 6 и 24 ч после него проводилась оценка параметров гемодинамики: АДсист, АД ди-аст, АДср, ЧСС, СИ, УИ, ИУРЛЖ, ОПСС — с помощью аппаратно-программного комплекса АПКО-8-РИЦ (Казань, Россия). Показатели глобальной сократимости левого желудочка (КДО, КСО, ФВ) оценивались методом эхокардиоскопии в М-ре-жиме (Aloka 1700, Япония) на 1 сутки заболевания, через 7—10 сут и накануне выписки из стационара. Анализ активности КФК-МБ на этапах исследования производилось кинетическим методом на биохимическом анализаторе «Mars» (Корея) с использованием наборов реактивов фирмы DiaSys Diagnostic Systems GmbH (Германия). Исследование показателей системы ПОЛ/АОС проводилось на исходном этапе, по завершении тромболизиса, через 6, 24 и 72 ч после него. Изучалась динамика МДА плазмы и коэффициента антиоксидантной активности (по В.Б.Мартынюку и соавт., 1991).
В клиническом аспекте анализировалась частота развития осложнений в госпитальный период лечения. Оценивалась частота эпизодов сердечной недостаточности в зависимости от тяжести, ранней постинфарктной стенокардии, а также другие исходы: формирование острой аневризмы левого желудочка и развитие рецидива инфаркта миокарда.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием методов параметрического ^ — критерий Стьюдента) и непараметрического (%— квадрат) анализа на ПК. Различие результатов считалось достоверным при р<0,05.
В РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Первичное гемодинамическое обследование позволяло характеризовать тип кровообращения у пациентов как нормодинамический. Средние значения АДср, СИ, ОПСС, ИУРЛЖ у больных при поступлении в ОРИТ перед началом тромболизи-са не отличалось достоверно от нормы (р1>0,5). При этом ни один из регистрировавшихся показателей не отличался между сравниваемыми группами (р3>0,5). Начало введения нагрузочной дозы стрептокиназы (250 тыс. ед) с последующим переходом на расчетную скорость инфузии в течение 30 мин приводило к достоверному снижению УИ и СИ у пациентов (на 15,7 и 29,2%). Отмечалось также увеличение ОПСС на 20,3% (р2<0,05). Несмотря на вазоконстрикцию, значение среднего АД уменьшалось с 90,14±3,8 до 78,86 мм ^ (р2<0,05). На протяжении всего периода введения стрептокиназы полной стабилизации гемодинамических показателей не прослеживалось, хотя значение среднего АД у больных практически нормализовывалось (85,41±3,7 мм ^,р12>0,05). Значения УИ и ИУРЛЖ оставались на этом этапе на 20,4 и 32,5%, соответственно, (р12<0,05) ниже исходных. Сердечный индекс у больных был также ниже исходного (р2<0,05), но за рамки стресс-нормальных величин уже не выходил (р1>0,05).
На фоне насыщения Мексикором, реактивные изменения гемодинамики на инфузию стрептоки-назы были не столь выраженными. Через 30 мин тромболизиса АДср у больных не имело тенденции к снижению, а через час оно превышало исходное на 8,1% (р12>0,05). Значения сердечной производительности были также относительно выше. Через 30 мин УИ во II группе составляло 32,4±2,1 мл/м2, СИ — 2,93±0,1 л/мин/м2, а через час они составляли 39,1±2,59 мл/м2 и 3,3б±0,13 л/мин/м2 (р12>0,05; р3<0,05). ИУРЛЖ как через 30 мин (39,8±2,01 кг/м2), так и к концу введения
стрептокиназы (40,7±2,73 кг/м2) более чем на 20% превышал значения, полученные в I группе (р3<0,05). Через 3 ч после тромболизиса среднее АД в обеих группах соответствовало исходному. В то же время УИ (33,7±2,07 мл/м2) и ИУРЛЖ 33,8±2,05 кг/м2) у пациентов I группы были достоверно ниже нормы. На протяжении суток по-стреперфузионного периода это положение сохранялось. Значения СИ, УИ и ИУРЛЖ в опытной группе были достоверно выше, чем в группе сравнения, соответственно, на 17,9, 16,5 и 18,7% (р3<0,05).
Возникновение желудочковых нарушений ритма при тромболитической терапии является одним из закономерных проявлений реперфузии [17]. Мониторное наблюдение показало, что частота появления желудочковой тахикардии или экстрасистол III—IV градации (по B.Lown) на фоне инфузии Мексикора была, соответственно, в 2,05 и в 2,18 раз меньше, чем при «незащищенном» тромболизисе (р3<0,05). Почти с одинаковой частотой в I и II группах регистрировалась экстрасистолия II градации, а аритмии I градации проявлялись в контроле в 19,2%, а в опытной группе — в 46,4% (р3<0,05). Такая динамика, свидетельствующая о более низком уровне эктопической активности желудочков при тромболизисе на фоне применения Мексикора, подтверждает мнение А.П.Голикова и соавт. [3] об антиаритмической активности препарата.
Хотя желудочковая эктопическая активность и сопровождает практически всегда проведение активной реокклюзионной терапии, она не является достоверным признаком реканализации коронарной артерии [7]. В качестве дополнительного критерия реперфузии нами оценивалась динамика суммарной элевации сегмента ST (EST) в информативных отведениях ЭКГ. При этом EST, зарегистрированную до начала лечения, принимали равной 100% и на этапах ведения больного регистрировали относительную динамику показателя.
Своевременное начало тромболитической терапии в большинстве случаев сопровождалось позитивной динамикой EST. По завершении тромболизиса показатель составлял 67,5% от исходного, независимо от способа его проведения (р3>0,1), что свидетельствовало об отсутствии прямого влияния Мексикора на активность стрептокиназы in vivo.
В то же время с началом реканализации инфаркт-зависимой артерии и улучшением перфузии в зоне ишемии Мексикор начинал проявлять кардиопротекторную активность. Уже через 2 ч от начала терапии общая элевация сегмента ST у пациентов II группы составляла 31,1±2,9%, а в I группе на этом этапе — 45,6±6,3% от исходной
пги медицинский МС совет-ч-№4 2009
Таблица. Особенности клинического течения и осложнения инфаркта миокарда у больных в зависимости от метода проведения тромболитической терапии
Группа 1 n=26 (%) Группа 2 n=28 (%)
Сердечная недостаточность II ФК 6 (23,1) 4 (14,2)
Сердечная недостаточность III ФК 2(7,7) 1 (3,5)
Формирование аневризмы 3 (11,5) 1(3,5)
Ранняя постинфарктная стенокардия 5(19,2) 3(10,7)
Рецидив инфаркта миокарда 5 (19,2) 2 (7,1)
(р3<0,05). К третьим суткам значения EST составляли, соответственно, 12,6±3,95% в I группе и 4,8±1,3% во II группе (р3<0,05).
Известно, что в динамике лечения инфаркта миокарда формирующееся ремоделирование стенки левого желудочка, приводящее к прогрессирующему увеличению его полости, является ранним признаком снижения его сократительной способности. Наше исследование показало, что даже на фоне проведенного в установленные сроки тромболизиса не удается предотвратить последующее увеличение полости левого желудочка. Если на первые сутки у представителей I группы КДО ЛЖ составлял 128±8,32 см3, то перед выпиской из стационара показатель соответствовал 139±6,21 см3 (р1<0,05). У пациентов II группы к моменту выписки КДО ЛЖ (123±5,49 см3) был достоверно меньше (р3<0,05). Если на этапах лечения у больных I группы ФВ ЛЖ лишь сохранялась на уровне, достигаемом еще при тромболизисе, то на фоне кардиопротекции Мексикором ФВ ЛЖ к концу лечения (59,1±2,35%) достигала нормальных значений (57,7±2,16%).
Измерение изомера КФК-КФК-МБ является высокоспецифичным тестом для мониторинга повреждения сердечной мышцы при инфаркте миокарда [16]. На исходном этапе исследования средние значения КФК-МБ между I и II группами не отличались, составляя 28,6±1,44 ед. и 30,9±1,62 ед. соответственно (р>0,05). В процессе введения стрептокиназы активность фермента не изменялась. Через 6 ч после тром-болизиса был зафиксирован рост показателя, более выраженный во II группе. На следующие сутки уровень КФК-МБ превышал норму в I группе на 373,1%, а во II группе составлял 419,7% от нее (р3 >0,05). В дальнейшем активность КФК снижалась, но более быстро во II группе. Через 3 сут значение показателя со-
ставляло 54,3±3,68 ед в I группе и 31,4±2,44 ед во II группе (р3<0,05). Динамика КФК-МБ косвенно подтверждала факт более активной пост-тромболитической реканализации инфаркт-ответственной артерии при проведении метаболической поддержки, так как являлась признаком более активного вымывания фермента из ранее ишемизированных зон сердечной мышцы [7].
Проведение «незащищенного» тромболизиса уже к моменту его завершения приводило к увеличению содержания МДА в плазме крови больных с 5,02+0,11 до 6,24±0,13 мкмоль/л (р1<0,05). Степень нарастания МДА при параллельном введении Мексикора была ниже. По окончании введения стрептокиназы его уровень соответствовал 5,18+0,21 мкмоль/л (р1>0,05; р3<0,05). Через 6 ч и на протяжении последующих 3 сут концентрация малонового диальдеги-да в плазме пациентов контрольной группы была достоверно повышена (р1<0,05).
Коэффициент антиоксидантной активности плазмы при проведении тромболизиса в контрольной группе уменьшался, составляя через 6 ч 1,29±0,02 ед (р1<0,05). Тенденция к спонтанному восстановлению антиоксидантного потенциала стала намечаться лишь к концу 3-х суток заболевания. На фоне метаболической защиты Мексикором антиоксидантная активность плазмы крови больных на этапах проведения тром-болитической терапии не менялась, что свидетельствовало о специфическом подавлении гиперактивации ПОЛ Мексикором. Это приводило к тому, что через 6 ч и до конца исследования концентрация МДА в плазме крови пациентов II группы определялась в пределах субнормальных значений (р1>0,05; р3<0,05).
Весомым обстоятельством, свидетельствовавшим о целесообразности использования Мекси-кора при тромболитической терапии (табл.), яв-
лялось снижение количества осложнений. Так, за период лечения в стационаре на фоне применения Мексикора уменьшилось количество острых эпизодов левожелудочковой недостаточности с 31,8 до 17,7%. Частота тяжелой ОЛЖН (до III класса по ЮШр) сократилась более чем вдвое.
Появление ранней постинфарктной стенокардии среди пациентов I группы была зарегистрирована в 19,2% случаев на сроках с 11 до 19 день заболевания. Во II группе таких пациентов было 3 (10,7%). Почти у каждого 5-го пациента после «незащищенного» тромболизиса за период от 10 до 17 дней пребывания в стационаре был зафиксирован рецидив инфаркта миокарда. Во II группе рецидивы возникали в 2,68 раз реже.
Таким образом, применение Мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда стрептокиназой способствует метаболической кардиопротекции как в процессе тромболизиса, так и после него. Введение Мексикора в пост-тромболитическом периоде приводит к более полноценному восстановлению кардиогемодина-
мики и метаболизма больных с инфарктом миокарда, способствует уменьшению количества осложнений заболевания на госпитальном этапе лечения.
Н ВЫВОДЫ
Метаболическая защита Мексикором, осуществляемая до начала тромболизиса и на этапах его проведения, способствует уменьшению гемодина-мических реакций кровообращения на реперфу-зионную терапию, сокращению частоты желудочковых аритмий III—IV градации по Lown, увеличивает степень и качество коронарной деокклюзии.
Курсовое применение Мексикора после репер-фузионной терапии позволяет повысить степень антиоксидантной защиты больных инфарктом миокарда, сократить частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии и количество острых осложнений инфаркта миокарда на госпитальном этапе лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акимова А.Г, Полумисков В.Ю. Перспективы применения миокардиальных цитопротекторов в кардиологической практике. // Terra medica nova, 2005. — №4. — С. 6—9.
2. Амосова Е.Н., Дыкун Я.Н., Мишалов В. Г. Руководство по тромболитической терапии — К.: IT-studio, 1998. — 129 с.
3. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии. // Терапевтический архив, 2004. — Т.76, №4. — С. 60—65.
4. Демуров Е.А., Игнатова В.А Метаболические и нейрогумо-ральные механизмы ишемических повреждений миокарда. — М: Медицина, 1985. — 160 с.
5. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардио-миоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфарктответственной артерии путем внутрикоро-нарного введения метаболических цитопротекторов? // Международный журнал интервенционной кардиоангио-логии, 2006. — №11. — С. 11—15.
6. Карпов Р.С., Марков В.А., Демьянов С.В., Репин А.Н., Балахо-нова М.В. Реперфузионная терапия в лечении острой лево-желудочковой недостаточности при инфаркте миокарда. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004. — №3, С. 43—51.
7. Лаврентьева Т.А., Чернцов В.А., Господаренко А.А. Применение современных информационных технологий в прогнозировании вероятности наступления реперфузии у больных инфарктом миокарда после тромболитической терапии. // Медицинская информатика накануне 21 века: Тез. докл. Всероссийской научной конференции. — СПб., 1997. — С. 188—189.
8. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров В.А Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. — М.: Медицина, 1994. — 318 с.
9. Лукьянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. // Хим. фарм. Журнал, 1990. — № 8. — С. 8—11.
10. Морозова О. В., Бескровный С. Н.. Реперфузия при инфаркте миокарда — оценка прогнозов. // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. Докл. XII научно-практической конференции врачей 23—25 апреля 2002. — Новосибирск, 2002. — С. 185—186.
11. Пархоменко АН. Брыль Ж. В. Патофизиологические механизмы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда в экспериментальных и клинических исследованиях. Украинский кардиологический журнал, 2000. — №5/6. — С. 95—99.
12. Рысев А.В. Опыт использования системного тромболизиса в лечении острого коронарного синдрома. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2007. — № 2. — С. 64—68.
13. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. «Спящий миокард» и «оглушенный миокард»» как особые формы дисфункции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология, 1997. — №2. — С. 98—101.
14. Сыркин АЛ. Инфаркт миокарда — М: Медицина, 2003. — 398 с.
15. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда — прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего. // Сердце, 2002. — № 1. — С. 6—8.
16. Alpert J.C., Thygesen K. Myocardial Infarction Redefined — A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. // JACC, 2000. — V.36, №3. — P. 959 — 969.
17. Aufderheide T.P. Arrhythmias associated with acute myocardial infarction and thrombolysis // Emerg. Med. Clin. N. Amer., 2003. — V.36, №3. — Р. 583—600.
18. Thompson C.R. The treatment of heart failure. The task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J., 2003. — V 18. — Р. 736—753.
19. Mahon N., Ororke C., Codd M. Hospital mortality of acute myocardial infarction in the thrombolytic era. // Heart, 1999. — V. 81. — P. 478—482.
