CC BY
181
10.21518/2079-701X-2017-18-22
О.А. ШАВЛОВСКАЯ, д.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НПВП
ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
Современные стандарты лечения предпочитают один из самых популярных неселективных НПВП - диклофенак, который по соотношению «эффективность/безопасность» по праву называют «золотым стандартом» анальгетической терапии. В последние годы при лечении болей в суставах широкое применение получил Вольтарен Эмульгель 1% и 2%. В настоящее время имеется убедительная доказательная база, свидетельствующая о его анальгетическом и противовоспалительном действии как при травматических повреждениях связок и мышц, сопровождающихся выраженным болевым синдромом, так и при хронических воспалительных процессах в суставах у пациентов всех возрастов. Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, диклофенак, Вольтарен Эмульгель, остеоартроз, болевой синдром.
O.A. SHAVLOVSKAYA, MD, Sechenov First Moscow State Medical University
EFFICACY OF LOCAL NSAIDS THERAPY WITH OSTEOARTHRITIS DIFFERENT LOCALIZATION
Modern standards of treatment prefer one of the most popular non-selective NSAIDs - diclofenac, which is the ratio efficiency/ safety is rightly called the «gold standard» analgesic therapy. In recent years in the treatment of joint pain widely used Voltaren Emulgel 1% and 2%. Currently, there is a convincing evidence base testifying to its analgesic and anti-inflammatory action, as in traumatic injuries of the ligaments and muscles, accompanied by severe pain syndrome, and chronic inflammatory processes in the joints, patients of all ages.
Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, diclofenac, voltaren emulgel, osteoarthritis, pain syndrome.
Заболевания периферических суставов и позвоночника являются самой распространенной патологией среди других хронических патологических состояний и одной из главных причин нетрудоспособности, вызывающей ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты, особенно у пожилых людей [1]. Остеоартроз (ОА) - самое частое заболевание суставов, клинические симптомы которого в целом наблюдаются более чем у 10-20% населения земного шара [2]. Распространенность ОА в популяции колеблется от 5 до 18%, более 40% лиц пожилого возраста страдают ОА [3]. В России зарегистрировано 3 млн 700 тыс. больных ОА, общая заболеваемость ОА составляет 8 863 пациента на 100 тыс. населения (по данным Департамента здравоохранения г. Москвы) [4]. К 2020 г. заболеваемость ОА может достичь 57% (данные ВОЗ) [5].
ОА - заболевание, возникающее при взаимодействии различных механических и биологических факторов, нарушающих существующее в норме равновесие между процессами деградации и синтеза всех компонентов матрикса суставного хряща. При этом в патологический процесс вовлекается не только хрящ, но и субхондральная кость, синовиальная мембрана, капсула, связки и периартикуляр-ные мышцы, т. е. все ткани сустава. Для данного заболевания характерно медленное, прогрессирующее течение с постепенным развитием нарушений функций суставов, приводящих к ограничению двигательной активности больного. ОА обычно развивается в пожилом возрасте, у людей старше 65 лет. Чаще всего при ОА поражаются тазобедренные и коленные суставы, поясничный и шейный отделы позвоночника, а также суставы кистей и стоп [1].
Более 85% пациентов испытывают персистирующую неспецифическую боль в спине. В МКБ-10 дегенеративные заболевания позвоночника включены в класс «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани» (М00-М99), при этом выделены «Артропатии» (М00-М25), «Системные поражения соединительной ткани» (М30-М36), «Дорсопатии» (М40-М54), «Болезни мягких тканей» (М60-М79), «Остеопатии и хондропатии» (М80-М94), «Другие нарушения мышечной системы и соединительной ткани» (М95-М99). Под термином «дор-сопатия» чаще всего подразумеваются болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии и связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника. Термин «неспецифическая боль в спине» в МКБ-10 соответствует диагнозу раздела «Дорсалгии»: спондилогенная цервикалгия, спондилоген-ная торакалгия, спондилогенная люмбалгия (неспецифическая боль в нижней части спины, БНЧС). Дорсопатии могут протекать остро (до 3 недель), подостро (3-12 недель) и хронически (более 12 недель или 25 эпизодов в год). Пациенты, у которых развивается хронический болевой синдром в нижней части спины (боль и ограничение подвижности в течении более чем 3 мес.), наблюдаются в более чем 80% случаев [6, 7].Распространенность вертеброгенных (спондилогенных) болевых синдромов в США и странах Европы варьирует от 14 до 42%. В 80% случаев острые боли регрессируют самостоятельно или в результате лечения в течение 6 недель, однако в 20% случаев они принимают хроническое течение [8]. Длительное время считалось, что БНЧС характерна исключительно для людей среднего и пожилого возраста,
однако результаты последних исследований свидетельствуют о том, что подобного рода боль может возникать и в более ранние периоды жизни - в молодом и даже в подростковом возрасте - и составляет от 16 до 30% [9]. По-прежнему БНЧС остается одним из самых распространенных хронических болевых синдромов.
Остеохондроз как естественный процесс дегенерации (старения) структур позвоночника ни в коем случае не синоним боли в спине. Несмотря на это замечание, остеохондроз - один из самых распространенных диагнозов у больных с болями в спине [10]. Только у 1 из 10 пациентов с рентгенологическими признаками дегенеративного поражения позвоночника сопровождаются клиническими проявлениями заболевания. В клинической практике жалобы на боли в суставах и околосуставных структурах по частоте обращения занимают второе место после обращений по поводу артериальной гипертензии. Поражение околосуставных мягких тканей составляет 25% первичных обращений к ревматологу. В структуре хронических заболеваний, регистрируемых среди жителей России, болезни костно-мышечной системы составляют 14-16%, при этом их количество имеет тенденцию к росту. Боли в крупных суставах, несущих большую двигательную и весовую нагрузку, нередко сопровождаются поражением околосуставных мягких тканей, встречаются более чем у 30% населения земного шара и классифицируются как «ревматические болезни» [11].
Основным клиническим симптомом ОА является боль как следствие хронификации патологического процесса. Лечение пациентов с ОА в первую очередь направлено на уменьшение боли и воспаления, снижение частоты обострений и поражения новых суставов, уменьшение функциональных нарушений, замедление прогрессиро-вания, предотвращение инвалидности и улучшение качества жизни. Учитывая сложные патогенетические механизмы развития ОА, используется комплексный подход к лечению, в котором симптоматическая терапия, направленная на купирование боли и воспаления, является достаточно важным звеном. Значительно чаще при ОА используются аппликации средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). К ним относятся мази, гели, спреи, эмульсии и пластыри. Наиболее часто применяются гели, т.к. их гидрофильная основа обеспечивает более быстрое всасывание активных компонентов препарата в ткани. Аппликационная терапия (местное лечение) - простой и безболезненный способ лечения больных с ОА, дополняющая препараты, назначаемые системно. Преимуществами аппликационной терапии являются: 1) непосредственное воздействие на основной очаг поражения - орган-мишень, а именно сустав; 2) достижение оптимальной терапевтической концентрации препарата в пораженном органе, что снижает потребность в системно назначаемых фармакологических средствах, при этом уменьшается токсическое воздействие лекарственных препаратов.
Современные стандарты лечения предпочитают один из самых популярных неселективных НПВП - диклофе-нак, который по соотношению «эффективность/безопас-
ность» по праву называют «золотым стандартом» анальге-тической терапии. До настоящего времени во всем мире он остается одним из наиболее востребованных препаратов этой группы [12]. Диклофенак, как и все остальные подобные препараты, - слабая кислота, и при физиологических значениях рН ионизируется более чем на 99%. Основным механизмом его действия, как и других НПВП, при системном и локальном применении является уменьшение выработки простагландинов за счет подавления активности циклооксигеназы (ЦОГ). Однако возможность развития гастропатий (язвы и эрозии ЖКТ), повышение риска кардиоваскулярных катастроф, развитие гепатоток-сических реакций на фоне перорального приема НПВП диктует поиск нового, более безопасного подхода в применении противовоспалительной терапии НПВП [13]. В последние годы при лечении болей в суставах широкое применение получил Вольтарен Эмульгель (Voltaren Emulgel) 1% и 2%, международное и химическое название diclofenac 2-(2, 6-дихлорфенил)-аминофенилуксусной кислоты.
Преимуществом формы препарата Вольтарен Эмульгель 2%-ный является пролонгированное действие однократной дозы до 12 ч [14]. Вольтарен Эмульгель 2%-ный назначается преимущественно больным с хронической болью в суставах, а благодаря более высокой концентрации диклофенака и формуле, усиливающей проникновение, действует дольше, чем Вольтарен Эмульгель 1%-ный [15]. Содержание диклофенака в плазме крови после нанесения топической формы в 100 раз ниже, чем при пероральном приеме [16]. Вольтарен Эмульгель создает терапевтическую концентрацию в синовиальной оболочке коленного сустава [17, 18], в 16 раз превышающую его концентрацию в плазме крови. Для того чтобы лекарственное средство местного применения оказалось эффективным, необходимо, чтобы активное вещество легко проникало через все слои кожи и затем, благодаря абсорбции, доставлялось в местный кровоток, к воспаленным участкам ткани. Степень абсорбции зависит от времени и площади контакта, соотношения гидро- и липофиль-ности транспортируемого вещества, от формы лекарственного препарата (эмульсия, крем, мазь, гель, спрей). Более новые лекарственные формы препарата обладают большим потенциалом проникновения в ткани-мишени. Вольтарен Эмульгель содержит жировые мицеллы и водно-спиртовой компонент, что обеспечивает его более глубокое проникновение в ткани [19], лучшую транспортировку к очагу боли и воспаления.
Проведены многочисленные исследования по оценке клинической эффективности локального применения НПВП (Вольтарен Эмульгель 1% и 2%) в терапии острого (травмы) и хронического (ОА) болевого синдрома различной локализации. В большинстве клинических исследований принята единая стандартная система оценки динамики показателей состояния больного с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, включающая в себя высокоспециализированные оценочные тесты и шкалы: выраженность болевого синдрома в покое и при движении по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), эффектив-
ность лечения оценивали по шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis Index) (выраженность боли, скованность, функциональная недостаточность), суммарный индекс Лекена (индекс тяжести для ОА), терапевтический эффект по мнению пациента и врача.
W. Diebschlag (1986) [20] проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности препарата Вольтарен Эмульгель у больных с травмами лодыжки (исключая разрывы связок и переломы). В исследование вошли 20 пациентов в возрасте 18-45 лет, 10 из них получали местную терапию Вольтареном Эмульгелем 1%-ным по схеме - 3 раза в день через каждые 8 ч; 10 - плацебо, курсом 15 дней. В течение первых 8 ч после однократного нанесения Вольтарена Эмульгеля боль уменьшилась в среднем на 24%, к 4-му дню лечения выраженность боли уменьшилась (2-4 балла) в сравнении с таковым уровнем в начале лечения (8-10 баллов). Уменьшение отека поврежденной конечности в течение первых 8 дней терапии Вольтареном Эмульгелем составило 4,18%, к 15-му дню - 4,73% (в сравнении с плацебо - 1,8%). Таким образом, Вольтарен Эмульгель обладает выраженным обезболивающим действием, быстро уменьшает отек, что способствует раннему восстановлению функции конечности [20].
В двойном слепом сравнительном исследовании в параллельных группах R. Garcia-Miranda (1987) [21] дана сравнительная оценка эффективности и терапевтической безопасности топического применения диклофенака диэтиламина в форме Эмульгеля 1%-ного и пероральной формы НПВП у 50 профессиональных спортсменов с травмами различной локализации. В первой группе больных (n = 25) местно наносили диклофенак каждые 6-8 ч, во второй (n = 20) - НПВП каждые 12 ч. Через 6 ч после однократного нанесения диклофенака отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома, несмотря на то что исходно выраженность болевого синдрома была более высокой, чем в группе НПВП. Продемонстрирована высокая эффективность местного назначения диклофенака Эмульгеля 1%-ного при купировании болевого синдрома, полученного в результате травмы, которая сопоставима с пероральным приемом НПВП [21].
В ряде исследований показан высокий профиль безопасности местного применения диклофенака при ОА коленного сустава и мелких суставов кистей. Так, F.U. Niethard и соавт. (2005) [22] в ходе 3-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируе-мого мультицентрового исследования дана оценка эффективности и безопасности 1,16%-ного геля диклофенака диэтиламина в лечении ОА коленного сустава. Исследование проводилось одновременно в 22 исследовательских центрах Германии у лиц старше 45 лет. Препарат наносился ежедневно на внутреннюю поверхность колена 4 раза в сутки в течение 3 недель. Динамика состояния оценивалась по ВАШ и индексу WOMAC. По ВАШ при движении на 5-й день лечения были получены достоверные различия между гелем диклофенак и плацебо, которые сохранялись до окончания исследова-
ния. Разница достигла максимума на 2-й неделе. Гель диклофенак превзошел плацебо по уровню снижения боли во время движения с 1-го по 14-й день лечения. По окончании исследования пациенты оценили гель диклофенака как более эффективный препарат в лечении болей в коленном суставе, чем плацебо. С точки зрения частоты нежелательных побочных явлений и изменений лабораторных показателей гель диклофенак оказался достаточно безопасным [22].
J. Zacher и соавт. (2008) проведен анализ данных результатов 19 двойных слепых плацебо-контролируе-мых исследований, в которых участвовали более 3 000 больных с острыми и хроническими ревматическими заболеваниями [23]. Локальное применение диклофена-ка приводило к достоверному уменьшению боли и экс-судативных проявлений, улучшалась подвижность суставов, нарастала функциональная способность, также отмечалась положительная динамика лабораторных показателей. Диклофенак продемонстрировал хорошую переносимость с относительно небольшой частотой (2,6%) нежелательных явлений в сравнении с пероральным назначением НПВП (10,2%). Таким образом, в сравнении с другими НПВП (ибупрофен, кетопрофен) для локальной терапии Вольтареном Эмульгелем характерен более выраженный анальгетический эффект [23]. Это в равной степени относится и к скорости проникновения Вольтарена Эмульгеля в ткани сустава или околосуставные мягкие ткани. По своей эффективности он не уступает ибупрофе-ну, кетопрофену и более эффективен, чем пироксикам. В то же время его переносимость и безопасность схожа с основными локальным НПВП [18].
В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании H.R. BartheL и соавт. (2009) [24] дана оценка локального применения диклофенака натрия геля 1%-ного, его эффективности и безопасности в терапии мягких и умеренно-выраженных проявлений ОА коленного сустава. В исследование вошли 492 пациента в возрасте старше 35 лет с проявлениями ОА коленного сустава (длительностью более 6 мес.), которые были рандоми-зированы на 2 группы по назначению препаратов: диклофенак (n = 254) и плацебо (n = 238). Диклофенак гель назначали по 4 г 4 раза в день в течение 12 недель, аналогично и в группе плацебо. Основными показателями оценки эффективности препарата была динамика по индексу WOMAC и ВАШ через 1, 4, 8 и 12 недель. Через 1 неделю в 64% случаев наблюдалась положительная динамика по данным результатов оценки Международного общества исследований артроза (Osteoarthritis Research Society International), которая сохранялась в течение всех 12 недель исследования. В течение 3-месячного периода локального применения геля диклофенак 1%-ного получена статистически достоверная клиническая динамика в отношении выраженности болевого синдрома (по ВАШ) и функционального состояния (по WOMAC) у пациентов с ОА коленного сустава [24].
B. Nair и соавт. (2010) [25] представили обзор по материалам рандомизированных двойных слепых исследований, оценивающих эффективность использования раз-
личных наружных форм диклофенака (диклофенак натрия 1%-ный гель, диклофенак диэтиламин гель 1,16%-ный, спрей 4%-ный, диклофенак диметил сульфоксаид, раствор и пластырь) в терапии ОА коленных суставов за период с 1993 по 2009 г. Количество наблюдений в разных исследованиях составляло от 70 до 775 больных, а периоды наблюдений - от 15 дней до 12 недель. В представленных материалах исследований показана эффективность наружного применения диклофенака в сравнении с плацебо в течение короткого времени с клинической эффективностью, появляющейся в течение первой недели, и сохранением пролонгированного эффекта до 12 недель.
В статье R.S. Taylor и соавт. (2011) [26] проведен анализ систематических обзоров и данных метаанализов за период 1986-2010 гг. (данные MEDLINE), включавших результаты рандомизированных слепых плацебо-контро-лируемых исследований по оценке профиля безопасности (местное раздражение) локального применения диклофенака (гель 1%-ный, спрей, пластырь) у больных с острыми и хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата. В анализ были включены только 37 исследований из 150 отобранных, которые удовлетворяли всем требованиям, в них суммарно приняли участие 7 661 человек. По результатам полученных данных был сделан вывод о низком риске системных побочных эффектов при локальном использовании геля диклофенак [26].
В двойном слепом контролируемом исследовании H.G. Predel и соавт. (2012) [16] дана оценка эффективности и безопасности диклофенака диэтиламина 2,32%-ного геля у больных с острым растяжением связок голеностопного сустава в возрасте от 17 до 81 года. Методом рандомизации выделили 3 группы больных: в 1-й группе (n = 80) гель диклофенак наносили 2 раза в день, во 2-й (n = 80) -3 раза в день и 3-я группа (n = 82) - плацебо. Уменьшение интенсивности боли в голеностопном суставе при использовании геля диклофенак на 50% и более получено на 5-й день терапии. К 8-му дню высокую оценку эффективности терапии дали 93,8% больных в 1-й группе, 85% - во 2-й и 25,6% - в группе плацебо. Авторами [16] сделан вывод, что нанесение диклофенака диэтиламина 2,32%-ного геля дважды в день (утром и вечером) уменьшает выраженность болевого синдрома, улучшает функциональное состояние конечности, хорошо переносится и поэтому может быть рекомендовано в качестве симптоматической терапии при неосложненном растяжении связок голеностопного сустава.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-кон-тролируемом исследовании H.G. Predel и соавт. (2013) показана высокая эффективность диклофенака диэтиламина геля 1,16%-ного [27]. В исследовании приняли участие 72 пациента, рандомизированных на 2 группы: группа с острой болью в области шеи использовала диклофенак диэтиламина гель 1,16%-ный (4 раза в день в течение 5 дней) и группа плацебо. Эффективность включала в себя балльную оценку тестов «боль в движении» и «боль в покое», а также индекс функциональных ограничений в шее и ответ на лечение (уменьшение баллов теста «боль в движении» на 50% за период 48 ч). Режим
дозирования: 2 г геля точечно наносили кончиком пальца на пораженную зону и вмассировали в кожу в течение 1 минуты. В каждый визит проводили оценку «боль в движении» по ВАШ в каждой из 3 мышц: верхняя часть m. trapezius, верхняя часть m. erector spinae, m. Levator scapulae. Положительная динамика в тесте «боль в движении» за 48 ч: в группе диклофенак-гель составила 73%, в группе плацебо - 23%; существенное снижение баллов по тесту «боль в движении» через 1 ч получено в группе диклофенак-гель в сравнении с плацебо, так же как и в тесте «боль в покое» и по индексу функциональных ограничений через 24 ч. Эффективность терапии оценили как «высокую» 94,4% больных в группе диклофенак-гель и 8,3% в группе плацебо. Побочных явлений при применении геля диклофенак не выявлено. Ответ на лечение получен в течение 1 ч после первой аппликации по тесту «боль в движении» (при нанесении 10-мм геля диклофенак) более чем у половины пациентов. В данном исследовании авторами [27] продемонстрирована высокая эффективность и безопасность местного применения геля диклофенак 1,16%-ный в купировании острой боли в шее и улучшении функционального состояния данной области.
В другом мультицентровом рандомизированном слепом контролируемом исследовании C. González de Vega и соавт. (2013) [28] проведено сравнение эффективности 2 препаратов по влиянию на интенсивность боли и улучшение подвижности лодыжки при растяжении связок: гомеопатическое обезболивающее средство в форме мази (n = 152) или геля (n = 150) и диклофенак гель 1%-ный (n = 147). В исследовании приняли участие 449 физически активных лиц с растяжением связок лодыжки 1-2 ст. Испытуемые рандомизировались на группы в зависимости от применения лекарственного средства. Препараты наносили местно на область лодыжки 3 р/д в течение 14 дней с последующим наблюдением в течение 6 недель (42 дня). Уже на 7-й день во всех группах отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома: в группе диклофенак-гель 1%-ный - в 68,9% случаев, улучшение в тесте «Оценка повседневной активности и функционального состояния стопы и лодыжки» в группе диклофенак-гель 1%-ный - на 25 пунктов. В исследовании продемонстрирована эффективность геля диклофенак 1%-ный на 7-й день от начала терапии в отношении интенсивности болевого синдрома после перенесенной травмы стопы [28].
В статье В.В. Цурко и соавт. (2016) дана оценка эффективности наружных форм геля диклофенак 2%-ного (Вольтарен Эмульгель 12 часов) в терапии миофасциаль-ного болевого синдрома [29]. Авторами отмечается, что препараты, изготовленные с помощью трансферсомной технологии, способны обеспечивать более эффективный транспорт НПВП в мышцы, чем стандартные формы. Основным механизмом действия НПВП как при системном, так и при локальном применении является уменьшение выработки простагландинов за счет подавления активности фермента ЦОГ. Локальные аппликации НПВП могут обеспечивать высокую концентрацию препарата в коже, мышцах, синовиальной оболочке и суставном хряще, тогда как его уровень в плазме составляет менее
10% от тех значений, которые отмечаются после перо-рального приема. Вольтарен Эмульгель 12 часов обладает низким риском системных побочных эффектов, что может быть актуально для людей пожилого возраста, которые могут сталкиваться с высокой лекарственной нагрузкой.
В базе данных Кокрановской библиотеки [30] представлен систематический обзор по оценке клинической эффективности и безопасности местного применения НПВП при острой скелетно-мышечной боли. Для анализа было отобрано 61 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которых местная терапия НПВП (гель, спрей, крем) назначалась при острых болевых синдромах (растяжение, вывих, спортивная травма). В 2 исследованиях (n = 314) получены убедительные доказательства того, что у диклофенака Эмульгель имеется самый низкий показатель «числа больных, которых необходимо пролечить для достижения благоприятного исхода» (Numbers Needed to Treat; NNT), который
равен 1,8 (при условии снижения интенсивности боли не менее чем на 50%) в сравнении с таковым у кетопрофена (2,5) и ибупрофена (3,9). Авторами сделан вывод, что местное назначение НПВП обладает высокой клинической эффективностью в отношении острых болевых синдромов, схожей с таковым при пероральном применении НПВП [30]. При использовании геля диклофенак Эмульгель отмечены минимальные нежелательные явления.
Вольтарен Эмульгель 12 часов - препарат с благоприятным соотношением безопасности и эффективности. В настоящее время имеется убедительная доказательная база, свидетельствующая о его анальгетическом и противовоспалительном действии, в том числе и при болевом мышечно-сухожильно-связочном поражении у пациентов всех возрастов, что подтверждается клиническими исследованиями и большим опытом применения в клинической практике. Таким образом, НПВП для наружного применения могут назначаться как в самостоятельном, так и в комплексном лечении боли.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева Л.И. Место локальной терапии в лечении остеоартроза. Медицинский совет, 2011, 7-8: 117-120.
2. Чичасова Н.В. Новые возможности лечения хронической боли, связанной с заболеваниями суставов. Consilium medicum, 2013, 14(9): 82-87.
3. Шостак Н.А. Остеоартроз: актуальные вопросы диагностики и лечения. РМЖ, 2014, 22(4): 278-281.
4. Вакуленко О.Ю., Жиляев Е.В. Остеоартроз: современные подходы к лечению. РМЖ, 2016, 24(22): 1494-1498.
5. Имаметдинова Г.Р., Иголкина Е.В. Комплексный подход к терапии остеоартроза. РМЖ, 2016, 2: 115-120.
6. LehtoLa V, Luomajoki H, Leinonen V, Gibbons S, Airaksinen O. Efficacy of movement control exercises versus general exercises on recurrent sub-acute nonspecific Low back pain in a subgroup of patients with movement control dysfunction. Protocol of a randomized controlled trial. BMC Musculoskeletal Disorders, 2012, 13: 55. https: //doi.org/10.1186/1471-2474-13-55.
7. Airaksinen O, Brox JI, Cedraschi C, HiLdebrandt J, KLaber-Moffett J, Kovacs F, Mannion AF, Reis S, StaaL JB, Ursin H, ZanoLi G European guidelines for the management of chronic non-specific Low back pain. On behaLf of the COST B13 Working Group on GuideLines for Chronic Low Back Pain. Eur Spine J, 2006, 15(2): 192-300.
8. Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А., Тертышник О.Ю., Юцкова Е.В. Применение Вольтарена Эмульгеля в лечении дорсопатий. РМЖ, 2007, 15(10): 860-63.
9. Камчатнов П.Р., Умарова Х.Я., Чугунов А.В., Казаков А.Ю. Ведение пациента с поясничной болью - проблемы эффективности и безопасности. Нервно-мышечные болезни, 2013, 3: 32-38.
10. Баринов А.Н. Лечение боли в спине у пожилых пациентов. Consilium medicum, 2013, 15(9): 113-119.
11. Шавловская О.А. Остеоартроз: фокус на быстрое и максимально полное купирование боли. Consilium medicum, 2014, 16(2): 67-70.
12. Цурко В.В., Шавловская О.А., Малышева Н.В. Боль как периферический феномен дорсопа-
тии: приоритет местной терапии. РМЖ, 2013, 21(21): 1051-1058.
13. Каратеев А.Е. «Традиционные» нестероидные противовоспалительные препараты:возрождение. Consilium medicum. Приложение Неврология. Ревматология, 2011, 1: 46-53.
14. Камчатнов П.Р., Евзельман М.А., Чугунов А.В. Лечение пожилых пациентов с дорсопатией. Медицинский совет, 2016: 9, 28-32. doi: 10.21518/2079-701X-2016-9-28-32.
15. Инструкция по применению лекарственного препарата для медициснкого применения Вольтерена Эмульгельа. Гель для наружного применения 2%. Рег. № ЛП 002267-281116 от 28.11.2016 г. https: //www.rlsnet.ru/tn_index_ id_7427.htm.
16. Predel HG, Hamelsky S, Gold M, Giannetti B. Efficacy and safety of diclofenac diethylamine 2.32% gel in acute ankle sprain. Med Sci Sports Exerc, 2012, 44(9): 1629-36. doi: 10.1249/ MSS.0b013e318257ed41.
17. Zacher J, Burger KJ, Farber L, Grave M, Abberger H, Bertsch K. Topisches Diclofenac Emulgel versus orales Ibuprofen in der Therapie der aktivierten Arthrose der Fingergelenke (Heberden- und/oder Bouchard-Arthrose). Akt Rheumatol, 2001, 26(1): 7-14. https: //doi. org/10.1055/s-2001-11369
18. Бадокин В.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в локальной терапии ревматических заболеваний. Лечащий врач. 2012, 4: 81-85.
19. Müller M, Mascher H, Kikuta C, Schäfer S, Brunner M, Dorner G, Eichler HG. Diclofenac concentrations in defined tissue layers after topical administration. Clin Pharmacol Ther, 1997, 62(3): 293299. doi: 10.1016/S0009-9236(97)90032-1
20. Diebschlag W. Diclofenac in blunt traumatic ankle joint swelling. Volumetric monitoring in a placebo controlled double-blind trial. Fortschr. Med., 1986, 104(21): 437-440. PMID: 3525359
21. Garcia-Miranda R. Treatment of musculoskeletal lesions in athletes with a new topic antiin-flamatory: diethylammonium diclofenac, comparative double-blind study. Compend. invest. clin. Latinoam, 1987, 7(3): 9-24.
22. Niethard FU, Gold MS, Solomon GS, Liu JM, Unkauf M, Albrecht HH, Elkik F. Efficacy of topi-
cal diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol, 2005, 32(12): 238492. PMID: 16331769.
23. Zacher J, Altman R, Bellamy N, Brühlmann P, Da Silva J, Huskisson E, Taylor RS. Topical diclofenac and its role in pain and inflammation: an evidence-dased review. Curr Med Reserch Opin, 2008, 24: 925-950. https: //doi. org/10.1185/030079908x273066.
24. Barthel HR, Haselwood D, Longley III S, Gold MS, Altman RD. Randomized controlled trial of diclofenac sodium gel in knee osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum, 2009, 39: 203-212. doi: 10.1016/j.semarthrit.2009.09.002.
25. Nair B, Taylor-Gjevre R. A review of topical diclofenac use in musculoskeletal disease. Pharmaceuticals, 2010, 3: 1892-1908. doi: 10.3390/ph3061892.
26. Taylor RS, Fotopoulos G, Maibach H. Safety profile of topical diclofenac: a meta-analysis of blinded, randomized, controlled trials in musculoskeletal conditions. Current Medical Research & Opinion, 2011, 27(3): 605-622. doi: 10.1185/03007995.2010.550606.
27. Predel HG, Giannetti B, Pabst H, Schaefer A, Hug AM, Burnett I. Efficacy and safety of diclofenac diethylamine 1.16% gel in acute neck pain: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. BMC Musculoskelet Disord, 2013, 14(1): 250. https: //doi.org/10.1186/1471-2474-14-250.
28. González de Vega C, Speed C, Wolfarth B, González J. Traumeel vs. diclofenac for reducing pain and improving ankle mobility after acute ankle sprain: A multicentre, randomised, blinded, controlled and non-inferiority trial. Int J Clin Pract, 2013, 67(10): 979-989. https: //doi. org/10.1111/ijcp.12219.
29. Цурко В.В., Малышева Н.В., Краснова Л.С., Шавловская О.А. Миофасциальная боль в практике интерниста: диагностика и локальная терапия. Медицинский совет, 2016, 11: 74-78. doi: 10.21518/2079-701X-2016-11-74-78.
30. Derry S, Moore RA, Gaskell H, McIntyre M, Wiffen PJ. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of Syst Rev, 2015, 6: CD007402. doi: 10.1002/14651858.CD007402.pub3.
