CC BY
67
Опыт работы
© Коллектив авторов, 2018
УДК 616.147.3-005.6-085:615.273.53
Б01: 10.24884/0042-4625-2018-177-3-31-35
Б. С. Суковатых1, М. Б. Суковатых1, В. Ф. Мурадян2, А. В. Середицкий2, А. М. Азаров2, О. А. Родионов2, О. Ф. Герасимова3, А. А. Лапинас2
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗОВ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ РАЗЛИЧНОЙ ПРОТЯЖЕННОСТИ СОВРЕМЕННЫМИ ОРАЛЬНЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет», г. Курск, Россия
2 Бюджетное учреждение здравоохранения «Орловская областная клиническая больница», г. Орел, Россия
3 Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская больница скорой медицинской помощи», г. Курск, Россия
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Сравнить эффективность дабигатрата и ривароксабана при лечении тромбозов глубоких вен различной протяженности. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Проведен анализ комплексного обследования и лечения 120 больных венозным тромбоэмболизмом, рандомизированных на 2 группы по 60 человек в каждой. В 1-й группе стартовая терапия проводилась нефракционным гепарином в течение 5 суток с дальнейшим переходом на 6-месячный курс лечения дабигатрана этексилатом, а во 2-й - сразу в течение 6 месяцев больные получали ривакорсабан. РЕЗУЛЬТАТЫ. Полная реканализация была достигнута у 46,7 %, частичная - у 34,2 %, не восстановлена проходимость у 19,1 % пациентов. Эффективность дабигатрана и ривароксабана при локальном и распространенном тромбозе была одинакова, а при тотально-субтотальных формах дабигатран превосходил ривароксабан. Хроническая венозная недостаточность отсутствовала у 35 %, была легкой - у 43,3 %, средней - у 10,8 % и тяжелой степени - у 10,8 % больных. Среднетяжелые формы на 7,7 % развились реже при лечении дабигатраном. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. При локальных и распространенных тромбозах антикоагулянтную терапию целесообразно проводить ривароксабаном, а при тотально-субтотальных - дабигатрана этексилатом со стартовой
5-дневной терапией нефракционным гепарином.
Ключевые слова: распространенность, тромбоз, глубокие вены, нижние конечности, лечение, антикоагулянт
B. S. Sukovatykh1, M. B. Sukovatykh1, V. F. Muradyan2, A. V Sereditskiy2, A. M. Asarov2, O. A. Rodionov2, O. F. Gerasimova3, A. A. Lapinas2
Efficacy of treatment of lower extremities deep vein thrombosis with different extend using modern oral anticoagulants
1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kursk State Medical University», Kursk, Russia; 2 Budgetary Healthcare Institution «Oryol regional clinical hospital», Oryol, Russia; 3 Regional Budgetary Healthcare Institution «Kursk municipal clinical hospital of the emergent medical care», Kursk, Russia
The OBJECTIVE is to assess the efficacy of rivaroxabane and dabigatran etaxilate in treatment of the deep vein thrombosis with different extend. MATERIAL AND METHODS. The analysis of complex examination and treatment of 120 patients with venous thromboembolism was accomplished. All patients were randomized into two groups; each group consisted of 60 patients. The first group started the therapy with 5-days course of unfractionated heparin and followed the therapy with
6-month course of dabigatran etaxilate. Patients of the second group were treated only with rivaroxabane for 6 months. RESULTS. The treatment was over the full restoration of the lumen of thrombosed veins in 46.7 %. Venous stenosis was registered in 34.2 %, and venous occlusion detected in 19.1 %. The efficacy of dabigatran etexilat and rivaroxabane was similar in local and diffuse thrombosis. Whereas dabigatran etaxilate was more effective in treatment of total and subtotal thrombosis. aironic venous insufficiency was absent in 35 % of patients, was mild degree in 43.3 % of patients, moderate degree in 10,8 % of patients, and severe degree in 10,8 % of patients. Moderate and severe degrees of chronic venous insufficiency were less common in 7.7 % of patients treated with dabigatran etaxilate. CONCLUSION. Anticoagulant therapy with rivaroxabane is advisable in local and diffuse thrombosis; treatment of total and subtotal thrombosis is advisable to start with 5-days course of unfractionated heparin.
Keywords: prevalence, thrombosis, deep veins, lower extremities, treatment, anticoagulant
Введение. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей является очень распростра-неным заболеванием и развивается в России ежегодно у 250 000-300 000 человек [1, 2]. В последние годы отмечается значительный рост венозных
тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Так, по результатам патологоанатомических вскрытий, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) обнаружена у 21,5 % умерших больных, с возрастанием ее частоты за последние 40 лет в 5 раз [3]. Результаты
лечения ТГВ оставляют желать лучшего из-за частого рецидива, который достигает 30 %, развития посттромботической болезни - у 45-80 %, летальных исходов - у 2-6 % больных [4, 5]. Миниинва-зивные хирургические технологии профилактики и лечения ВТЭО пока не нашли широкого применения в клинической практике, и основным методом лечения остается антикоагулянтная терапия. Предметом дискуссии является выбор фармакологического препарата для длительной антикоагулянтной терапии. Золотая эра лечения ВТЭО ингибитором витамина К - варфарином - подошла к концу. В последние годы в клинической практике для профилактики и лечения ТГВ начали широко применяться два новых оральных антикоагулянта: ингибитор II А-фактора свертывания крови дабигатрана этекси-лат (коммерческое название «Прадакса») и ингибитор X А-фактора - ривароксабан - («Ксарелто») [6]. В ряде предшествующих исследований доказано, что по эффективности и безопасности они превосходят варфарин [7, 8]. Открытым остается вопрос, какой из этих препаратов следует применять при различной протяженности тромботического процесса? Ответ на этот вопрос можно получить, сравнив эти препараты при лечении больных ВТЭО.
Цель исследования - сравнить эффективность дабигатрана и ривароксабана при лечении ТГВ различной протяженности.
Материал и методы Проведен анализ комплексного обследования и лечения 120 больных ВТЭО, находившихся на лечении в отделениях сосудистой хирургии областной клинической больницы г. Орла и больницы скорой медицинской помощи г. Курска в 2013-2015 гг. Мужчин было 66 (55 %), женщин - 54 (45 %). Возраст больных колебался от 18 до 75 лет и составлял в среднем (57,2±1,3) года. Средняя длительность заболевания до момента поступления составила (7,3±1,2) суток.
Критериями включения в исследование были одно- или двусторонний острый ТГВ нижних конечностей с вовлечением проксимальных вен без/или в сочетании с ТЭЛА; возраст больных старше 18 лет, длительность заболевании не более 2 недель; подписанное информированное согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения: ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, требующая немедленного проведения тромболизиса и установки кава-фильтра; наличие противопоказаний к анти-коагулянтной терапии; тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.
При поступлении больным выполняли рутинные клинические и биохимические анализы крови и мочи, коагулограмму, ультразвуковое ангиосканирование венозной системы нижних конечностей на аппаратах Philips (Голландия), GE (США).
Во время исследования определяли локализацию и протяженность тромбоза, характер проксимальной части тромба, выявляли бессимптомно протекающий тромбоз в других сосудистых бассейнах. Распространенность тромботическо-го процесса оценивали следующим образом. Тромбоз только одного сегмента глубоких вен - локальный; подколенной и
поверхностной бедренной вен - распространенный; глубоких вен голени и бедра - субтотальный; глубоких вен голени, бедра и таза - тотальный.
Для исключения симптомной и асимптомной ТЭЛА всем пациентам при поступлении выполняли спиральную компьютерную томографию легких, а при подтверждении диагноза ТЭЛА проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца. Для исключения соматических причин заболевания больным по показаниям выполняли фиброгастродуоденоско-пию (ФГДС), УЗИ внутренних органов брюшной полости и забрюшинного пространства.
Лечение больных проводилось согласно Российским клиническим рекомендациям [2]. Больным назначалось консервативное лечение: пентоксифиллин 5 мл внутривенно на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 раз в сутки в течение 10 дней, никотиновая кислота по 2 мл 1 % раствора 2 раза в день внутримышечно в течение 10 суток, диклофенак натрия - 3 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 3 дней, эластическая компрессия пораженной конечности, физиопроцедуры (магнитотерапия в течение 10 дней).
По технологии проведения антикоагулянтной терапии больные были разделены на две статистически однородные группы по 60 человек в каждой методом случайной выборки. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, данным клинических и инструментальных исследований. В 1-й группе стартовую терапию проводили нефракционным высокомолекулярным гепарином из расчета 450-500 Ед на кг массы тела. Средняя суточная доза гепарина для человека с массой тела 75 кг составила 37,5 тыс. Ед, вводили подкожно по 12,5 тыс. Ед в три приема в 6.00, в 14.00 и в 22.00 часа. Контроль системы гемостаза осуществляли 1 раз в сутки в 10.00 путем определения активизированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При проведении гепаринотерапии АЧТВ увеличивали в 2-2,5 раза до 80-90 с. На 6-е сутки гепарин отменяли и больному назначали дабигатрана этексилат по 150 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. Лабораторный контроль за состоянием гемостаза и коррекцию дозы препарата не проводили. Во 2-й группе гепаринотерапия не проводилась, а пациентам с момента поступления в стационар назначали равароксабан по 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель, затем по 20 мг 1 раз в сутки до окончания 6-месячного лечения.
После окончания лечения проводили контрольное УЗИ глубоких вен пораженных конечностей. Определяли локализацию и характер поражений отдельных сегментов венозной системы. Через 1 год после окончания лечения проводили контрольное клиническое обследование больных для установления степени тяжести хронической венозной недостаточности (ХВН).
Статистическая обработка материала проводилась с использованием критерия согласия Пирсона (х2). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты. При УЗИ венозной системы пораженной нижней конечности длина тромбов в глубоких венах в 1-й группе колебалась от 12 до 92 см, составляя в среднем (59,8±20,5) см, а во 2-й группе длина колебалась от 14 до 89 см, составляя в среднем (58,3±19,8) см.
Распределение больных по протяженности поражения венозного русла приведено в табл. 1.
Наиболее часто у больных имел место распространенный, а затем субтотальный тромбоз
Том 177 • № 3
Лечение тромбозов оральными антикоагулянтами
глубоких вен. Локальный тромбоз мало нарушал венозную гемодинамику и клинически проявлялся легкой, распространенный - средней, а субтотальный и тотальный - тяжелой степенью венозной недостаточности. В 1-й группе берцовые вены были тромбированы у 38 (63,3 %), подколенная - у 45 (75 %), бедренная - у 48 (80 %), подвздошная -у 17 (28,3 %), а во 2-й группе, соответственно, у 37 (61,7 %), у 47 (78,3 %), у 47 (78,3 %) и у 16 (26,7 %) больных (р>0,05).
По данным ультразвукового ангиосканирования, в 1-й группе у 55 (91,7 %) больных тромб был фиксирован к стенке вены, а у 5 (6,3 %) отмечена флотация верхушки тромба, свободная часть которого колебалась от 2 до 4 см. При изучении характера тромботического процесса во 2-й группе установлено, что у 54 (90 %) процесс носил окклюзион-ный, нефлотирующий характер. Лишь у 6 (10 %) отмечена флотация проксимальной части тромба, свободной на протяжении не более 4,5-5 см. Флотирующий тромб находился в бедренной вене. В течение первых 3-5 суток после начала антикоагу-лянтной терапии в обеих группах верхушка тромба фиксировалась к стенке вены, что подтверждено данными контрольных УЗИ. Показаний для установки кава-фильтра не было. При динамическом ультразвуковом контроле роста тромба в процессе лечения не зарегистрировано ни у одного пациента.
При спиральной компьютерной томографии легких ТЭЛА выявлена у 12 (10 %) больных, по 6 пациентов в каждой группе. Легочные тромбозы имели изолированный пристеночный характер с поражением сегментарных артерий и клинически проявлялись инфаркт-пневмонией.
Следует подчеркнуть, что все случаи ТЭЛА развились у пациентов до поступления в стационар, после начатого лечения рецидива эпизодов ТЭЛА не зарегистрировано в процессе 6-месячного лечения.
Рецидива заболевания при лечении дабигатра-ном и ривароксабаном как на амбулаторном, так и на стационарном этапах лечения не было.
Различные осложнения антикоагулянтной терапии зарегистрированы у 17 (14,2 %) больных. Безопасность антикоагулянтной терапии в обеих группах была одинакова (р>0,05). Нежелательные эффекты проявлялись развитием малых кровотечений. Они не были клинически значимыми (не требовали госпитализации и проведения корригирующего лечения, переливания компонентов крови), а устранялись путем коррекции дозы антикоагулянта.
Распределение больных по степеням рекана-лизации венозной системы нижних конечностей на момент окончания лечения приведено в табл. 2.
После 6-месячного курса лечения в обеих группах у 56 (46,7 %) больных произошла полная река-
Табл и ца 1
Протяженность тромбоза глубоких вен нижних конечностей
Протяженность 1-я группа (п=60) 2-я группа (п=60)
тромбоза абс. % абс. %
число число
Локальный 7 11,7 6 10
Распространенный 22 36,6 24 40
Субтотальный 21 35 19 31,7
Тотальный 10 16,7 11 18,3
нализация тромбированных вен, а у 41 (34,2 %) -частичная. Лишь у 23 (19,1 %) сохранялась непроходимость того или иного отдела венозной системы нижних конечностей. Всего у 97 (80,8 %) пациентов удалось в той или иной степени восстановить проходимость вен, что свидетельствует о достаточной антикоагулянтной терапии. Эффективность дабигатрана по влиянию на полноту река-нализации глубоких вен статистически достоверно превышала ривароксабан на 9 % (р<0,05).
Зависимость состояния глубоких вен от протяженности тромботического процесса через 6 месяцев после проведения антикоагулянтной терапии приведена в табл. 3.
При локальном тромбозе в одном сегменте глубоких вен у 13 (100 %) больных была полностью восстановлена проходимость. При распространенном процессе с поражением подколенной и бедренной вен из 46 (100 %) полностью восстановить проходимость удалось у 29 (63,1 %), частично -у 17 (37 %) больных. Эффективность препаратов была одинакова (р>0,05). Наихудшие результаты зафиксированы при субтотальном и тотальном поражении венозной системы. Из 40 (100 %) с субтотальной формой пражения полная реканализация достигнута у 14 (35 %), частичная - у 23 (57,5 %), не восстановлена проходимость у 3 (7,5 %) больных. Из 21 (100 %) с тотальным процессом частично удалось восстановить проходимость у 3 (14,3 %), а у остальных 18 (85,7 %) больных после
Таблица 2
Распределение больных по степени реканализации венозной системы нижних конечностей
Степень реканализации 1-я группа (п=60) 2-я группа (п=60)
глубоких вен абс. число % абс. число %
Полная 29 48,3 27 45
Частичная 21 35 20 33,3
Окклюзия 10 16,7 13 21,7
Таблица 3
Зависимость степени реканализации глубоких вен от протяженности тромботического процесса
1-я группа 2-я группа
Протяженность Состояние (n=60) (n=60)
тромбоза глубоких вен абс. % абс. %
число /О число %
Локальный (n=13) Полная 7 100 6 100
реканализация
Частичная - - - -
реканализация
Окклюзия - - - -
Распространенный Полная 13 59,1 16 66,7
(n=46) реканализация
Частичная 9 40,9 8 33,3
реканализация
Окклюзия - - - -
Субтотальный Полная 9 42,9 5 26,3
(n=40) реканализация
Частичная 12 57,1 11 57,9
реканализация
Окклюзия - - 3 15,8
Тотальный (n=21) Полная - - - -
реканализация
Частичная 2 20 1 9,1
реканализация
Окклюзия 8 80 10 90,9
Распределение больных по степени тяжести ХВН через 1 год после окончания лечения
Степень ХВН 1-я группа (n=60) 2-я группа (n=60) Всего (n=120)
абс. число % абс. число % абс. число %
Отсутствует 23 38,3 19 31,7 42 35
Легкая 26 43,3 26 43,3 52 43,3
Средняя 6 10 7 11,7 13 10,8
Тяжелая 5 8,3 8 13,3 13 10,8
6-месячного лечения сохранялась непроходимость подвздошных вен. При тотально-субтотальных формах дабигатран статистически достоверно превосходил ривароксабан (р<0,05).
Распределение больных по степеням ХВН через 1 год после окончания лечения приведено в табл. 4.
Через 1 год после окончания лечения наилучшие клинические результаты как в 1-й, так и во 2-й группах получены у пациентов с локальным и распространенным тромбозом. Суммарно из 59 (100 %) в обеих группах ХВН отсутствовала у 42 (71,2 %), а у остальных 17 (28,8 %) она была легкой степени (р>0,05 между первой и второй группами). Из 61 (100 %) пациента с тотально-субтотальны-
ми формами ТГВ ХВН средней и тяжелой степени развился у 26 (42,6 %), а у остальных 35 (57,4 %) - в легкой степени. Количество больных средней и тяжелой степени, получавших дабигатран, было меньше на 7,7 %, чем лечившихся ривароксабаном (р<0,05).
Обсуждение. Анализ проведенных исследований показал, что при локальном и распространенных формах ТГВ эффективность дабигатрана и рива-роксабана не имеет статистически достоверных отличий. Поэтому при локальных и распространенных процессах больным целесообразно назначать ривароксабан, который не требует стартовой терапии гепарином. Лечение больных при отсутствии флотации верхушки тромба можно проводить амбулаторно, сочетая анти-коагулянтную терапию с препаратами, повышающими венозный тонус, и эластической компрессией нижних конечностей [9]. При тотально-субтотальных формах поражения статистически достоверно дабигатран превосходил риварок-сабан, что, возможно, связано с преимуществом проведения стартовой терапии нефракционным гепарином. У этих больных была выраженная клиника острой венозной недостаточности пораженной конечности с развитием у 10 % ТЭЛА, что требовало обязательной госпитализации.
Вывод. При локальных и распространенных тромбозах венозной системы нижних конечностей длительную анти-коагулянтную терапию целесообразно проводить ривароксабаном, а при тотально-субтотальных - дабигатрана этекси-латом со стартовой 5-дневной терапией нефракционным гепарином.
Конфликт интересов / Conflicts of interest
Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов. / Authors declare no conflict of interest.
Таблица 4
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Пасечник И. Н. Использование новых оральных антикоагулянтов в хирургии. Ч. 1 // Хирургия. 2016. № 2. С. 72-75. [Pasetshnik I. N. Ispolsovanie novih oralnih antikoagulantov v khirurgii. Tshast 1 // Khirurgiya. 2016. № 2. P. 72-75].
2. Российские клинические рекомендации по диагностике и профилакти-
ке венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2009, Т. 9, № 4. С. 1-52. [Rossiyskie klinitsheskie rekomendatsii po diagnostike i profilaktike venosnih tromboembolitsheskih oslosneniy (VTEO) // Flebologia. 2009, Vol. 9, № 4. P. 1-52].
Том 177 • № 3
Лечение тромбозов орaльными aнтикоaгyлянтaми
3. Кириенко А. И., Лебедев И. С., Полянко Н. И. и др. Тромбоэмболия легочных артерий в многопрофильном стационаре : результаты патологоанатомического исследования // Вестн. хир. 2017. Т. 176, № 4. С. 60-66. [Kirienko A. I., Lebedev I. S., Polianko N. I. i dr. Tromboemboliya legotshnih artriy v mnogoprofilnom statsionare: resultati patalogoanatomitsheskogo issledovaniya // Vestnik khirurgii. 2017. Vol. 176, № 4. P. 60-66].
4. Сабельников В. В., Злобин О. В. Прокопец А. И. и др. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при проведении эндо-протезирования крупных суставов у больных с сопутствующими хроническими заболеваниями вен нижних конечностей // Вестн. хир. 2016. Т. 176, № 4. С. 60-66. [Sabelnikov V. V., Slobin O. V., Prokopets A. I. i dr. Profilaktika venosnih tromboembolitsheskih oslosneniy pri protesirovanii krupnih sustavov u bolnih s soputstvuyushimi hronotsheskimi sabolevaniyami ven nisnih konetsnostey // Vestnik khirurgii. 2016. Vol. 176, № 4. P. 60-66].
5. Hügel U., Baumgartner I. Prevention of Postthrombotic Syndrom. Praxis (Bern). 2015. Vol. 104, № 24. P. 1329-1335.
6. Burnett A. E., Mahan C. E., Vazguez S. R. Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment // J. Thromb. Trombolysis. 2016. Vol. 41, № 1. P. 206-232.
7. Калинин Р Е., Сучков И. А., Агапов А. Б. Эффективность различных вариантов антикоагулянтной терапии при тромбозе глубоких вен нижних конечностей в рутинной клинической практике // Флебология. 2017. Т. 11, № 1. С. 21-27. [Kalinin R. E., Sutskov I. A., Agapov A. B. Effektivnost raslitsnih variantov anticoagulantnoy terapii pri trombose glubokih ven nisnih konetsnostey v rutinnoy klinitseskoy praktike // Flebologia. 2017. Vol. 11, № 1. P. 21-27].
8. Счастливцев И. В., Лобастов К. В., Баранов В. И. и др. Эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с антагонистами витамина К при длительной терапии венозного тромбоза // Флебология. 2016. Т. 10, № 1. С. 17-25. [Stshaslivtsev I. V., Lobastov K. V., Baranov V. I. i dr. Effectivnot i besopasnost rivaroksabana v sravnenii s antagonistami vitamina K pri dlitelnoy terapii venosnogo trombosa // Flebologia. 2016. Vol. 10, № 1. P. 17-25].
9. Кузнецов М. Р., Сапелкин С. В., Болдин Б. В. и др. Реканализация глубоких вен нижних конечностей как показатель эффективности лечения острого венозного тромбоза // Ангиол. и сосуд. хир. 2016. Т. 22, № 3. С. 82-87. [Kusnetsov M. R., Sapelkin C. V., Boldin B. V. i dr. Rekanalisatsiya glubokih ven nisnih konetsnostey kak pokasatel effektivnosti letsheniya ostrogo venosnogo trombosa // Angiologoya i sosudistaya khirurgiya. 2016. Vol. 22, № 3. P. 82-87].
Поступила в редакцию 18.03.2018 г.
Сведения об авторах:
Суковатых Борис Семёнович* (e-mail: [email protected]), д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой общей хирургии; Суковатых Михаил Борисович* (e-mail: [email protected]), канд. мед. наук, доцент кафедры общей хирургии; Мурадян Вадим Феликсович** (e-mail: clinic@ orel.ru), главный врач; Середицкий Алексей Викторович** (e-mail: [email protected]), канд. мед. наук, зав. отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения; Азаров Алексей Михайлович** (e-mail: tachmiss.rambler.ru), сердечно-сосудистый хирург отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения; Родионов Олег Александрович*** (e-mail: [email protected]), канд. мед. наук, зав. отделением сосудистой хирургии; Герасимова Ольга Фёдоровна*** (e-mail: [email protected]), канд. мед. наук, врач отделения сосудистой хирургии; ЛапинасАндрей Аркадьевич** (e-mail: [email protected]), врач отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения; * Курский государственный медицинский университет, 305041, г. Курск, ул. К. Марска, д. 3; ** БУЗ Орловской области «ООКБ», г. Орел, Бульвар Победы, д. 10; *** Больница скорой медицинской помощи г. Курска, 305035, г. Курск, ул. Пирогова, д. 14.
