CC BY
29
Вопросы ТЕРАПИИ
Эффективность комбинированного препарата-пробиотика в стартовой терапии острых кишечных инфекций у детей
Л. В. Феклисова, Е. R Мескина, А. Ю. Ушакова, Т. В. Мацулевич, Е. О. Дорошенко
ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского
Проведено исследование эффективности и безопасности комбинированного препарата-пробиотика Флорин форте в стартовой комплексной терапии острых кишечных инфекций у 531 ребенка. Показана высокая эффективность использования препарата Флорин форте в качестве стартового лечения водянистых диарей в сочетании с короткими сроками купирования эксикоза, гемоди-намических нарушений и инфузионной регидратации. Назначение пробиотика способствовало восстановлению облигатных популяций микроорганизмов в кишечнике, о чем свидетельствовали результаты исследования микрофлоры двумя методами: классическим бактериологическим и газожидкостной хроматографии с определением спектра короткоцепочечных жирных кислот. Ключевые слова: дети, острые кишечные инфекции, лечение пробиотиками, микрофлора, короткоцепочечные жирные кислоты
УДК 615.3:616.34
Контактная информация: Феклисова Людмила Владимировна — д.м.н., проф., зав. детского инф. отд. МОНИКИ, проф. курса детских инфекций ФУВ МОНИКИ; 129110, Москва, ул. Щепкина,61/2; (495) 268-22-00
Efficiency of Combined Probiotic-preparation in Starting Therapy of Acute Intestine Infections in Children
L. V. Feclisova, E. R. Meskina, A. Yu. Ushakova, T. V. Matsulevich, E. O. Doroshenko
Moscow Regional. Research CunicaL Institute named after M.F. VLadiMirsray
The study of efficiency and safety of combined probiotic-preparation Florin Forte was carried out in starting therapy of acute intestine infections in 531 children. It was proved that Florine Forte combines high efficiency as a preparation for starting therapy of watery diarrheas with short time jugulation of exicosis, hemodynamic derangements and infusion rehydration. Prescription of the probiotic promoted restoration of obligatory populations of microorganisms in intestine, which was proved by two methods: classical bacteriological and gas-liquid partition chromatography with determination of spectrum of short-chain fatty acids. Key words: children, acute intestine infections, probiotic treatment, microflora, short-chain fatty acids
Высокий интерес к созданию новых пробиоти-ков и поиску путей повышения эффективности пробиоти-ческой терапии является результатом научных данных, несущих информацию о функционировании микробиологической экосистемы кишечного тракта. В основе разработки принципов пробиотической терапии лежит использование препаратов, конструируемых с учетом функциональной активности пробиотиков и понятия «чувства кворума у бактерий» [1—4]. В этом аспекте препараты, содержащие несколько видов живых симбионтных для человека микроорганизмов, способных выживать в пищеварительном тракте, могут внести существенный вклад в решение задач лечения пробиотиками.
Одним из способов, обеспечивающих лучшую выживаемость пробиотических штаммов в кишечнике, является применение пробиотиков, которые несут микроколонии бифидобактерий, сорбированных на микрочастицах активированного угля [5, 6].
Настоящее исследование предпринято с целью определения эффективности и безопасности применения поликомпонентного препарата-пробиотика Флорин форте, назначаемого в составе стартового курса лечения острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей, госпитализированных в стационар.
Материалы и методы исследования
В сплошное проспективное исследование кли-нико-лабораторной эффективности и переносимости
препарата-пробиотика Флорин форте был включен 531 ребенок с ОКИ. Пациенты наблюдались в Детской городской клинической больнице святого Владимира г. Московы и в 16 детских инфекционных стационарах Московской области. Исследование проведено в течение 2007—2009 гг.
Комбинированный препарат Флорин форте (Регистрационный номер ЛС-002119) содержит два симбионт-ных вида микрофлоры кишечника. В одном пакете содержится не менее 50 млн КОЕ живых лиофилизированных бифидобактерий штамма В. Ь1НсСит № 1, сорбированных на активированном угле, и 50 млн КОЕ /. р!аМагит 8Р-А3. Флорин форте назначался по 1 порошку 2 раза в сутки детям до 6 месяцев и по 1 порошку 3 раза в сутки детям другого возраста на фоне комплексной терапии. Курс лечения колебался от 5 до 7 дней в зависимости от тяжести и длительности заболевания.
Оценка клинико-лабораторной эффективности проведена на материалах лечения и обследования 54 детей в возрасте от 7 месяцев до 13 лет (в том числе первого года жизни — 11,1%, раннего возраста — 44,4%, дошкольников — 20,4%, школьников — 24,1%), госпитализированных в московский стационар в ранние сроки (1— 3 день) болезни. В основную группу, получавших Флорин форте, было включено 30 детей, в группу сравнения — 24 ребенка, которым в соответствии с инструкцией по применению был назначен Аципол. Все дети получали общепринятую терапию: оральную или инфузионную регид-
ратацию, лечебное питание, смектит диоктаэдрический. Антибактериальную терапию (51,9%, нифуроксазид или гентамицин внутрь) назначали детям с клиническими признаками инвазивной диареи. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту (преобладали дети раннего возраста 60 и 50% соответственно), частоте отягощенного преморбидного состояния (87 и 83%), сопутствующих заболеваний (47 и 50%) и срокам начала лечения (в среднем, 2,9 + 0,4 и 2,3 + 0,3 день соответственно). Ро-тавирусный гастроэнтерит подтвержден у 30 и 33,5% детей, сальмонеллез, шигеллез — у 20 и 12,5%, смешанные вирусно-бактериальные ОКИ — по 16,7% детей в сравниваемых группах. Заболевание протекало по типу гастроэнтерита у 50% детей из основной и у 45,8% из группы сравнения. Гемоколит имела треть детей. Анализ эффективности лечения проведен по клиническим параметрам (при ежедневном наблюдении за пациентами), данным рутинного клинического, биохимического и копроцитологи-ческого лабораторного обследования. Исследование микрофлоры проведено двумя методами: классическим бактериологическим и методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) с определением короткоцепочечных (летучих) жирных кислот (КЖК) [7].
Дополнительно анализ клинической эффективности и безопасности Флорина форте проведен у 149 детей (от 14 дней жизни до 13 лет), госпитализированных в тот же стационар, и у 328 детей (от 2 недель жизни до 1 7 лет) в 1 6 инфекционных отделениях Московской области.
Возрастной состав детей, наблюдавшихся в московском стационаре, был следующим: дети первого года жизни — 19%, от 1 года до 3 лет — 36%, дошкольники — 26%, школьники— 19%. Отягощение преморбидного состояния отмечено у 84% (преобладал отягощенный аллергический анамнез — 39%), сопутствующие заболевания диагностированы у 62% детей. Этиологический диагноз ОКИ был установлен у 54% детей, в том числе ротавирусный гастроэнтерит — 27%, вирусно-бактериальные инфекции — 15%, сальмонеллез — 9%, клебсиел-лез, стафилококковый энтероколит (дети грудного возраста) — 3%. Заболевание протекало в легкой форме у 3%, среднетяжелой — у 91% и тяжелой — у 6% детей. Трое детей из-за тяжести состояния в первые три дня госпитализации лечились в реанимационном отделении. Заболевание протекало по типу энтерита или гастроэнтерита у 43%, с поражением дистальных отделов ЖКТ — у остальных детей. Без антибактериальной терапии лечились 40% детей. Флорин форте назначался в основном (68%) в ранние сроки болезни, при поздней госпитализации — в 22%, вторым курсом терапии — в 10% случаев. В динамике болезни у 48 детей оценены показатели клинического анализа крови и у 37 детей исследованы биохимические показатели: сывороточный белок, мочевина, креатинин, амилаза, АлАТ, АсАТ, глюкоза, электролиты сыворотки крови.
Среди больных, лечившихся в стационарах Московской области (дети раннего возраста — 54%, дошколь-
Таблица 1. Среднее количество облигатных бактерий в содержимом толстой кишки у детей, получавших Флорин форте и Аципол
Бактерии (препарат) Среднее количество (1д КОЕ/г) М + т (Флорин форте п = 22, Аципол п = 24) Р
До лечения После лечения
Bifidobacterium
Флорин форте 8,39 ± 0,21 8,64 ± 0,17 > 0,05
Аципол 7,79 ± 0,27 8,45 ± 0,21 > 0,05
Lactobacillus
Флорин форте 6,13 ± 0,34 7,43 ± 0,26 < 0,01
Аципол 6,04 ± 0,34 7,20 ± 0,22 < 0,01
Общее количество Е. Coli
Флорин форте 7,68 ± 0,46 8,91 ± 0,31* < 0,05
Аципол 9,03 ± 0,32 8,10 ± 0,32* < 0,05
* — достоверная разница в содержании эшерихий после лечения между получавшими Флорин форте и Аципол, р < 0,05
ники — 26%, школьники — 20%) преобладали водянистые диареи (70,7%) и среднетяжелые формы болезни (83%), хотя этиология инфекции была установлена в 30% случаев.
Анализ данных проведен с использованием программ Microsoft Office Excel 2003 (2) и Биостатистика. Количественные переменные представлены в виде среднего арифметического значения + стандартная ошибка, дискретные признаки в виде частоты событий (% случаев общего числа наблюдений). При нормальном распределении совокупностей для анализа количественных признаков использованы критерий Стьюдента (независимые переменные), парный критерий Стьюдента (зависимые переменные). При сравнении качественных признаков использован критерий X2 Фишера. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
Результаты и их обсуждение
В лечении больных ОКИ и Флорин форте и Аципол продемонстрировали достаточно высокий клинический эффект (100 и 91,7% соответственно). В качестве преимуществ Флорина форте следует указать на более короткие сроки ликвидации клинических проявлений водянистой (прежде всего ротавирусной) диареи. Нормализация стула у получавших Флорин форте наступила, в среднем, на 4,37 + 0,3 дня против 5,2 + 0,3 в группе сравнения, p < 0,05. Соответственно уменьшилась продолжительность гемодинамических нарушений (1,4 + 0,1 против 2,0 + 0,2 дня, p < 0,05), эксикоза (1,6 + 0,2 против 2,3 + 0,2 дня, p < 0,05) и регистрации воды в стуле (2,5 + 0,3 против 3,4 + 0,2 дня, p < 0,05). Это способствовало достоверному сокращению курса инфузионной регидратации (1,44 + 0,24 дня против 2,75 + 0,33, p < <0,01 в группе сравнения).
При копроцитологическом исследовании в динамике лечения у детей обеих групп отмечено существенное сни-
Таблица 2. Среднее абсолютное количество основных КЖК в фекалиях у детей сравниваемых групп
Бактерии (препарат) Среднее абсолютное количество (мг/ г) (Флорин форте п =23, Аципол п =17) Р
До лечения После лечения
ОУ КЖК
Флорин форте 3,92 ± 0,74 5,52 ± 0,42** < 0,05
Аципол 4,14 ± 0,74 3,87 ± 0,33** > 0,05
С2
Флорин форте 2,35 ± 0,46 3,22 ± 0,25* < 0,05
Аципол 2,83 ± 0,34 2,47 ± 0,24* > 0,05
С3
Флорин форте 0,79 ± 0,16 1,123 ± 0,12** < 0,05
Аципол 0,59 ± 0,11 0,65 ± 0,09** > 0,05
С4
Флорин форте 0,57 ± 0,13 0,86 ± 0,12* > 0,05
Аципол 0,51 ± 0,11 0,54 ± 0,08* > 0,05
— достоверная разница после лечения между получавшими Флорин форте и Аципол, * р < 0,05, **р < 0,01
жение частоты обнаружения слизи и лейкоцитов. Вместе с тем, воспалительный белок в фекалиях, обнаруживаемый изначально у всех пациентов, после лечения отсутствовал чаще, если дети лечились с использованием Флорина форте (53,3 против 29,2%, р = 0,068). В обеих сравниваемых группах обнаружена равнозначная динамика к нормализации ферментации и всасывания жиров. Вместе с тем, отмечено положительное влияние Флорина форте на процессы переваривания жиров, связанные
100% 80% 60% 40%
20% 0%
13,3 29,2
53,3
62,5
33,3
8,3
□ много
□ мало
□ нет
Флорин форте
Аципол
Рисунок 1. Частота обнаружения различного количества мыл после лечения в сравниваемых группах
100^ 9°^ 83,3 90^'7 86,7 87,5 80 -I
60 -40 ■ 20 0
63 6
□ Флорин форте 708 □ Аципол
ВВ 1В ОККП Е.соП Ьс+
Рисунок 2. Частота (%) нормального содержания облигатных бактерий после окончания лечения в сравниваемых группах
с желчеотделением. Число детей с сочетанием низких уровней стеркобилина и билирубина в фекалиях уменьшилось у получавших Флорин форте в 4,5 раза (от 30 до 6,7%, p < 0,05), а в группе сравнения в 1,2 раза (от 21,7 до 17,4%, p > 0,05). С полученными данными соотносится разница между группами после лечения в обнаружении различного количества мыл или их отсутствия (X2 = 5,59, p =0,06, рис. 1).
В отличие от группы сравнения у получавших Флорин форте определено достоверное снижение pH фекалий от 6,8 + 0,1 до 6,0 + 0,1, p < 0,001 (в группе сравнения зарегистрировано отсутствие изменения средневыборочно-го показателя — 6,3 + 0,2 и 6,3 + 0,1).
Микробиологическое исследование после окончания лечения показало, что дефицит облигатных бактерий отсутствовал у подавляющего числа пациентов в обеих группах, что можно признать хорошим результатом проведенной терапии (рис. 2)
В динамике лечения у детей обеих групп отмечено нарастание среднего содержания лактобактерий и тенденция к нарастанию количества бифидобактерий (табл. 1).
Вместе с тем, у получавших Флорин форте после лечения выявлено более высокое содержание общего количества эшерихий, причем в этой группе детей гемолизинп-родуцирующие формы E coli высевались несколько реже (14,3 против 37,5%, p =0,096), и отсутствовали пациенты, у которых после лечения регистрировалась пролиферация гемолизирующих E. coli, не обнаруживаемых изначально (в группе сравнения таких случаев 29,3%, p = 0,01). В результате сравниваемые группы отличались по направленности индивидуальной динамики типичных, лактозопозитивных эшерихий. Так, у получавших Флорин форте нарастание их количества отмечалось в 52%, снижение — в 19%, отсутствие динамики — в 29% случаев, в группе сравнения — 25, 67, и 8% наблюдений соответственно (x2 = 10,52, p = 0,005).
Дополнительную информацию о состоянии микрофлоры толстой кишки предоставил метод ГЖХ. Повышение или снижение абсолютного содержания КЖК, определяемых данным методом, свидетельствует о повышении или снижении численности или активности микроорганизмов толстой кишки. По соотношению КЖК можно судить о качественном составе микрофлоры. Но, поскольку имеются существенные отличия референтных показателей у детей различного возраста и получающих различное питание, кроме оценки абсолютного содержания КЖК, представлялось целесообразным унифицировать расчетные величины, выразив их в процентах по отношению к референтным значениям.
Статистический анализ показал, что в группе детей, лечившихся Флорином форте, происходило достоверное нарастание количества уксусной (С2), пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот и, следовательно, общего количества КЖК. Это представляется важным, так как до начала лечения их отношение к норме составило 54—69%, то есть обнаруживались признаки угнетения метаболизма и
численности бактерий в толстой кишке. Достоверное увеличение концентрации С4 в фекалиях у лечившихся Флорином форте является свидетельством более быстрых темпов восстановления морфологического состояния слизистой кишечника и сопоставимо с клиническими результатами.
Динамика указанных показателей в группе получавших Аципол заметной не была, а среднее количество основных КЖК оказалось статистически более низким, чем у получавших комбинированный пробиотик (табл. 2). Вместе с тем, в ранние сроки повторного обследования (5— 1 0 день) у детей обеих групп средние уровни КЖК не достигали референтных значений, составляя 65—78%, за исключением уровня С3 у получавших Флорин форте, достигшего нормы (99,5 + 2,2% против 60,1 + 7,06% в группе сравнения, р < 0,01). Тем не менее, нормальный уровень КЖК среди детей, получавших Флорин форте, встречался в 43,5% случаев, а в группе сравнения — только у 5,9% детей (р = 0,012).
После лечения у детей обеих групп отмечен несущественный сдвиг анаэробного индекса в отрицательную область, характеризующий активацию анаэробов (от 106 до 122% и от 117 до 129% от референтных значений соответственно, р > 0,05) и снижение индекса изокислот (от 120 до 96% и от 155 до 99% соответственно, р > 0,05). Динамика последнего показателя косвенно отражает уменьшение активности потенциально патогенной микрофлоры с гемолитической активностью. Отношение изовалериановой кислоты к валериановой также имело тенденцию к снижению от 442% в обеих группах до 298 и 348% соответственно (р > 0,05), при одновременном отсутствии избыточного образования изовалериановой кислоты.
В целом, не отмечено грубого дисбаланса метаболической активности микрофлоры по данным хроматог-рамм у большинства детей, за исключением снижения общего уровня КЖК и основных кислот, что является признаком угнетения метаболизма анаэробной микрофлоры на фоне инфекционного процесса. Профиль основных КЖК в динамике лечения оставался достаточно стабильным, отклоняясь от референтных значений, в среднем, не более чем на 2—32%.
Анализ результатов наблюдения за 149 детьми с ОКИ, получавших Флорин форте и госпитализированных в тот же стационар, свидетельствовал о коротких сроках ликвидации эксикоза (в среднем, 1,9 + 0,1 дня) и водянистой диареи (4,4 + 0,2 дня). Нормализация стула на фоне стартового курса лечения отсутствовала у трех детей (2%). Это были пациенты первого года жизни, родившиеся от матерей с отягощенным акушерским анамнезом, имевшие сочетание нескольких преморбид-ных факторов.
Все наблюдавшиеся пациенты переносили лечение препаратом хорошо. Не установлено каких-либо побочных влияний и отрицательной динамики лабораторных
ФЛОРИН®ФОРТЕ
ПОЛИКОМПОНЕНТНЫЙ СОРБИРОВАННЫЙ ПРОБИОТИК
ПРИМЕНЯЕТСЯ ПРИ:
• ДИСБАКТЕРИОЗАХ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ
• ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЖКТ
• ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
• РОТАВИРУСНОМ ГАСТРОЭНТЕРИТЕ
• ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЕМ НОРМОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА
С ДЕФИЦИТОМ БИФИДОБАКТЕРИЙ, ЛАКТОБАКТЕРИЙ
ИЛИ НОРМАЛЬНЫХ КИШЕЧНЫХ ПАЛОЧЕК
• ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЖКТ, В ТОМ ЧИСЛЕ С ВЫЯВЛЕННЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ КИШЕЧНЫМИ ПАЛОЧКАМИ И АССОЦИАЦИЯМИ УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ В ВЫСОКИХ ТИТРАХ
ФЛОРИН®ФОРТЕ
В КИШЕЧНИКЕ КОМФОРТНО!
Регистрационный номер ЛС-002119 от 20.10.2006
Тел.: (495) 319-86-94 Факс: (495) 737-33-45
www.partner.com.ru www.florinforte.ru
показателей крови (периферического и биохимического анализов по ряду параметров).
Изменения в анализах мочи (протеинурия, выявленная у 21(14,1%) и лейкоцитурия — у 9(6%)) пациентов, после лечения отсутствовали.
Применение Флорина форте у детей с ОКИ в 16 районах Московской области свидетельствовало о его высокой эффективности. На большом клиническом материале подтверждена безопасность его применения, в том числе у детей первых месяцев жизни и лиц с отягощенным аллергическим анамнезом.
Отмечена высокая санирующая эффективность (88,6%) стартового курса Флорина форте в отношении сальмонелл, являвшихся основным бактериальным возбудителем инвазивной диареи во всех стационарах (всего 44 случая). Вместе с тем, необходимо отметить, что при моно-инфекции санация наступила в 91,7% (34 ребенка из 35). В основном, повторно выделяли сальмонеллы дети с нозокомиальной супер-инфекцией (4 случая из 8).
Заключение
Таким образом, результаты исследования показали высокую эффективность лечения как Флорином форте, так и Ациполом. Среди преимуществ использования Флорина форте следует отметить более короткие сроки ликвидации водянистой диареи, в том числе обезвоживания и гемодинамических нарушений, что позволило уменьшить продолжительность инфузионной регидра-тации. Отмечены хорошая переносимость препарата и отсутствие отрицательных побочных влияний.
Динамика микробиологических показателей также была удовлетворительной в обеих группах. Выявлено стабильное содержание облигатных микробов с нарас-
танием среднего количества лактобактерий в обеих группах и только у получавших Флорин форте — общего количества эшерихий за счет ее типичных лактозопо-зитивных форм.
Углубленное микробиологическое и копроцитологи-ческое исследование дополнили спектр эффектов препарата Флорина форте. Выявлено нормализующее влияние на желчевыделительную функцию и купирование воспалительного процесса в кишечнике в короткие сроки. Результаты хроматографического исследования КЖК фекалий у получавшх Флорин форте подтвердили более ранние сроки восстановления метаболической активности и, следовательно, численности микрофлоры кишечника без существенного дисбаланса отдельных ее популяций.
Литература:
1. Урсова Н. И. Дисбактериозы кишечника у детей: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Г. В. Римарчук. — М.: «Компания БОРГЕС», 2006. — 240 с.
2. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. — М. Фонд социальной педиатрии, 2006. — 415 с.
3. Бондаренко В. М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабо-раторный синдром: современное состояние проблемы: Руководство для врачей / В. М. Бондаренко, Т. В. Мацулевич. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. — 300 с.
4. ЗапрудновА. М. Микробная флора кишечника и пробиотики: Методическое пособие / А. М. Запруднов, Л. Н. Мазанкова. — М., 2001. — 32 с.
5. Разработка и клиническая оценка пробиотика «Бифидумбакте-рин форте»/ А. В. Григорьев и др. //Ж. Микробиол. — 1997. — № 3. — С. 92—96.
6. Лечение острых кишечных инфекций у детей препаратами бифидумбактерин форте и пробифор: Пособие для врачей / А. А. Новокшонов и др. — М., Медицина. — 2001. — 12 с.
7. Способ разделения смеси жирных кислот, фракций С2—С7 методом газожидкостной хроматографии / О. А. Иконников, М. Д. Ар-датская, А. В. Дубинин и др. — Патент РФ №9910669/12. Приоритет от 04.04.1999 г.
ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ У ДЕТЕЙ
О. В. Каааова, О. И. ЭпштЕйн, Л. И. Ивахина, С. А. Сергеева, М. В. Качанова, К. П. Яблонская
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Морозовскдя детская городская клиническая больница, Москва
Этиотропная терапия при ветряной оспе показана при любой форме тяжести заболевания. Мы применяли анаферон детский у 30 детей, группу контроля составили 30 детей, получавшие плацебо. В результате проведенного исследования было показано достоверное по сравнению с группой плацебо сокращение продолжительности заболевания и клинических симптомов ветряной оспы. Выявленная лечебная эффективность и безопасность анаферона детского позволяет рекомендовать его включение в состав базисной терапии у детей с ветряной оспой.
Ключевые слова: дети, ветряная оспа, противовирусная терапия, анаферон детский УДК 616.914-08
Контактная информация: Кладова Ольга Викторовна — д.м.н., проф. кафедры инфекционных болезней у детей РГМУ; 117049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1, МГДКБ; (495) 236-74-94
