CC BY
91
УДК 618.15-008.8:618.15-002.2
Ю.В. Тимченко
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ИТРАКОНАЗОЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ МИКОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ КОЛЬПИТАМИ
И ВУЛЬВОВАГИНИТАМИ
Национальный фармацевтический университет, г.Харьков, Украина
Цель: изучение эффективности и переносимости итраконазола при лечении хронических кольпитов и вульвовагинитов микозной этиологии у женщин фертильного возраста.
Материалы и методы: под наблюдением находились 64 пациентки в возрасте от 18 до 46 лет, страдающих хроническими микозными кольпитами и вульвовагинитами, принимавших препарат «Итракон».
Результаты и выводы: применение противогрибкового препарата «Итракон», который содержит активное вещество итраконазол, оказывает выраженный терапевтический эффект и демонстрирует устойчивую переносимость у пациенток.
Ключевые слова: микозная инфекция, кольпит, вульвовагинит, переносимость, эффективность, Итрако-назол.
Y.V. Timchenko
CLINICAL EFFICACY OF ITRACONAZOLE MEDICATIONS IN THE MYCOTIC INFECTION TREATMENT FOR WOMEN WITH CHRONIC COLPITIS AND VULVOVAGINITIS
National Pharmaceutical University, Kharkov, Ukraine
Purpose: To investigate efficacy and good tolerability of itraconazole medications in patients with mycotic infection and coleitis.
Materials and Methods: 64 women aged from 18 to 46 with with mycotic infection and coleitis after usage of «Intrakon» were observed.
Results and Summary: The use of an antifungal drug «Itrakon», which contains the active ingredient itraconazole, has a pronounced therapeutic effect and demonstrated stable tolerability for patients. Keywords: mycotic infection, coleitis, vulvovaginitis, tolerability, efficiency, Itraconazole.
Введение
Воспалительные заболевания влагалища (кольпиты и вульвовагиниты) у женщин встречаются достаточно часто и представляют актуальную проблему клинической гинекологии [1, 2].
Эволюционно был сформирован механизм самоочищения влагалища. Среди различных микроорганизмов, обитающих во влагалище здоровой женщины, имеются так называемые влагалищные палочки, вырабатывающие молочную кислоту, которая подавляет рост патогенной микрофлоры. Кислая среда и высокая способность к регенерации слизистой оболочки влагалища обеспечивают эффективную защиту от микробной агрессии. Обновление клеток слизистой регулируется целым спектром половых гормонов, поэтому дисбаланс их содержания будет сопровождаться нарушением регенерации слизистой влагалища, ослаблением механизмов ее защиты и размножением болезнетворных микроорганизмов, попавших во влагалище извне или обитавших там раннее, но в кислой среде не имевших возможности проявить свою агрессивность [1, 3].
Развитие воспалительного процесса неизбежно, когда во влагалище попадает микозная инфекция. Массированному заражению не могут противостоять защитные силы даже вполне здоровой женщины.
Наиболее часто возбудителями кольпита ми-козной этиологии являются: грибы рода Candida albicans, Candida krusei, Candida glabrata [4]. Заражение может происходить как половым путем, так и внеполовым — при несоблюдении женщиной гигиенических правил (нерегулярный туалет половых органов, редкая смена белья и пр.).
Кольпиты и вульвовагиниты клинически проявляются обильными дурно пахнущими выделениями, в которых нередко содержится примесь гноя и крови. Выделения могут вызывать раздражение слизистой вульвовагинальной области и кожи промежности, что сопровождается жжением и мучительным зудом во влагалище и в области наружных половых органов. Все это угнетающе действует на психику женщины, вызывает неприятные и болезненные ощущения во время интимной близости.
Заболевание чревато осложнениями, иногда весьма серьезными. Со слизистой оболочки влагалища воспалительный процесс может распространиться на мочеиспускательный канал (тогда учащается и становится болезненным мочеиспускание) и/или прямую кишку (в этих случаях появляется зуд в области заднего прохода), а также на канал шейки матки, ее полость и придатки. Это, в свою очередь, может стать причиной развития эрозии шейки матки, эндометрита и бесплодия [3].
Вероятность возникновения осложнений напрямую зависит от длительности заболевания, поэтому лечение необходимо начинать как можно раньше и проводить в полноценном объеме.
Препараты, применяемые для выполнения этих задач, должны быть эффективными и безопасными. Препараты для лечения микозных инфекций делятся на системные и местные. Системные — это антимикотики в таблетках или капсулах, принимаемые внутрь, действующие в первую очередь в кишечнике, а потом всасывающиеся в кровь и проникающие во все органы и ткани организма. Вне беременности такой прием антимикотиков является основным и предпочтительным, поскольку основной очаг грибов находится в кишечнике, и именно там нужно их уничтожать в первую очередь. Кроме того, даже во влагалище грибы живут в толще стенок, а местные препараты действуют только на поверхности, уменьшая проявления кандидоза, но не убивая полностью его возбудителя.
Местные антимикотики применяются в виде свечей, влагалищных таблеток и кремов. Топическое лечение может сочетаться с системным, а во время беременности является предпочтительным. Существует множество препаратов и схем лечения урогенитального кандидоза. Однако пока нет какого-либо одного препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел стопроцентную эффективность [1, 5].
Наиболее современным методом лечения хронической микозной инфекции является применение системных противогрибковых средств. К преимуществам системной терапии кольпитов и вульвова-гинитов относятся:
- удобство применения препаратов;
- минимальные продолжительность лечения и доза препарата при острых формах;
- воздействие на возбудителя любой локализации;
- высокий противорецидивный эффект.
Используемые препараты подразделяются на
следующие группы [6, 7]:
- антибиотики (нистатин, леворин, пимафу-цин, амфотерицин В);
- имидазолы (клотримазол, кетоконазол, ми-коназол, эконазол);
- триазолы (итраконазол, флуконазол);
- комбинированные препараты (полижинакс, клион Д, пимафукорт, тержинан);
- другие препараты (циклопирокс, повидон-йод, гризеофульвин, нитрофунгин).
Свойство распределения во многие органы и ткани и воздействие на возбудителя при любой локализации патологического процесса наиболее выражено у итраконазола.
Итраконазол — противогрибковое средство, производное триазола. Механизм его действия связан со способностью ингибировать цитохром Р450-зависимые ферменты чувствительных грибов, что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной стенки гриба. Обладает более широким спектром противогрибкового действия, чем кетоконазол. Активен в отношении Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida, Coccidioides
immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Histoplasma
capsulatum, Malassezia furfur, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii. [4, 7]
Основными противопоказаниями являются: одновременный прием внутрь терфенадина, асте-мизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, симвастатина, ловастатина, мидазолама или триазолама; повышенная чувствительность к итраконазолу.
При беременности и кормлении грудью итрако-назол применяют только при системных микозах, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Клинический эффект, достигаемый при применении итраконазола, в полной мере проявляется через 2-4 недели после прекращения терапии в случаях микозов кожи, слизистых оболочек. Максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме сразу после еды. После однократного приема максимальная концентрация итраконазо-ла в плазме крови достигается через 3-4 ч. При длительном применении стабильная концентрация итраконазола в плазме крови достигается через 1-2 недели. С белками плазмы крови связывается 99,8% активного вещества. Итраконазол распределяется в различных тканях организма, причем концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах в 2-3 раза превышает концентрацию итраконазола в плазме крови. Терапевтическая концентрация итраконазо-ла в коже и слизистых оболочках сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельно-го курса лечения. Терапевтическая концентрация итраконазола в слизистых оболочках достигается через 2 недели после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после завершения 3-месячного курса лечения. Итраконазол проникает также в сальные и потовые (в меньшей степени) железы кожи.
Препарат обладает рядом благоприятных фар-макокинетических свойств, способствующих проявлению его клинической эффективности. В частности, он способен избирательно накапливаться в кератинизированных тканях и слизистых оболочках, где его терапевтические концентрации поддерживаются на протяжении 4 недель после окончания приема. Он кумулируется и в других тканях, наиболее предрасположенных к грибковому поражению, например в тканях легких и генитального тракта, где концентрации препарата почти в 7 раз превышают таковые в плазме крови. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные.
Препарат имеет длительный период полувыведения, составляющий 20-30 ч, а при повторном применении достигающий 40 ч и более, что позволяет поддерживать терапевтические концентрации при однократном приеме в сутки [8, 9].
От более старых представителей азолов, например кетоконазола, итраконазол выгодно отличается более широким спектром действия и значительно
меньшей токсичностью. К достоинствам итрако-назола относится и редкое развитие устойчивости микроорганизмов к нему.
Итраконазол был первым препаратом, разрешенным для лечения тяжелых грибковых заболеваний у пациентов со сниженным иммунным ответом, например у больных СПИДом.
Цель исследования - изучение в клинических условиях эффективности и переносимости итрако-назола при лечении хронических кольпитов и вуль-вовагинитов микозной этиологии у женщин фер-тильного возраста.
Материалы и методы
Клиническое исследование было проведено в форме открытого исследования [10] согласно протоколу, одобренному локальным этическим комитетом Клинико-диагностического центра Национального фармацевтического университета (г. Харьков) [11], на базе университетской клиники Харьковского национального медицинского университета - НПМЦ ХНМУ.
Предмет исследования - фармакологическое действие итраконазола. Применяемым противогрибковым препаратом был выбран препарат «Итракон», производимый фармацевтической компанией «Фармак» в форме капсул, содержащих 0,1 г итраконазола.
За период с января 2010 г. по июнь 2013 г. под наблюдением находились 64 пациентки в возрасте от 18 до 46 лет, страдающих хроническими микоз-ными кольпитами и вульвовагинитами, в связи с чем они получали амбулаторное лечение в Научно-практическом медицинском центре ХНМУ - клинической базе кафедры клинической фармакологии с фармацевтической опекой НФаУ [12].
Критериями исключения из исследования являлись беременность, период лактации, наличие инфекций, передающихся половым путЛм, предшествующая антибактериальная терапия.
Исследование включало: период скрининга (обследования) и период приема препарата «Итра-кон». Оценка клинической картины проводилась на основании жалоб пациентки, данных клинического осмотра и лабораторного исследования.
Все пациентки принимали препарат перорально по 1 капсуле 100 мг 2 раза в день после еды. Общая длительность лечения для одной пациентки составляла 6-7 дней. После окончания курса приема данного средства проводилось обследование и опрос пациентки. Все полученные данные вносились в амбулаторную карточку и индивидуальную регистрационную форму. Исследование проводилось с учетом комплаентности больных. В ходе лечения проводился контроль выполнения назначений пациентками.
На всех этапах исследования пациентки получали базисную терапию, за исключением вагинальных лекарственных форм препаратов.
Показателем эффективности лечения являлась оценка, данная врачом-исследователем на основа-
нии субъективных ощущений пациенток с учетом данных объективного обследования.
При опросе больной учитывались степень выраженности следующих признаков:
• боль в области вульвы и промежности (в баллах);
• жжение и зуд во влагалище (в баллах);
• слизистые выделения из влагалища и неприятный запах при белях (в баллах);
• учащенное и болезненное мочеиспускание (в баллах);
Бальная оценка выраженности признаков производилась по следующей шкале:
0 - отсутствие;
1 - незначительная выраженность;
2 - умеренная выраженность;
3 - значительная выраженность
По окончании курса приема препарата «Итра-кон» пациентка оценивала свое состояние по следующей субъективной шкале:
- «значительное уменьшение выраженности субъективных жалоб»;
- «уменьшение выраженности субъективных жалоб»;
- «отсутствие изменений»;
- «увеличение выраженности субъективных жалоб».
Данные клинического осмотра в обязательном порядке дополнялись микроскопическим исследованием мазков из влагалища. Микроскопическую картину оценивали по наличию ключевых клеток, выраженности лейкоцитарной реакции и присутствию микозной инфекции.
Переносимость капсул «Итракон» оценивалась на основании субъективных симптомов и ощущений, сообщаемых пациентками и объективных данных, полученных исследователем в процессе наблюдения. Учитывалась динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций.
Результаты и обсуждение
Результаты противогрибковой терапии оценивались по динамике симптомов кольпита и вульво-вагинита у наблюдаемых пациенток с хронической микозной инфекцией под влиянием приема капсул «Итракон» и представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Динамика симптомов кольпита у больных под влиянием приема капсул «Итракон»,
производства компании «Фармак»
Признаки заболевания и степень их выраженности Визиты (точки наблюдения)
Начало приема визит 1 3 день визит 2 6-7 день визит 3
п=64 п=64 п=64 % проявления
Боль в области вульвы и промежности Отсутствие 1 21 43 67,2
Незначительное 14 19 11 17,2
Умеренное 24 15 7 10,9
Значительное 25 9 3 4,7
Жжение и зуд во влагалище Отсутствие 3 31 52 81,3
Незначительное 14 17 8 12,5
Умеренное 26 9 2 3,1
Значительное 21 7 2 3,1
Слизистые выделения из влагалища и ощущение неприятного запаха при белях Отсутствие 2 31 51 79,7
Незначительное 15 19 9 14,1
Умеренное 25 8 2 3,1
Значительное 22 6 2 3,1
Учащенное и болезненное мочеиспускание Отсутствие 12 41 51 79,7
Незначительное 21 11 10 15,6
Умеренное 20 7 2 3,1
Значительное 11 5 1 1,6
Примечание: п - число больных в группе наблюдения
Как следует из данных таблицы 1, всех больных до начала приема препарата итраконазола беспокоили боль и жжение в области вульвы и промежности.
Почти всех пациенток (61 (95,3%) женщину) также беспокоили жжение и зуд во влагалище. Слизистые выделения из влагалища и неприятный запах при белях отмечали у себя 62 (96,8%) женщины.
Несколько реже встречался такой симптом заболевания, как «учащенное и болезненное мочеиспускание» — у 52 (81,3%) пациенток.
Необходимо отметить, что симптомы заболевания преимущественно были выражены значительно: боль и жжение в области вульвы и промежности в 25 (39,1%) случаях, жжение и зуд во влагалище - в 21 (32,8%), слизистые выделения из влагалища - в 22 (34,3%) и учащенное и болезненное мочеиспускание - в 11 (17,2%).
Исследование продемонстрировало, что применение капсул «Итракон» как монопрепарата итра-коназола приводило к уменьшению клинических проявлений кольпита и вульвовагинита у подавляющего числа исследуемых пациенток.
На третий день приема более чем наполовину уменьшилось количество пациенток со значительной выраженностью симптомов и резко возросло число случаев отсутствия основных признаков заболевания.
К окончанию лечения (на 6-7 день) клинические признаки кольпита и вульвовагинита отсутствовали или незначительно проявлялись у подавляющего большинства пациенток — от 84,4 до 93,8%, а значительная выраженность симптомов оставалась не более чем в 4,7% наблюдений.
Следовательно, показатель эффективности итраконазола, примененного в виде капсул «Итракон» компании-производителя «Фармак», составил от 84,4 до 93,8%.
На основании анализа динамики клинических проявлений кольпита под влиянием препарата итраконазола был сделан вывод, что практически во всех случаях наблюдений переносимость следует оценивать в соответствии со шкалой как «хорошую».
Сведения о динамике показателей бактериоско-пического исследования вагинальных выделений у наблюдаемых больных представлены в таблице 2.
Таблица 2
Динамика показателей бактериоскопического исследования вагинальных выделений больных, получавших капсулы «Итракон», производства компании «Фармак»
Изучаемые показатели До приема препарата «Итракон» После приема препарата «Итракон»
Количество лейкоцитов в поле зрения 8-10+1,7 2-3+1,6*
Наличие микозной инфекции обнаружение спор и нитей псевдомицелия грибов не обнаружено
Наличие кишечной палочки 10-15+0,5 5-6+0,5*
Наличие лактобацилл 25-35+0,5 60-80+0,5*
* - р<0,05 по отношению к исходным данным
Как видно из данных таблицы 2, в динамике отмечалось значительное улучшение показателей бактериоскопического исследования вагинальных мазков. Исчезал «воспалительный тип» мазка (уменьшалось число лейкоцитов в поле зрения), возрастало количество лактобацилл. В 2 случаях из 3, при сочетанном грибковом и воспалительном кольпите, после курса лечения в мазках полностью исчезли споры грибов.
Таким образом, переносимость капсул «Итра-кон» производства компании «Фармак» с уровнем «хорошая» установлена у 61 пациенток из 64, включенных в клиническое исследование, что составляет 95,3%.
Эффективность группы противогрибковых лекарственных средств не вызывает сомнений, но
следует отметить достаточно часто встречающуюся индивидуальную непереносимость и повышенную аллергогенность, быстрое развитие к ним устойчивости микрофлоры.
Препараты для лечения воспалительных заболеваний влагалища, вызванных микозными инфекциями, достаточно широко представлены на фармацевтическом рынке Украины [9].
Крупную группу составляют препараты итраконазола, оказывающие противогрибковый эффект (в скобках указаны компании-изготовители): Итракон (ФармаК), Итрал (Ameda Pharma), Фунит (Nobel); Изол (Marksans Pharma); Итрасин (Maty); Итрун-гар (Ananta Medicare), Микокур (Фарма Лайф), Орунгал (Janssen), Спорагал (Фарма Старт); Эсзол (Кусум Хелтхкер Пвт. Лтд.).
Все указанные препараты обладают выраженной активностью, но узким спектром действия (только антимикотическим).
Таким образом, препарат «Итракон» компании «Фармак» занимает достойное место в арсенале средств для лечения микозных инфекций. Это связано с тем, что он производится фармакологической компанией с надежной репутацией и многолетней историей работы, поэтому стабильно доступен для пациентов на рынке фармацевтических препаратов в Украине.
Выводы:
1. Установлена высокая эффективность (до 93,8%) действия итраконазола при лечении хронических вульвовагинальных кандидо-зов. Итраконазол обеспечивает эрадикацию патогенных кандид, что дает возможность лечения хронических микозных кольпитов и вульвовагинитов без предварительного определения подвида грибов.
2. Выбранным для исследования препаратом итраконазола являлся препарат «Итракон» производства компании «Фармак», представленный на рынке фармацевтических препаратов Украины. Доказана хорошая переносимость препарата «Итракон» при применении пациентками с хроническими микозными кольпитами и вульвовагинитами.
3. Согласно критериям, представленным в данном исследовании, препарат «Итракон» может быть рекомендован к широкому применению для лечения женщин фертильного
возраста, страдающих хроническими ми-козными кольпитами и вульвовагинитами. Повышению эффективности клинического применения противогрибкового препарата будут способствовать рекомендации по фармацевтической опеке.
Фармацевтическая опека пациенткам при приеме препарата «Итракон»
• Для оптимальной абсорбции препарата необходимо применять капсулы Итракон сразу после приема высококалорийной пищи. Капсулы следует глотать целыми
• Следует поддерживать общий иммунный статус организма, который будет оказывать влияние на нормализацию вагинальной флоры
• Препарат содержит сахар, что следует учитывать при применении его больными сахарным диабетом
• Следует быть осторожным при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов, а также статинов
• Учитывая фармакокинетические особенности препарата, Итракон в капсулах не рекомендуется для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями
• Женщинам репродуктивного возраста, принимающим капсулы Итракон, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения
• При беременности и лактации следует перенести лечение на более отдаленный период
ЛИТЕРАТУРА
1. Поликлиническая гинекология / Под ред. В.Н. Прилепской. -М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 640 с.
2. Серов В.Н., Тютюнник В.Л. Вульвовагинальный кандидоз: особенности течения и принципы лечения // Новости медицины и фармации. Акушерство, гинекология, репродуктоло-гия - 2010. - № 317. - С.21-30.
3. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. -М.: МИА, 2006. - 632 с.
4. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. - М.: МИА, 2012. - 472 с.
5. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Опыт клинического применения препарата «Румикоз» в лечении острого кандидозного вульвовагинита // Гинекология. - 2004. - Т. 6, № 1. - С. 19-22.
6. Клинические испытания лекарств / Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. - 2-е изд., перераб. и доп. - К.: МОРИОН, 2006. - 456 с.
7. Формуляр лекарственных средств в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -800 с.
8. Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России». Сайт - http://www.vidal.ru/
9. Компендиум - лекарственные препараты / Под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2013. - 2270 с.
10. Наказ МОЗ Украши ввд 13 лютого 2006 р. №66 "Про за-твердження Порядку проведення клшчних випробувань лжарських засобiв та експертизи матерiалiв клшчних випробувань i Типового положення про комiсiю з питань етики".
11. Наказ МОЗ Украши ввд 11 вересня 2006 р. №560 "Про затвер-дження Перелжу лжувально-профшактичних закладгв, у яких можуть проводитись клшчш випробування лжарських засобгв".
12. Настанови з клшчних дослвджень Лжарсью засоби Належна клшчна практика Настанова 42-7.0:2005. Видання офщшне 2-ге, стереотипне Ктв, МОЗ Украши, 2006.
