CC BY
54
Оригинальная статья
В.В. Ботвиньева, Л.С. Намазова, А.Г. Гайворонская, Е.Г. Филянская
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Эффективность и безопасность вакцинации против инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b, у детей раннего возраста
ИЗУЧЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНИЗАЦИИ ДЕТЕЙ ПРОТИВ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ HAEMOPHILUS INFLUENZAE ТИПА b, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДВУХ ВАКЦИН — Акт-ХИБ И ХИБЕРИКС. ПОДТВЕРЖДЕНА ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНАЦИИ — ПРАКТИЧЕСКИ У ВСЕХ ДЕТЕЙ ОТМЕЧЕНО ПОВЫШЕНИЕ ТИТРА АНТИТЕЛ ПРОТИВ HAEMOPHILUS INFLUENZAE ТИПА b. ПЕРЕНОСИМОСТЬ ВАКЦИН БЫЛА ХОРОШЕЙ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (КРАТКОВРЕМЕННОЕ ПОВЫШЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА, МЕСТНЫЕ РЕАКЦИИ) ВОЗНИКАЛИ РЕДКО И БЫЛИ СЛАБОВЫРАЖЕННЫМИ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: HAEMOPHILUS INFLUENZAE ТИПА b, ВАКЦИНАЦИЯ, ДЕТИ.
54
Haemophilus influenzae (гемофильная палочка), относящаяся к семейству Pasteurellaceae, — факультативно анаэробные маленькие грамотрицатель-ные неподвижные неспорообразующие палочки (или коккобациллы) [1]. Различают образующие (капсулированные) и не образующие (некапсулиро-ванные) капсулу штаммы гемофильной палочки. Капсулированные штаммы Haemophilus influenzae в зависимости от антигенных свойств капсулы подразделяют на 6 серотипов (a, b, c, d, e, f). Наличие капсулы имеет важное клиническое значение, так как она является основным фактором вирулентности. Большинство инвазивных инфекций вызывают штаммы Haemophilus influenzae типа b (Hib). Капсула Hib состоит из полирибозил-рибитол-фосфата (PRP), обусловливающего более высокую вирулентность микроорганизма, по сравнению с другими капсульными типами. Haemophilus influenzae патогенна только для человека. Передача Hib происходит воздушно-капельным путем или при контакте с инфицированным материалом как от бессимптомных носителей, так и от больных. Контагиозность инфекции невелика, поэтому заболеваемость не носит эпидемического характера. Только у небольшого количества лиц, контактировавших с возбудителем, в дальнейшем развиваются клинические проявления болезни [2].
Бактерионосительство Hib весьма широко распространено среди детей раннего возраста. Исследования, проведенные в Научном центре здоровья детей РАМН в 1994-1997 гг., показали, что Hib можно выделить у 4,3% здоровых детей в возрасте до 5 лет [3].
Контактная информация:
Гайворонская Анна Геннадьевна, педиатр-иммунолог отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями состояния здоровья детей НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-20-92 Статья поступила 12.02.2008 г., принята к печати 24.07.2008 г.
V.V. Botvinieva, L.S. Namazova, A.G. Gayvoronskaya, Ye.G. Filianskaya
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Efficiency and safety of vaccination against infection caused by Haemophilus influenzae Type b among infants
THE AUTHORS STUDIED THE RESULTS OF IMMUNIZATION AMONG THE CHILDREN AGAINST THE INFECTION CAUSED BY HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYPE B BY TWO VACCINES: ACT-HIB AND HIBERIX. THEY CONFIRMED HIGH VACCINATION EFFICIENCY, AS AMONG ALMOST ALL THE CHILDREN THEY IDENTIFIED AN INCREASE OF THE ANTIBODY TITER AGAINST TYPE B HAEMOPHILUS INFLUENZAE. VACCINE TOLERANCE WAS GOOD. SIDE EFFECTS WERE RARE (BRIEF BODY TEMPERATURE INCREASE, FOCAL REACTIONS) AND ILL-DEFINED.
KEY WORDS: HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYPE B, VACCINATION, CHILDREN.
Н/Ь-инфекция широко распространена в мире, наиболее часто она проявляется менингитом, эпиглоттитом, сепсисом и пневмонией. Реже развиваются целлюлит, эндокардит, фасциит и септический артрит [1]. До введения вакцинации против Н/Ь-инфекции частота заболевания у детей до 5 лет достигала в США 60-130 [4], в Австралии — 53 [5], в Шотландии — 25,5 на 100 000 [6]. Заболеваемость Н/Ь-менингитами в Москве, рассчитанная на основании этиологической расшифровки всех случаев бактериального менингита и популяционного надзора в течение 2 лет, составила 5,7 на 100 000 детей в возрасте до 5 лет (данные 1999-2001 гг.) [7]. Чаще всего Н/Ь-ме-нингиты развиваются у детей в возрасте 4-18 мес. У детей младше 3 мес и старше 6 лет это заболевание наблюдают редко [8]. Н/Ь редко вызывает серьезные заболевания у взрослых. По данным ВОЗ, общая заболеваемость Н/Ь-инфекцией в странах, не практикующих массовую вакцинацию, составляет 100-200 на 100 000 [9]. С учетом практической значимости Н/Ь-инфекции, высокой частоты бактерионосительства, увеличения резистентности Н/Ь к антибиотикам, наличия осложненных форм заболевания и высокой летальности, очевидна медицинская и экономическая целесообразность профилактики этой инфекции. Единственным надежным средством профилактики заболевания является активная иммунизация [10].
По рекомендации ВОЗ, вакцинация против Н/Ь-инфекции включена в национальный календарь прививок всех развитых и многих развивающихся стран (более 80). В мире к настоящему времени использовано более 50 млн доз вакцины, привиты более 15 млн детей. Вакцинация в России разрешена информативным письмом МЗ РФ № 2510/10099-97-32 от 30.12.97 г. и методическими рекомендациями по эпидемиологическому надзору за гемо-фильной инфекцией МЗ РФ от 24.12.98 г. (регистрационное удостоверение МЗ РФ П.-8-007627 от 05.07.96 г.) [11].
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводили в отделении вакцинопрофилак-тики детей с отклонениями в состоянии здоровья и лаборатории клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии НЦЗД РАМН. На вакцинацию (после получения информированного согласия родителей) были отобраны 40 детей [22 мальчика (55%) и 18 девочек (45%)]. Основную группу составили 33 ребенка (82,5%) 1-5 лет; детей до 1 года было 3 (7,5%), старше 5 лет — 4 (10%). Дети были распределены по группам здоровья. Контрольную группу практически здоровых детей составили 7 человек (17,5%). Детей с различными аллергическими заболеваниями было 26 (65%), часто болеющих — 3 (7,5%), с поражениями почек — 2 (5%), с наследственной патологией — 2. При необходимости (в зависимости от исходного состояния здоровья) перед вакцинацией проводили медикаментозную подготовку. Для иммунизации использовали две вакцины. 25 детям (62,5%) [13 мальчикам (52%) и 12 девочкам (48%)] была введена вакцина Акт-ХИБ (Франция), 15 (37,5%) [9 мальчикам (60%) и 6 девочкам (40%)] — вакцина Хиберикс (Бельгия). Обе вакцины вводили в дозе 0,5 мл внутримышечно в переднелатеральную поверхность верхней трети бедра (у детей до 4 лет) или в дельтовидную мышцу (у детей старше 4 лет). Для изучения иммунного статуса, титра антител к Н/Ь забирали образцы крови непосредственно перед вакцинацией и через 4-6 нед после ее проведения. Определяли концентрации иммуноглобулинов (^, ^М, 1§Л, ^Е) цито-кинов [фактор некроза опухоли а (ФНО а), 7 интерферона (ИФН 7), интерлейкина 5 и 13 (ИЛ 5, ИЛ 13)], а также про-кальцитонина и С-реактивного белка (СРБ). Оценивали
изменения титров антител против Hib (IgG-PRP). Иммуноглобулины определяли турбидиметрическим методом на приборе «Clima» (Испания). Концентрацию ИЛ определяли иммуноферментным методом на аппарате «Сапфир» (Россия) с использованием зарубежных реактивов. Антитела против Hib выявляли с помощью иммуноферментно-го набора «Immunozym Hib IgG» (IBL, Hamburg).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При применении вакцины Акт-ХИБ общие реакции в виде повышения температуры тела (не более 38,5°C) и общего недомогания наблюдали у 2 (11,7%) детей из 17; эти побочные эффекты купировались однократным приемом жаропонижающего препарата. Местные реакции при использовании вакцины Акт-ХИБ отмечены у 3 (17,6%) детей (болезненность и покраснение места инъекции), они самопроизвольно разрешились на 2-3-е сутки. Оценить переносимость вакцины Хиберикс было затруднительно, так как ее применяли одновременно с вакциной Инфанрикс; в этой комбинации общую реакцию в виде субфебриль-ной лихорадки (не более 37,6°C) наблюдали у 2 детей из 14 (14%), местную реакцию (покраснение в месте инъекции, которое исчезло в течение 2 сут) — у 1 (7%). Иммунный статус оценивали раздельно у мальчиков и девочек, так как при иммунизации возможны половые различия. Как видно из табл. 1, до иммунизации против Hib-инфекции у мальчиков концентрация IgG, IgA, IgM не превышала возрастную норму, после вакцинации значимых отклонений со стороны этих классов иммуноглобулинов не выявлено, хотя и прослеживалась тенденция к повышению концентрации IgG и снижению IgA и IgM. Что касается ^Е, то у 20 (91%) мальчиков из 22 в динамике значимых изменений не выявлено. У 2 (9%) детей исходный уровень ^Е был повышен [у первого ребенка он превышал норму в 2,5 раза, у второго — в 25 раз (1500 МЕ/мл)]. У этих детей после вакцинации произошло увеличение данного показателя на 20-30%. У ребенка с повышением концентрации IgE в 25 раз выше нормы в анамнезе были указания на отек Квинке после введения в рацион творога в возрасте 6 мес. Второй мальчик (с концентрацией IgE, превышающей норму в 2,5 раза) полгода назад перенес серозный менингит.
У 18 девочек (табл. 2) на фоне вакцинации значимых изменений в содержании иммуноглобулинов не выявлено, хотя и прослеживалась тенденция к повышению концентрации IgG. Две девочки на повторное исследование не явились. Концентрация ИЛ после введения вакцины значимо не изменилась ни у мальчиков, ни у девочек (табл. 3 и 4), хотя и отмечался достаточно выраженная вариабельность индивидуальных показателей.
Анализ иммуногенности вакцины (табл. 5, 6) выявил, что у всех девочек (16) развился выраженный иммунный ответ (выработка антител в самых высокий титрах — более 6 мкг/мл). У 2 (9%) мальчиков антитела против гемофиль-ной палочки типа В после вакцинации не появились (отрицательные результаты как до, так и после вакцинации).
Таблица 1. Концентрация IgG, IgA, IgM, IgE у мальчиков до и после вакцинации против Hib-инфекции (M ± m)
До вакцинации (n = 22) После вакцинации (n = 22)
IgG 617 ± 35,11 644,1 ± 33,38
IgA 53,59 ± 5,82 47,86 ± 4,52
IgM 92,36 ± 6,9 85,59 ± 5,7
IgE 9,9* ± 3,58 15,65* ± 4,64
55
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 4
Таблица 2. Концентрация IgG, IgA, IgM, IgE у девочек до и после вакцинации против Hib-инфекции (M ± m)
&
R
J
I-
(П
н
о
ОС
(П
а
О
До вакцинации (n = 18) После вакцинации (n = 16)
IgG 577,5 і 41,13 692,86 і 55,95
IgA 44,13 і 6,09 47,64 і 5,88
IgM 74,3 і 6,93 82,94 і 9,86
IgE 12,5 і 4,7 17,75 і 4,82
Таблица 3. Концентрация цитокинов у мальчиков до и после вакцинации против Hib-инфекции (M ± m)
Таблица 4. Концентрация цитокинов у девочек до и после вакцинации против Hib-инфекции (M ± m)
До вакцинации (n = 22) После вакцинации (n = 22)
ФНО а 7,84 і 0,86 6,77 і 0,59
ИФН у 1,05 і 0,19 0,96 і 0,15
До вакцинации (n = 18) После вакцинации (n = 16)
ФНО а 8,34 і 0,8 8,66 і 1,47
ИФН у 0,97 і 0,12 1,15 і 0,24
В анамнезе у матери одного из мальчиков отмечен рак щитовидной железы. Мать перенесла операцию за 2 года до беременности и получала заместительную гормональную терапию, в том числе во время беременности. У матери второго мальчика в анамнезе отмечено первичное невынашивание беременности. Данная беременность у нее наступила после двух выкидышей на ранних сроках; во время беременности женщина получала гормональную терапию. У обоих мальчиков выявлено значимое (по сравнению с нормой) снижение концентрации Концентрации прокальцитонина и СРБ на фоне вакцинации не повысились ни у одного ребенка (результаты анализов оказались отрицательными во всех случаях).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вакцины против НІЬ-инфекции переносятся хорошо. Выраженных отклонений в показателях иммунного статуса на фоне вакцинации не выявлено, даже у детей с различными отклонениями в состоянии здоровья. У детей с тяжелыми заболеваниями в анамнезе (в основном аллергического характера) иммунизацию следует проводить после предварительного определения концентрации ^Е. Практически у всех детей после вакцинации происходит повышение титра антител против НІЬ (^^Р). Всем детям, рожденным с использованием вспомогательных репродуктивных технологий целесообразно исследование иммунологического статуса до начала вакцинации, которое следует проводить под строгим контролем иммунологической эффективности.
Таблица 5. Титр антител против Н/Ь у мальчиков до и после вакцинации
Отрицательные показатели (< 1 мкг/мл) Сомнительные показатели (1 мкг/мл) Положительные показатели (> 1 мкг/мл)
До вакцинации (n = 22) 5 (22,7%) 11 (50%) 6 (27,3%)
После вакцинации (n = 22) 0 (0%) 2 (9%) 20 (91%)
56
Таблица 6. Титр антител против Н/Ь у девочек до и после вакцинации
Отрицательные показатели (< 1 мкг/мл) Сомнительные показатели (1 мкг/мл) Положительные показатели (> 1 мкг/мл)
До вакцинации (n = 18) 4 (25%) 8 (50%) 4 (25%)
После вакцинации (n = 16) 0 (0%) 0 (0%) 16 (100%)
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Федоров А.М. Данные о роли гемофильной палочки b в патологии детского возраста (аналитический обзор). — М., 2003. — C. 2-12.
2. Devarajan V. Haemophilus Influenzae Infections. // Pediatr. Res. — 1994. — № 36. — P. 129-136.
3. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Зейгарник М.В. и др. К вопросу о частоте инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b // Сб. трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекции, вызванной H. influenzae тип b». — М., 1998. — C. 45-49.
4. Clements D.A., Gilbert G.L. Immunization for the prevention of Haemophilus influenzae type b infections: a review // Aust. N. Z. J. Med. — 1990. — № 20. — P. 828-834.
5. Harris A., Hendrie D., Bower C. et al. The burden of Haemophilus influenzae type b disease in Australia and economic appraisal of the vaccine PRP-OMP // Med. J. Austr. — 1994. — V. 160, № 8. — P. 483-488.
6. Brewster D. The epidemiology of Haemophilus influenzae type b invasive disease in Scotland prior to immunisation // Health Bull. — 1993. — V. 51, № 6. — P. 385-393.
7. Спирихина Л.В., Королева И.С. Состояние эпидемиологического надзора, диагностики и профилактики Hib-инфекции в Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилак-тика. — 2006. — № 1. — С. 28-30.
8. Mulholland K.H.S., Adegbola R., Usen S. et al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type b tetanus protein conjugate for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants // The Lancet. — 1997. — V. 349. — P. 1191-1197.
9. Wenger J. H. influenzae b (HIB) assessment of the disease burden — studies in progress // WHO/EURO document CMDS 01 01 02/9 28 October 1998.
10. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. — М., 2002. — С. 5-8, 117-123.
11. «О профилактике гемофильной инфекции». Письмо Минздрава Российской Федерации № 2510/10099-97-352 от 30.12.97.
