Эффективность и безопасность применения плазмообмена в лечении тяжелой формы COVID-19 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2021, №4, с. 48-53

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104148

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2021, No. 4, pp. 48-53 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104148

Эффективность и безопасность применения плазмообмена в лечении тяжелой формы COVID-19

© С.С. ОЧКИН, А.С. САМОЙЛОВ, Ю.Д. УДАЛОВ, Н.М. КРУГЛЯКОВ, Г.И. БАГЖАНОВ

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинским биофизическим центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Цель исследования. Изучение эффективности и безопасности применения терапевтического плазмообмена в лечении

Материал и методы. В связи с отсутствием этиотропной терапии коронавирусной инфекции на первый план выходит патогенетическое лечение. Результаты аутопсий, клинических наблюдений и лабораторных данных свидетельствуют о том, что высокие уровни цитокинов и прокоагулянтное состояние могут спровоцировать острый респираторный дистресс-синдром и синдром полиорганной дисфункции с высоким риском смерти. С точки зрения патогенеза метод плазмафереза заслуживает рассмотрения при лечении тяжелобольных пациентов с COVID-19 и является направлением для проведения клинических испытаний. В случае эффективности плазмафереза, возможно, удастся снизить летальность, а также уменьшить длительность стационарного лечения.

Ключевые слова: плазмообмен, COVID-19, цитокиновый шторм, эндотелиопатия, ОРДС, коагулопатия. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Очкин С.С. — https://orcid.org/0000-0001-8103-4963; ELibrary SPIN: 2071-7804; e-mail: [email protected] Самойлов А.С. — https://orcid.org/0000-0002-9241-7238; ELibrary SPIN: 3771-4848; e-mail: [email protected] Удалов Ю.Д. — https://orcid.org/0000-0002-9739-8478; ELibrary SPIN: 7016-7538; e-mail: [email protected] Кругляков Н.М — https://orcid.org/0000-0001-5011-6288; ELibrary SPIN: 5763-0498; e-mail: [email protected] Багжанов Г.И. — https://orcid.org/0000-0003-3363-5195; ELibrary SPIN: 8981-3430; e-mail: [email protected] Автор, ответственный за переписку: Очкин С.С. — e-mail: [email protected]

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Очкин С.С., Самойлов А.С., Удалов Ю.Д., Кругляков Н.М., Багжанов Г.И. Эффективность и безопасность применения плазмообмена в лечении тяжелой формы COVID-19. Анестезиология и реаниматология. 2021;4:48-53. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104148

Efficiency and safety of plasma exchange in the treatment of severe COVID-19

© S.S. OCHKIN, A.S. SAMOYLOV, YU.D. UDALOV, N.M. KRUGLYAKOV, G.I. BAGZHANOV Burnazyan Federal Medical Biophysical Center of the FMBA of Russia, Moscow, Russia

Objective. To study an efficacy and safety of therapeutic plasma exchange in the treatment of COVID-19.

Material and methods. Efficacy and safety of plasma exchange in severe COVID-19 were retrospectively analyzed. Plasma exchange was performed within 24 hours after admission to ICU. Circulating plasma volume (70-150%) was replaced with donor fresh frozen plasma, CovRec plasma <300 ml and balanced crystalloid solutions <800 ml. Mean volume of exchange was 3000 ml (min 2000 ml, max 4000 ml). We analyzed mortality and need for mechanical ventilation in patients after plasma exchange in addition to standard therapy (main group) and in the control group (standard therapy alone). Results. Mortality in the main group was 16.67% (n=5), in the control group — 57.41% (n=31) (p=0.001).

Conclusion. Plasma exchange is an effective and safe method significantly reducing mortality in patients with severe COVID-19. These data are confirmed by laboratory data. A multiple-center study of efficacy and safety of plasma exchange in the treatment of severe COVID-19 is needed.

Keywords: plasma exchange, COVID-19, cytokine storm, endotheliopathy, ARDS, coagulopathy. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Ochkin S.S. — https://orcid.org/0000-0001-8103-4963; ELibrary SPIN: 2071-7804; e-mail: [email protected] Samoylov A.S. — https://orcid.org/0000-0002-9241-7238; ELibrary SPIN: 3771-4848; e-mail: [email protected] Udalov Yu.D. — https://orcid.org/0000-0002-9739-8478; ELibrary SPIN: 7016-7538; e-mail: [email protected] Kruglyakov N.M. — https://orcid.org/0000-0001-5011-6288; ELibrary SPIN: 5763-0498; e-mail: [email protected] Bagzhanov G.I. — https://orcid.org/0000-0003-3363-5195; ELibrary SPIN: 8981-3430; e-mail: [email protected] Corresponding author: Ochkin S.S. — e-mail: [email protected]

РЕЗЮМЕ

COVID-19.

ABSTRACT

TO CITE THIS ARTICLE:

Ochkin SS, Samoylov AS, Udalov YuD, Kruglyakov NM, Bagzhanov GI. Efficiency and safety of plasma exchange in the treatment of severe COVID-19. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;4:48-53. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104148

Введение

По разным оценкам, от 5 до 10% пациентов с COVID-19 нуждаются в госпитализации в отделение интенсивной терапии и проведении искусственной вентиляции легких [1]. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является основной причиной смертности от COVID-19, а медиаторы воспаления могут способствовать развитию ОРДС [2]. Патолого-анатомические исследования подтвердили наличие ОРДС у большей части больных COVID-19 [3]. Результаты включали наличие гиалиновых мембран, десква-мацию альвеолярного эпителия, альвеолярное кровотечение, интерстициальный фиброз и хроническое воспаление [3]. SARS-CoV-2 после проникновения в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 может привести к быстрой гибели эпителиальных и эндотелиаль-ных клеток и повреждению сосудов [4]. Другие сопутствующие COVID-19 состояния включают сепсис, септический шок и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) с полиорганной недостаточностью, ведущие к летальному исходу [5].

COVID-19-опосредованный цитокиновый шторм. Постулируется, что цитокиновый шторм приводит к ОРДС при COVID-19 [6, 7]. Тяжелая пневмония, вызванная COVID-19, связана с массивными воспалительными инфильтратами в легких и повышенным уровнем провос-палительных цитокинов/хемокинов в сыворотке крови. По разным данным, летальность у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в разных странах составляет в среднем от 8 до 41,8%, а в некоторых центрах достигает 66,7% [8].

Иммунный ответ при ОРДС, вызванном COVID-19, по-видимому, аналогичен тем, которые наблюдаются при синдроме активации макрофагов (MAS) и вторичном гемофа-гоцитарном лимфогистиоцитозе (sHLH) [9]. D. McGonagle и соавт. исследовали легочную иммунопатологию COVID-19 и описали потенциальные преимущества и недостатки антагонистов к интерлейкину (IL)-6 у пациентов с тяжелыми воспалительными реакциями [9]. Клинические и лабораторные проявления картины MAS/sHLH, наблюдаемые при системном ювенильном воспалительном артрите, сравнивались с потенциальными осложнениями MAS у пациентов, инфицированных COVID-19. Уровни С-реактивного белка (СРБ) и ферритина, которые являются ключевыми для диагностики MAS/sHLH, также повышены во многих тяжелых случаях пневмонии COVID-19, а профиль цитокинов в MAS/sHLH напоминает таковой у пациентов с COVID-19 с повышенными уровнями IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF и MCP1 [9—13]. Это вызвало огромный интерес к ан-тицитокиновым стратегиям, направленным на подавление чрезмерных иммунных ответов [9, 14—17].

Коагулопатия, индуцированная COVID-19. Наряду с ци-токин-опосредованным повреждением легких коагулопатия также играет роль в прогрессировании патологического процесса у пациентов с COVID-19 [5]. Компьютерная томография (КТ) и патолого-анатомические исследования у пациентов с COVID-19 послужили основанием для описания

сосудистых изменений, включая утолщение стенок сосудов и микроваскулярный тромбоз легких [3, 18—22]. Возможные механизмы, приводящие к коагулопатии у пациентов с COVID-19, могут включать прямое вирусное поражение, цитокиновый шторм, повышенную агрегацию тромбоцитов и тромбоз в микрососудистом русле легких наряду с повышенным потреблением и разрушением тромбоцитов, а также потенциальной гиперкоагуляцией у пациентов в критическом состоянии [5].

Легочная эндотелиопатия является давно известным ключевым фактором ОРДС, приводящим к воспалению и микротромбозу [23, 24]. В то время как воспалительный путь запускается высвобождением воспалительных цитокинов, микротромботический путь является результатом эк-зоцитоза необычно больших мультимеров фактора Вилле-бранда (ULVWF-мультимеров) и активации тромбоцитов [23]. Затем комплексы тромбоцитов-ULVWF фиксируются на поврежденных эндотелиальных клетках и приводят к ассоциированному с эндотелиопатией сосудистому ми-кротромботическому заболеванию (EA-VMTD), что вызывает тромбоцитопению потребления, синдром мультиор-ганной дисфункции (MODS) и ДВС [23]. Таким образом, ОРДС можно рассматривать как одно из многих повреждений органов-мишеней при синдроме полиорганной недостаточности, связанных с лежащим в основе EA-VMTD и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)-подобным синдромом. Если коагулопатия не лечится при тромботической микроангиопатии (ТМА), риск смерти высок. Терапевтический плазмаферез имеет основополагающее значение для снижения смертности (с 80 до 20%) и улучшения клинических исходов при ТТП [25, 26]. Согласно рекомендациям 2019 г. Американского общества афереза, терапевтический плазмаферез имеет показания категории I с рекомендацией степени 1A в лечении ТТП; это означает, что он принимается в качестве терапии первой линии, либо отдельно, либо в сочетании с другими методами лечения [25]. Помимо удаления дезинтегрина и металлопроте-иназы, аутоантител к ADAMTS 13 первичный механизм терапевтического плазмафереза при лечении ТТП приводит к восполнению плазменной ADAMTS 13, протеазы, которая расщепляет мультимеры ULVWF [23, 25]. Терапевтический плазмообмен может потенциально удалить активированные прокоагулянтные белки при восполнении естественных антикоагулянтов с помощью донорской плазмы [27].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения терапевтического плазмообмена в лечении COVID-19.

Материал и методы

На базе отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) инфекционной клиники ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России в период с 06.04.20 по 06.07.20 проведено ретроспективное исследование эффективности и безопасности применения плазмообмена при тяжелой форме COVID-19.

Таблица 1. Динамика уровня респираторного индекса Table 1. Dynamics of respiratory index

РИ 1, мм рт.ст. РИ 2, мм рт.ст. РИ 3, мм рт.ст.

- ^э p-value

РИ M_Me_SD_M_Me_SD_M_Me_SD_

182,70 174,50 62,01 263,63 247,00 94,43 344,27 373,00 103,06 37,13 0,001

Примечание. M — среднее; SD — стандартное отклонение; Me — медиана; Fs — эмпирическая функция распределения; РИ — респираторный индекс.

Рис. 1. Динамика изменения показателя респираторного индекса. Fig. 1. Dynamics of respiratory index.

Плазмообмен применялся нами в течение первых 24 ч от поступления пациента в ОРИТ. Проводилось замещение 70—150% объема циркулирующей плазмы донорской свежезамороженной плазмой, плазмой CovRec в объеме не более 300 мл, а также сбалансированными растворами кристаллоидов в объеме не более 800 мл. Средний объем процедуры составил 3000 мл (минимально 2000 мл, максимально 4000 мл). Максимальное количество процедур — три, но большая часть пациентов имели клинические и лабораторные признаки улучшения состояния и регресса дыхательной недостаточности после первого плазмообмена, что позволяло ограничиться единственной процедурой.

Проведено сравнение летальности и необходимости проведения искусственной вентиляции легких у пациентов, вместе со стандартными методами получивших лечение плазмообменом (основная группа), и у пациентов, получивших только стандартную терапию (без применения плазмообмена) (контрольная группа) в соответствии с временными методическими рекомендациями МЗ РФ версии 5 от 08.04.20 и версии 6 от 28.04.20. После выявления значимого снижения показателей летальности у пациентов группы плазмообмена проведено исследование параметров, возможно влияющих на исход заболевания у пациентов этой группы. Проведена оценка данных КТ легких до начала терапии и после, учитывались объем поражения (КТ1: распространенность повреждения менее 25% объема легких; КТ2: 25—50%; КТ3: 50—75%; КТ4: более 75%) и стадия. Под стадией понимается, что матовое стекло соответствует экссудативной фазе воспаления, консолидация соответствует фазе пролиферации воспаления, фиброз соответствует завершению всех стадий воспаления. Оценка респираторного индекса (РИ) — объективного показателя наличия легочного повреждения и степени дыхательной недостаточности, рассчитываемого по формуле PaO2/FiO2, проведена до начала терапии, после терапии и по окончании лечения в ОРИТ, где РИ 1 — показатель до начала терапии, РИ 2 — показатель после проведения плазмообмена,

РИ 3 — показатель по окончании лечения в ОРИТ. Оценка показателей острой фазы воспаления выполнена до начала терапии, после проведения терапии и по окончании лечения в ОРИТ: уровень СРБ использован в качестве основного показателя, уровень фибриногена — в качестве дополнительного показателя с учетом формирования проко-агулянтного состояния у пациентов с COVID-19, где СРБ 1 и фибриноген 1 — показатели до начала терапии, СРБ 2 и фибриноген 2 — показатели после проведения плазмообмена, СРБ 3 и фибриноген 3 — показатели по окончании терапии в ОРИТ. Оценка наличия протеинурии выполнена до начала терапии и после завершения терапии в ОРИТ: протеинурия является показателем системного повреждения микрососудистого русла, так как появляется при поражении почечного клубочка на фоне уже имеющегося повреждения легких. К возможным осложнениям плазмообмена отнесены гипотензия, требующая применения вазопрессорной терапии, развитие нарушений ритма сердца, озноб.

Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ MS EXCEL, IBM SPSS v. 23 и Statistica 12.0. По всем исследуемым показателям в каждой группе подсчитаны параметры распределения (среднее значение, стандартное отклонение, частотный анализ).

Оценка статистической значимости различий между замерами одной группы проводилась с помощью непараметрического критерия Фридмана. Показатели, представленные в номинативной шкале, оценивались с помощью частотного анализа с применением критерия х2 Пирсона. Для удобства сравнительной визуализации количественные показатели в исследуемых группах и подгруппах представлены в форме Box & Whisker Plot. Все полученные различия рассматривались на уровне значимости не ниже p<0,05.

Результаты

Как известно, в норме РИ равен примерно 500 мм рт.ст. В табл. 1 и на рис. 1 представлена динамика увеличения РИ у пациентов основной группы. До лечения РИ составлял 182,7+62,01 мм рт.ст., к моменту выписки — 344,27+103,06 мм рт.ст. Такая положительная динамика является статистически значимой (p=0,001), следовательно, метод плазмообмена статистически значимо улучшает показатель РИ.

Референсные значения СРБ лаборатории составляют 0—5 мг/л, величина более 220 мг/л не просчитывается, обозначается как >220 мг/л. Ожидаемо высокие показатели СРБ в основной группе объясняются тяжелой формой COVID-19 с развитием системной воспалительной реакции. Анализ динамики показателей имеет статистически значимую разницу (p=0,004), что подтверждает эффективность метода плазмообмена для уменьшения проявлений системной воспалительной реакции. Снижение уровня СРБ позволяет сделать вывод об улучшении течения болезни и снижении проявлений системного воспаления (табл. 2, рис. 2).

Таблица 2. Динамика уровня С-реактивного белка Table 2. Dynamics of C-reactive protein

СРБ 1, мг/л СРБ 2, мг/л СРБ 3, мг/л Fэ p-value

СРБ M Me SD M Me SD M Me SD

121,29 108,50 79,87 103,79 96,00 88,54 52,45 15,00 70,00 11,17 0,004

Примечание. М — среднее; — стандартное отклонение; Ме — медиана; Fэ — эмпирическая функция распределения; СРБ — С-реактивный белок.

Таблица 3. Динамика уровня фибриногена Table 3. Dynamics of serum fibrinogen

Фибриноген 1, г/л Фибриноген 2, г/л Фибриноген 3, г/л

Фибпи- Fa p-value

Фиори м Me SD M Me SD M Me SD

ноген -

3,34 3,37 0,87 2,58 2,59 0,67 2,19 2,10 0,67 34,36 0,001

220 200 180 160 140 120 100

40 20

0 -20

□ Median __ □ 25-75% I Min—Max

Уровень СРБ 1

Уровень СРБ 2

Уровень СРБ 3

Рис. 2. Динамика изменения уровня С-реактивного белка (СРБ). Fig. 2. Dynamics of C-reactive protein (CRP).

□ Median

□ 25-75% I Min—Max

m

T

x

Уровень фибриногена 1 Уровень фибриногена 2 Уровень фибриногена 3

Рис. 3. Динамика изменения уровня фибриногена. Fig. 3. Changes of serum fibrinogen.

Референсные значения уровня фибриногена лаборатории — 1,8—3,5 г/л. У пациентов основной группы уровень фибриногена не принимал значений, которые значительно превосходили бы верхнюю границу нормы. Важно, что изолированное определение уровня фибриногена не имеет клинической значимости и должно оцениваться в динамике роста показателя по сравнению с исходным уровнем (до болезни), что практически неосуществимо.

Использование плазмообмена у пациентов основной группы статистически значимо снижает уровень фибриногена, что свидетельствует об уменьшении проявлений системной воспалительной реакции и о регрессе прокоагулянтного состояния системы гемостаза (табл. 3, рис. 3). Это подтверждается при статистической обработке результатов (р=0,001).

Следующим этапом исследования стал анализ показателей до и после проведенной терапии.

До выполнения плазмообмена протеинурия отмечалась у 29 (96,67%) человек из 30. После применения плазмообмена этот показатель снизился до 8 (26,67%) человек (табл. 4). Такая разница является статистически значимой (р=0,001). Следовательно, применение плазмообмена статистически значимо улучшает состояние пациентов, уменьшая проявления васкулопатии.

Не удалось выявить статистическую значимость плазмообмена при анализе площади повреждения легочной

Таблица 4. Протеинурия у пациентов основной группы Table 4. Proteinuria in patients of the main group

i До начала После заверше-

| терапии ния терапии %2 p-value

g n n % n %

к 29 9667 8 2667 3109 0,001

ткани. Площадь повреждения легочной ткани по данным КТ после применения метода существенно не изменялась.

До начала лечения все пациенты (100%) основной группы имели описание матового стекла по данным КТ. После завершения лечения методом плазмообмена остались 7 (23,33%) пациентов в острой фазе процесса (матовое стекло). Такая динамика статистически значима (р=0,001), большее количество пациентов — 22 (73,33%) человека после прохождения лечения имели описание консолидации или фиброза, что говорит о переходе воспаления в стадию пролиферации и завершении острой фазы воспаления, подтверждая эффективность лечения методом плазмообмена (табл. 5, рис. 4).

Следующий этап настоящей работы представляет собой сравнение количества летальных исходов в основной и контрольной группах (табл. 6, рис. 5).

Летальность в основной группе составила 5 (16,67%) из 30 пациентов, в контрольной группе — 31 (57,41%) из 57. Такая разница является статистически значимой (р=0,001).

Осложнений при применении плазмообмена не было.

Таблица 5. Фаза повреждения по данным компьютерной томографии у пациентов основной группы Table 5. CT data of damage phase in the main group

До начала теарпии

После завершения терапии

p-value

Фаза повреждения

Матовое стекло Консолидация Фиброз

30 0 0

100 0 0

7 22 1

23,33 73,33 3,33

37,3

0,001

2

n

n

Рис. 4. Фаза повреждения легких по данным компьютерной томографии у пациентов основной группы. Fig. 4. CT data on lung injury in the main group.

Таблица 6. Летальность в исследуемых группах Table 6. Mortality in both groups

Основная Контрольная

Показатель группа группа X2 p-value

n % n %

Летальность 5 16,67 31 57,41 13,07 0,001

100 —

■ До После

m е

со

I 20-

■

Матовое стекло Консолидация Фиброз Фаза повреждения

■ Основная группа _ ■ Контрольная группа _

Заключение

В проведенном нами исследовании подтверждена гипотеза патогенетически обоснованного применения плазмообмена для быстрого купирования явлений ци-токинового шторма и коагулопатии, индуцированных СОУГО-19. Выявлено значительное уменьшение летальности — с 57,4% в контрольной группе до 16,67% в основной группе. Снижение летальности подтверждено статистически значимым увеличением респираторного индекса — в среднем более чем на 150 единиц к моменту завершения лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии с развитием консолидации по данным компьютерной томографии легких у большинства (76,8%) пролеченных пациентов. Статистически значимое снижение концентрации С-реактивного белка и фибриногена свидетельствует о разрешении системной воспалительной реакции. Статистически значимое уменьшение протеинурии — с 96,67% до 26,67% к завершению терапии свидетельствует о регрессе системной васкулопатии, но, с учетом достаточно большой доли пациентов с сохраняющейся протеинури-ей после завершения лечения, высока вероятность разви-

Рис. 5. Летальность в исследуемых группах. Fig. 5. Mortality in both groups.

тия хронической болезни почек у пациентов, перенесших тяжелую форму COVID-19.

Осложнений при применении плазмообмена не отмечено, однако следует подчеркнуть, что процедура от начала и до завершения осуществляется непосредственно реаниматологом, что, возможно, является профилактикой потенциальных осложнений метода.

Таким образом, применение плазмообмена является эффективным и безопасным методом лечения, который статистически значимо уменьшает летальность пациентов с тяжелой формой COVID-19, что также подтверждается данными лабораторных исследований. Необходимо проведение многоцентрового исследования эффективности и безопасности плазмообмена в лечении тяжелой формы COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. Poston JT, Patel BK, Davis AM. Management of critically ill adults with COVID-19. JAMA. 2020;323(18):1839-1841. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4914

2. Gralinski LE, Sheahan TP, Morrison TE, Menachery VD, Jensen K, Leist SR, Whitmore A, Heise MT, Baric RS. Complement activation contributes to severe acute respiratory syndrome coronavirus pathogenesis. MBio. 2018;9(5):e01753-18. https://doi.org/10.1128/mBio.01753-18

3. Yao XH, Li TY, He ZC, Ping YF, Liu HW, Yu SC, Mou HM, Wang LH, Zhang HR, Fu WJ, Luo T, Liu F, Guo QN, Chen C, Xiao HL, Guo HT,

Lin S, Xiang DF, Shi Y, Pan GQ, Li QR, Huang X, Cui Y, Liu XZ, Tang W, Pan PF, Huang XQ, Ding YQ, Bian XW. A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. Chinese Journal of Pathology. 2020;49(5):411-417. https://doi.org/10.3760/cma.jxn112151-20200312-00193 4. Jin Y, Yang H, Ji W, Wu W, Chen S, Zhang W, Duan G. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19. Viruses. 2020; 12(4):372.

https://doi.org/10.3390/v12040372

5. Mei H, Hu Y. Characteristics, causes, diagnosis and treatment of coagulation dysfunction in patients with COVID-19. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020;41(3):185-191.

https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.0002

6. Chen C, Zhang XR, Ju ZY, He WF. Advances in the research of cytokine storm mechanism induced by Corona Virus Disease 2019 and the corresponding immunotherapies. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2020;36(0):E005. https://doi.org/10.3760/cma.jxn501120-20200224-00088

7. Guo YR, Cao QD, Hong ZS, Tan YY, Chen SD, Jin HJ, Tan KS, Wang DY, Yan Y. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak — an update on the status. Military Medical Research. 2020;7(11):11. https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0

8. Quah P, Li A, Phua J. Mortality rates of patients with COVID-19 in the intensive care unit: a systematic review of the emerging literature. Critical Care. 2020;24(1):285.

https://doi.org/10.1186/s13054-020-03006-1

9. McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmunity Reviews. 2020;19(6):102537. https://doi.org/10.1016/IAUTREV.2020.102537

10. Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, Song S, Ma Z, Mo P, Zhang Y. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 pneumonia. The Journal of Infectious Diseases. 2020;221(11):1762-1769. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa150

11. Ravelli A, De Benedetti F, Viola S, Martini A. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cy-closporine. The Journal of Pediatrics. 1996;128(2):275-278. https://doi.org/10.1016/S0022-3476(96)70408-0

12. Davi S, Consolaro A, Guseinova D, Pistorio A, Ruperto N, Martini A, Cron RQ, Ravelli A; MAS Study Group. An international consensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. The Journal of Rheumatology. 2011;38(4):764-768. https://doi.org/10.3899/jrheum.100996

13. De Benedetti F, Massa M, Robbioni P, Ravelli A, Burgio GR, Martini A. Correlation of serum interleukin-6 levels with joint involvement and thrombocytosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1991;34(9):1158-1163. https://doi.org/10.1002/art.1780340912

14. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, Cuttica R, Ravelli A, Schneider R, Woo P, Wouters C, Xavier R, Zemel L, Baildam E, Burgos-Vargas R, Dolezalova P, Garay SM, Merino R, Joos R, Grom A, Wulffraat N, Zuber Z, Zulian F, Lovell D, Martini A; PRINTO; PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. The New England Journal of Medicine. 2012;367(25):2385-2395. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112802

15. Vastert SJ, Jamilloux Y, Quartier P, Ohlman S, Osterling Koskinen L, Kul-lenberg T, Franck-Larsson K, Fautrel B, de Benedetti F. Anakinra in children and adults with Still's disease. Rheumatology. 2019;58(6):9-22. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez350

16. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, Pillet P, Messiaen C, Bardin C, Bossuyt X, Boutten A, Bienvenu J, Duquesne A, Richer O, Chaussabel D, Mogenet A, Banchereau J, Treluyer JM, Landais P, Pascual V. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antag-

onist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Annals oof the Rheumatic Diseases. 2011;70(5):747-754. https://doi.org/10.1136/ard.2010.134254

17. Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, Iwata N, Umebayashi H, Murata T, Miyoshi M, Tomiita M, Nishimoto N, Kishimo-to T. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371(9617):998-1006. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60454-7

18. Qanadli SD, Beigelman-Aubry C, Rotzinger DC. Vascular changes detected with thoracic CT in coronavirus disease (COVID-19) might be significant determinants for accurate diagnosis and optimal patient management. AJR. American Journal of Roentgenology. 2020;215(1):W15. https://doi.org/10.2214/AJR.20.23185

19. Mastellos DC, Ricklin D, Lambris JD. Clinical promise of next-generation complement therapeutics. Nature Reviews. Drug Discovery. 2019;18(9): 707-729.

https://doi.org/10.1038/s41573-019-0031-6

20. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute respiratory distress syndrome. The New England Journal of Medicine. 2017;377:562-572. https://doi.org/10.1056/NEJMra1608077

21. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 does not lead to a "typical" acute respiratory distress syndrome. American Journal oof Respiratory and Critical Care Medicine. 2020; 201(10):1299-1300.

https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817le

22. Ciceri F, Beretta L, Scandroglio AM, Colombo S, Landoni G, Ruggeri A, Peccatori J, D'Angelo A, De Cobelli F, Rovere-Querini P, Tresoldi M, Dag-na L, Zangrillo A. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive throm-boinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Critical Care and Resuscitation. 2020;22(2):95-97.

23. Chang JC. Acute respiratory distress syndrome as an organ phenotype of vascular microthrombotic disease: based on hemostatic theory and endothelial molecular pathogenesis. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2019;25:1076029619887437. https://doi.org/10.1177/1076029619887437

24. Hill NS, Roberts K, Preston I. Pulmonary vasculopathy in acute respiratory distress syndrome: something new, something old. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2010;182(9):1093-1094. https://doi.org/10.1164/rccm.201007-1116ED

25. Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N, Balogun RA, Klingel R, Meyer E, Pham HP, Schneiderman J, Witt V, Wu Y, Zantek ND, Dunbar NM, Schwartz GEJ. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice — evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the eighth special issue. Journal of Clinical Apheresis. 2019;34(3):171-354. https://doi.org/10.1002/jca.21705

26. Apheresis in the office setting. Journal of Oncology Practice. 2008;4(2):94-95. https://doi.org/10.1200/jop.0817002

27. Stahl K, Schmidt JJ, Seeliger B, Schmidt BMW, Welte T, Haller H, Hoep-er MM, Budde U, Bode C, David S. Effect of therapeutic plasma exchange on endothelial activation and coagulation-related parameters in septic shock. Critical Care. 2020;24(1):71. https://doi.org/10.1186/s13054-020-2799-5

Поступила 15.11.2020 Received 15.11.2020 Принята к печати 17.12.2020 Accepted 17.12.2020