CC BY
36
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Ч) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Эффективность и безопасность применения кларитромицина у детей с острой
■ W WW
инфекционной респираторной патологией
Матвеев В.А.
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Matveev V.A.
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus Effectiveness and safety of Clarithromycin in children with acute infectious respiratory pathology
Резюме. Изучена эффективность и безопасность применения кларитромицина у 36 детей с инфекционной респираторной патологией, в том числе 15 с внегоспитальными неосложненными пневмониями и 21 с острым бронхитом. Выздоровление достигнуто у 97,2% больных. Побочные эффекты в виде тошноты и повторной рвоты отмечены всего у 1 ребенка (4,8%). Сделан вывод о высокой эффективности и безопасности кларитромицина при изученных заболеваниях. Ключевые слова: дети, инфекции дыхательных путей, кларитромицин.
Summary. There was studied the effectiveness and safety of Clarithromycin in 36 children with infectious respiratory pathology, including 15 children with community-acquired uncomplicated pneumonia and 21 children with acute bronchitis. The recovery was achieved in 97,2% of patients. The side effects (nausea and repeated vomiting) were observed in 1 patient (4,8%). There was made a conclusion about high effectiveness and safety of Clarithromycin in the studied diseases. Keywords: children, infections of airway, Clarithromycin.
Кларитромицин (КЛМ) относится к представителям так называемых «новых макролидов», содержит 14 атомов в лактонном кольце. Получен в результате химического модифицирования эритромицина путем замещения гидроксильной группы в положении С6 на СН3-группу. Это улучшило и сделало более стабильным всасывание в желудочно-кишечном тракте, повысило кислотную устойчивость и антибактериальную активность (АТБ-активность) препарата в отношении ряда патогенов, в том числе внутриклеточных [1].
КЛМ действует на значительное число клинически значимых микроорганизмов: это грамположительные (+) кокки, кроме энтерококков, атипичные бактерии, некоторые грамотрицательные (-) палочки, простейшие [2]. В показаниях к применению препарата значатся инфекции кожи и мягких тканей, эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью, профилактика и лечение процессов, обусловленных комплексом Mycobacterium avium [3]. Однако главным является использование КЛМ при инфекциях дыхательных путей у пациентов различного возраста. Изучение клинической эффективности и безопасности КЛМ у детей с указанной патологией и стало направлением настоящего исследования.
В исследование были включены 36 пациентов, находившихся на лечении в
Витебской областной детской клинической больнице в середине-конце 2012 г. У 15 детей на основании клинико-ла-бораторных данных и рентгенографии легких был установлен диагноз внего-спитальная неосложненная пневмония, в том числе правосторонняя очаговая и очагово-сливная в нижней доле - у 8, правосторонняя сегментарная и очаговая в верхней доле - у 2, левосторонняя очаговая в нижней доле - у 2, двухсторонняя очаговая нижнедолевая - у 3 больных. У 21 ребенка на основании клинико-лабо-раторных данных, свидетельствующих о поражении нижних дыхательных путей, в
отсутствие очаговых изменений при рентгенографии легких, был диагностирован острый бронхит (табл. 1).
Этиологический диагноз заболевания удалось расшифровать у 8 (22,2%) больных: 2 - с внегоспитальной пневмонией, 6 - с острым бронхитом. У всех в сыворотке крови обнаружены антитела класса IgM к Mycoplasma pneumoniae методом ИФА (Myc. pneumoniae IgM, Virion/Serion, Germany; Myc. Pneumoniae IgM-ИФА-Бест, Вектор-Бест, Россия).
Терапию КЛМ (преимущественно лекарственное средство «Фромилид», КРКА, Словения) пациенты получали в различных
Таблица 1 Общая характеристика обследованных больных
1руппы обследованных Возраст, лет Пол Форма тяжести Отягощенный аллерго-анамнез Наличие бронхо-обструк-тивного синдрома
м ж легкая средне-тяжелая
Больные с острым бронхитом, п=21 6,7±0,9 (4,8-8,6) 15 (71,4%) 6 (28,6%) 11 (52,4%) 10 (47,6%) 10 (47,6%) 8 (38,1%)
Больные с внегоспиталь-ной пневмонией, п=15 7,2±0,8 (5,3-9,0) 12 (80%) 3 (20%) 0 15 (100%) 3 (20%) 0
Всего, п=36 6,8±0, (5,5-8,2) 27 (75%) 9 (25%) 11 (30,6%) 25 (69,4%) 13 (36,1%) 8 (22,2%)
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов j^i
Таблица 2 Эффективность кларитромицина у детей с острой инфекционной респираторной патологией
Анализируемые параметры 1руппы обследованных и длительность наблюдаемых патологических изменений в днях, M±m (95% CI)
Дети с острым бронхитом (n=21) Дети с вне-госпитальной пневмонией (n=15) Всего (n=36)
Средний койко-день 8,9±0,9 (7,6-10,1) 13,5±0,9 (11,3-15,7) 10,2±0,6 (8,9-11,5)
Продолжительность температурной реакции 1,9±0,3 (1,3-2,5) 3,0±0,4 (2,0-4,0) 2,4±0,3 (1,8-3,0)
Длительность интоксикационного синдрома 5,4±0,6 (4,1-6,7) 5,9±0,8 (4,2-7,6) 5,5±0,5 (4,6-6,5)
Продолжительность кашля 7,0±0,8 (5,4-8,5) 4,0±0,6 (2,5-5,5) 6,3±0,6 (4,9-7,6)
Сроки нормализации аускультативной картины в легких 4,8±0,7 (3,2-6,4) 5,3±1,0 (2,8-7,7) 5,0±0,6 (3,7-6,2)
Длительность инфильтративных изменений в легких (по данным рентгенографии) 14,1±1,5
Общая эффективность терапии, чел. (% выздоровевших) 20 (95,2%) 15 (100%) 35 (97,2%)
вариантах: 24 больных - в качестве монотерапии, 6 - в виде комбинации с цефтри-аксоном либо цефотаксимом с первых дней заболевания, 6 - в качестве второй ступеньки терапии после первичного курса приема бета-лактамов. При этом 22 ребенка (61,1%)
получали препарат в таблетированной форме, остальные в виде суспензии.
При обработке полученных данных (расчете средней, ошибки средней и доверительных интервалов) использовался пакет программ 81айэ1юа 6,0.
Среди включенных в исследование детей преобладали мальчики (Р<0,001). Заболевание у большинства протекало в среднетяжелой форме (Р<0,001). Практически у трети больных имелся отягощенный аллергологический анамнез (см. табл. 1). Аллергическая форма бронхиальной астмы выявлена у 6 детей (3 из них - из группы пациентов с пневмониями), аллергический ринит - 1, пищевая аллергия - 2, рецидивирующие бронхообструкции - 1, непереносимость АТБ-средств, преимущественно бета-лактамов, - 3 ребенка. Кроме того, один ребенок имел тяжелую врожденную патологию - артрогрипоз, трое относились к группе часто и длительно болеющих, двое страдали паратрофией.
Результативность использования КЛМ у пациентов с острой инфекционной патологией дыхательных путей была высокой (табл. 2). Средний койко-день не превышал 10, температурная реакция длилась менее 3 дней, в среднем через 5 дней от начала лечения состояние ребенка расценивалось уже как удовлетворительное, примерно в те же сроки исчезал кашель и аускультативные изменения в легких. Средняя продолжительность инфильтративных изменений в легких у больных с пневмониями не превышала 14 дней, однако, вероятнее всего, она была существенно меньше. 14 дней - это средний срок повторного рентгенологическо-
Таблица 3 Побочные эффекты, описанные в инструкции по применению кларитромицина (лекарственное средство «Фромилид», КРКА, Словения) [3]
Вовлеченные системы и нарушения Характер патологических изменений
Пищеварительная Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, стоматит, глоссит, кратковременное обесцвечивание зубов и языка, панкреатит, псевдомембранозный энтероколит, холестатическая желтуха, гепатит
ЦНС Головная боль, вертиго, парестезии, сонливость, галлюцинации, судороги, психоз, головокружение, спутанность сознания, чувство страха, бессонница, «кошмарные» сновидения, деперсонализация, дезориентация
Органы кроветворения Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
Органы чувств Изменение вкуса, обоняния, звон в ушах, кратковременная потеря слуха, проходящая после отмены препарата
Сердечно-сосудистая Удлинение интервала QT на ЭКГ желудочковая тахикардия типа «пируэт» («torsades de pointes»)
Дыхательная Одышка
Опорно-двигательная Артралгия, миалгия
Мочеполовая Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность
Аллергические реакции Кожная сьпь, крапивница, кожный зуд, отечность лица, анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек Квинке
Изменения лабораторных показателей Повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, повышение сывороточных уровней билирубина, креатинина, мочевой кислоты, удлинение протромбинового времени, гипогликемия у пациентов, принимающих гипогликемические лекарственные средства
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№12 • 2012
86
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
го исследования, результаты которого у всех пациентов были нормальными.
В целом клиническая эффективность терапии кларитромицином составила 97,2%. Ни у кого из больных препарат не пришлось отменять в связи с отсутствием положительной динамики. Только у одного ребенка с острым бронхитом КЛМ был заменен другим макролидным АТБ в связи с плохой переносимостью, хотя к этому времени уже наблюдался определенный позитивный эффект назначенной терапии.
Как и другие макролиды, КЛМ - низкотоксичное АТБ-средство [1]. В то же время при его применении описано возникновение, хотя и весьма редкое, ряда побочных эффектов (табл.3).
Среди обследованных больных переносимость КЛМ была расценена нами как хорошая. Из всех указанных в табл. 3 побочных эффектов были зарегистрирована только тошнота и повторная рвота у одного ребенка с острым бронхитом (4,8%), что послужило поводом к отмене лекарственного средства. Все остальные возможные нарушения отсутствовали. Это касалось в том числе изменений на ЭКГ (16 обследованных) и сдвигов основных лабораторных показателей, включая биохимические (15 обследованных). Несмотря на наличие в группах значительного числа пациентов с неблагоприятным аллергологическим анамнезом, в том числе лекарственным, ни у кого из детей в ходе лечения КЛМ никаких аллергических реакций не отмечено. Бронхооб-структивный синдром, имевший место более чем у трети детей с острым бронхитом, на фоне применения КЛМ у всех имел позитивную динамику.
Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о высокой терапевтической активности кларитро-мицина у детей с острыми бронхитами и внегоспитальными пневмониями в условиях клинического применения. Сходные данные приводят и другие исследователи, оценивая эффективность КЛМ при целевой патологии в 85,7-100% в зависимости от этиологии процесса [4-9]. По данному показателю КЛМ в целом не уступает таким АТБ-средствам, как амоксициллин/клавуланат, цефуроксим или левофлоксацин [4, 10, 11], при высокой скорости наступления результата, нередко превышающей таковую у амок-сициллина и некоторых цефалоспоринов [12]. Быстрая позитивная динамика па-
тологического процесса в дыхательных путях у детей на фоне назначения КЛМ подтверждается и нашими данными.
Эффективность КЛМ при изученной патологии может быть обусловлена несколькими факторами. Во-первых, оптимальным антимикробным спектром в отношении основных потенциальных возбудителей процессов в дыхательных путях. КЛМ в сравнении с другими 14-15-членными макролидами имеет наименьшие МИК50-90 в отношении важнейших грамположительных кокков: пневмококков, в том числе с промежуточной чувствительностью к пенициллину, стафилококков, стрептококков групп А и В. То же касается значительной части грамотрицательных бактерий, в том числе Moraxella (Branhamella) catarrhalis, причем как вырабатывающих, так и не вырабатывающих ß-лактамазы [4-6]. За счет синергизма с метаболитом 14-гидрокси-КЛМ у препарата отмечается достаточная клиническая активность в отношении наиболее проблемного для макролидов патогена - H.influenzae [1, 2, 5]. При этом подавляющий эффект отмечается и в отношении штаммов указанного возбудителя, продуцирующих ß-лактамазы [4]. Чрезвычайно высока активность КЛМ и в отношении атипичных бактерий, являющихся важными этиологическими агентами при изучаемой патологии [4-6].
Кроме того, КЛМ активно проникает в ткани легкого, где его концентрация в 5-6, а в эпителиальных клетках в 20 раз выше, чем в плазме крови [5]. Альвеолярные макрофаги накапливают КЛМ в количествах, превышающих сывороточный уровень в 200-400 раз. Он также концентрируется в клетках иммунной системы [6]. Так, содержание КЛМ в гранулоцитах в 20-38, а в мононуклеарах в 16-24 раза выше, чем во внеклеточной жидкости [12]. За счет этого возможен транспорт АТБ непосредственно в очаг воспаления. Данный механизм описан также для азитромицина [1]. Однако по сравнению с азитромицином КЛМ имеет такое существенное преимущество, как быстрый период полувыведения с коротким «селективным окном» [10], препятствующим формированию резистентности бактерий к макролидным АТБ.
Активный метаболит 14-гидрокси-КЛМ также хорошо проникает в жидкости и ткани дыхательной системы, хотя достигаемые при этом концентрации ниже, чем у исходного вещества [5].
Переносимость КЛМ в нашем исследовании была хорошей. Хотя у одного ребенка с острым бронхитом данное лекарственное средство пришлось отменить, наблюдавшиеся побочные явления не были тяжелы и не столько делали продолжение терапии невозможным, сколько недостаточно комфортным. На диспепсические явления, как наиболее частый побочный эффект терапии КЛМ, указывают и другие исследователи [5, 12, 13]. Ни у одного из детей причиной отказа от применения КЛМ не стал горький вкус препарата, что свидетельствует о достаточной эффективности используемых для предотвращения подобной проблемы мер, в частности запивания не только таблеток, но и суспензии небольшим количеством жидкости. Прочие описанные в литературе негативные последствия приема КЛМ [3, 5, 14] у наблюдавшихся нами пациентов не зафиксированы и, по-видимому, вообще представляют значительную редкость [13].
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности кларитромицина у детей с острыми бронхитами и вне-госпитальной пневмонией, в том числе при различных вариантах применения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дейкс М, Перри К. // Рус. мед. журн. - 2006. -Т.14, №17 (269). - С.1264-1279.
2. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Современная антимикробная химиотерапия. - М.: МИА, 2009. -С.106-119.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата «Фромилид». - http://medi.ru/ D0C/f8025.htm
4. Langtry H.D., Brogden N.R. // Drugs. - 1997. -Vol.53, №6. - P.973-1004.
5. Peters H.D., Clissold S.P. // Drugs. - 1992. - Vol.44, N 1. - P.117-164.
6. Zuckerman J.M. // Infect. Dis. Clin. N. Am. - 2004. -Vol.18. - P.621-649.
7. NumazakiK., Sakamoto Y., Umetsu M. et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2000. - Vol.13, N3. - P.219-222.
8. Aurangzeb B., Hameed A. // J. Coll. Phys. Surg. Pak. - 2003. - Vol.13, N12. - P.704-707.
9. Матвеев В.А. Сравнительные характеристики кларитромицина при инфекциях дыхательных путей у детей // Мед. новости. - 2012. - №2. - С.39-44.
10. Рациональная антимикробная фармакотерапия / под ред В.П.Яковлева, С.В.Яковлева. - М.: Литтер-ра, 2003. - С.102-111.
11. Bradley J.S., Arguedas A., Blumer J.L. et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2007. - Vol.26, N10. - P.868-878.
12. Белобородова Н.В. // Педиатрия. - 2007. - №2. -С.35-40.
13. Lee P.I., Wu M.H., Huang L.M. et al. // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2008. - Vol.41, N1. - P.54-61.
14. Craft JC, Siepman N. // Pediatr. Infect. Dis J. -1993. - Vol.12, N3. - P.142-147.
Поступила 26.11.2012 г.
