CC BY
52
1 Р&йатй ДЕТСКОЙ
нодго
3
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ О 2018
Эффективность и безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении у пациентов с тяжелой гемофилией А
Т.А. Андреева1, В.Ю. Зоренко2, И.Л. Давыдкин3, В.Н. Константинова1, О.Э. Залепухина1, Н.И. Климова1, А.В. Ким1, Г.В. Мишин2, А.В. Кречетова2, И.В. Куртов3, М.С. Шамина3, О.А. Гусякова3, М.В. Курапова3, А.М. Шустер4, Д.А. Кудлай4
1СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37», Городской центр по лечению гемофилии; Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6; 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4; 3ФГБОУВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Россия, 443099, Самара, ул. Чапаевская, 89; 4АО «ГЕНЕРИУМ»; Россия, 123317, Москва, ул. Тестовская, 10
Контактные данные: Татьяна Андреевна Андреева [email protected]
Актуальность. Разработка нового рекомбинантного препарата фактора свертывания крови VIII является перспективным шагом к оптимизации лечения гемофилии А. Внедрению нового препарата в клиническую практику предшествует проведение клинических исследований для оценки его эффективности и безопасности.
Материалы и методы. Изучены эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного фактора свертывания крови VIII (FVIII) с удаленным В-доменом (мороктоког альфа, Октофактор®, АО «ГЕНЕРИУМ») при профилактическом лечении 31 пациента в возрасте от 21 года до 52лет с тяжелой гемофилией А. Октофактор вводили в дозе 40 ± 5 МЕ/кг 3раза в неделю с интервалом не менее 48 ч в течение 21 ± 1 нед.
Результаты. Эффективность терапии оценивали у 30 пациентов, поскольку 1 больной отказался от участия в исследовании после 1-й инъекции исследуемого препарата. На фоне профилактического лечения препаратом Октофактор было зарегистрировано 43 эпизода кровотечений у 11 пациентов. Среднее количество эпизодов кровотечений составило 1,4 ± 2,58. Из 43 геморрагических эпизодов 9 (20,9 %) кровотечений были посттравматическими, 34 (79,1 %) — спонтанными. Среднее количество эпизодов спонтанных кровотечений (основной критерий эффективности) составило 1,13 ± 2,19, что свидетельствовало о низкой частоте обострений геморрагического синдрома на фоне профилактического лечения препаратом Октофак-тор. Среди всех зарегистрированных геморрагических эпизодов 6 (14 %) были легкими, 37 (86 %) — среднетяжелыми. Среди спонтанных кровотечений 6 (17,6%) эпизодов были легкими и 28 (82,4 %) — среднетяжелыми. Все посттравматические кровотечения были среднетяжелыми. Подавляющее большинство (36, или 83,7 %) геморрагических эпизодов были купированы одним введением препарата Октофактор. Среднее количество введений препарата Октофактор для купирования 1 геморрагического эпизода составило 1,2 ± 0,56, 1 эпизода спонтанного кровотечения — 1,2 ± 0,59. Для купирования 1 эпизода кровотечения в среднем было необходимо ввести 3534,9 ± 2329,02 МЕ препарата Октофактор. У подавляющего большинства пациентов с тяжелой гемофилией А (83,3—86,7 %) остаточная активность FVIII через 48 ч после введения препарата Октофактор была 1 % и более. Общее количество препарата Октофактор, введенного для профилактики кровотечений, составило 6107 000 МЕ, для остановки кровотечений — 152 000МЕ. Безопасность терапии оценивали у 31 пациента. У17 больных были зарегистрированы 25 нежелательных явлений (НЯ). Среди них преобладали лабораторные, не связанные с применением исследуемого препарата, — 23 (92 %) случая. У1 пациента во время 1-го введения препарата Октофактор отмечались тошнота и неприятный привкус во рту, в связи с чем он отказался от дальнейшего участия в исследовании. Связь данных 2 НЯ с исследуемым препаратом была расценена как определенная. Такие НЯ являются ожидаемыми и описаны в инструкции к препарату. Все НЯ были несерьезными и легкими и разрешились без последствий. Тромбоэмболических осложнений и иммуногенныхреакций зарегистрировано не было. Выводы. Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата Октофактор как для профилактики, так и для остановки кровотечений у взрослых пациентов с тяжелой гемофилией А.
Ключевые слова: пациенты старше 18 лет, гемофилия А, рекомбинантный препарат фактора VIII c удаленным В-доменом, Октофактор, профилактическое лечение, эффективность, безопасность
| Р&СГ ДЕТСКОЙ ТОМ5
' ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 3 2018 | ||
DOI: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-60-73
Efficacy and safety of the drug Octofactor in prophylactic treatment in patients with severe haemophilia A
T.A. Andreeva1, V.Yu. Zorenko2, I.L. Davydkin3, V.N. Konstantinova1, O.E. Zalepukhina1, N.I. Klimova1, A.V. Kim1, G.V. Mishin2, A.V.Krechetova2, I.V. Kurtov3, M.S. Shamina3, O.A. Gusyakova3, M.V. Kurapova3, A.M. Shuster4, D.A. Kudlay4
'City polyclinic № 37, City center for the treatment of hemophilia; 6 Gorokhovaya St., Saint Petersburg, 191186, Russia; 2National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyi Zykovskiy proezd, Moscow, 125167, Russia; 3Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia; 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia; JSC "GENERIUM"; 10 Testovskaya St, Moscow, 123317, Russia
Relevance. The development of a new recombinant blood coagulation factor VIII preparation is a promising step towards optimizing the treatment of hemophilia A. An introduction of a new medication into clinical practice precedes a clinical trials to evaluate the efficacy and safety.
Materials and methods. The efficacy and safety of the domestic recombinant B-domain deleted blood coagulation factor VIII (FVIII) (moroctocog alfa, OctofactorJSC "GENERIUM") were studied in the preventive treatment of 31 patients aged 21 to 52 years with .severe haemophilia A. The Octofactor was administered in doses of 40 ± 5 IU/kg 3 times per week at intervals of at least 48 hours for 21 ± 1 weeks. Results. The efficacy of therapy was evaluated in 30 patients, since 1 patient refused to participate in the trial after the first injection of the study medication. There were registered 43 episodes of bleeding among 11 patients in the course of the preventive treatment with Octofactor. The average number of bleeding episodes was 1.4 ± 2.58. There were 43 bleeding episodes, 9 (20.9 %) of them were posttraumatic, 34 (79.1 %) of them were spontaneous. The average number of the spontaneous bleeding episodes (a major criterion of the efficacy) was 1.13 ± 2.19, which showed a low incidence of exacerbations of the hemorrhagic syndrome in the course of preventive treatment with Octofactor. Among all registered bleeding episodes there were 6 (14 %) mild episodes, 37 (86 %) moderate episodes. Among all spontaneous bleedings there were 6 mild episodes (17.6 %), 28 (82.4 %) moderate episodes. All posttraumatic bleedings were moderate. The vast majority (36, or 83.7 %) of bleeding episodes were stopped with administration of the Octofactor. The average number of administrations of the Octofactor for arresting 1 bleeding episode was 1.2 ± 0.56, for 1 spontaneous bleeding episode — 1.2 ± 0.59. On average, it was required to administer 3534.9 ± 2329.02 IUof the Octofactor to stop 1 episode of bleeding. In the vast majority of patients with severe hemophilia A (83.3—86.7 %), the remaining activity FVIII was 1 % or more after the administration of the Octofactor in 48 hours. The total amount of the Octofactor, introduced for the prevention of bleeding, was 6,107,000 IU, to stop bleeding — 152,000 IU. The safety of therapy was evaluated in 31 patients. There were recorded 25 adverse events (AE) in 17patients. Among them the laboratory ones prevailed in 23 (92 %) cases, which is not associated with the use of the trial medication. There were noted nausea and an unpleasant aftertaste in the mouth in 1 patient during the first administration of the Octofactor, and therefore he refused to continue to participate in the trial. Causality 2 AE with the study drug was regarded as definite. Such AE are expected and described in the instructions to the preparation. All AE were not serious and mild and resolved without outcomes. There were no presented thromboembolic events and immunogenic reactions. Conclusions. The obtained data testify to the efficacy and safety of the Octofactor both for preventive measures and for stopping bleeding in adult patients with severe hemophilia A.
Key words: patients over 18 years old, haemophilia A, recombinant preparation of factor VIII with B-domen deleted, Octofactor, prophylactic treatment, efficacy, safety
Актуальность
За последние десятилетия гемофилия превратилась из безнадежного и зачастую смертельного недуга в заболевание с определенной молекулярной основой, для которого доступны безопасные и эффективные методы терапии. Современные методы лечения гемофилии включают купирование геморрагических эпизодов, профилактику кровотечений с помощью заместительной терапии, генетическое консультирование семьи, физическую и психосоциальную реабилитацию для повышения качества жизни пациентов [1]. Целью профилактического лечения является перевод тяжелой гемофилии в среднетяжелую или легкую за счет регулярного (2—3 раза в неделю) введения факторов свертывания крови даже при отсутствии кровотечений. Всемирная федерация гемофилии (WOrld Federation
of Hemophilia, WFH) рекомендует использовать профилактическое лечение для предупреждения кровотечений, прежде всего гемартрозов и кровоизлияний в мышцы, являющихся основными клиническими проявлениями гемофилии А, а, следовательно, для предотвращения разрушения суставов и сохранения костно-мышечной функции [1—7]. До недавнего времени в России в качестве заместительной терапии при лечении гемофилии использовали факторы свертывания крови (как плазматические, так и рекомбинант-ные) зарубежного производства, которые не всегда были доступны в достаточном количестве, что приводило к частой смене препарата у пациентов. Ситуация принципиально изменилась с появлением на российском рынке рекомбинантных факторов свертывания крови отечественного производства.
нодго
В 2010 г. АО «ГЕНЕРИУМ» (Россия) был создан препарат Октофактор® — рекомбинантный фактор свертывания крови VIII (FVIII) с удаленным В-доме-ном (B-domain deleted rFVIII—BDDrFVIII, мороктоког альфа), предназначенный для лечения гемофилии А. С момента создания препарата был проведен ряд доклинических и клиническихисследований. В ходе I фазы кли -нического исследования (протокол № КИ-15/11) были изучены фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата Октофактор, вводимого однократно в разных дозах, у больных гемофилией А [8], а в ходе II—III фазы клинического исследования (контролируемое, рандомизированное, открытое в параллельных группах, проспективное, многоцентровое клиническое исследование по протоколу № КИ-16/11) — эффективность и безопасность препарата Октофактор в сравнении с препаратом Октанат® ("Octapharma Pharmazeutika Produktionsges m.b.H.", Австрия) при профилактическом лечении (1-я часть) и лечении по требованию (2-я часть) кровотечений у пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией А [9, 10]. Указанные исследования проводились у взрослых пациентов (старше 18 лет) и показали, что отечественный BDDrFVIII (Октофактор) по фармакокинетическим свойствам, эффективности и безопасности сопоставим с плазматическим FVIII (Октанат) и его можно использовать как для купирования геморрагических эпизодов, так и в качестве профилактического лечения у пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией А [9, 10]. На основании результатов исследования II—III фазы (протокол № КИ-16/11) Минздрав России выдал регистрационное удостоверение для медицинского применения препарата в РФ (ЛП-002015 от 26.02.2013). Октофактор применяется в РФ для лечения гемофилии А с 2013 г. Также эффективность и безопасность препарата Октофактор была изучена в ходе проспективного, многоцентрового исследования IV фазы у 11 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет с тяжелой формой гемофилии А (протокол № КИ-29/14) [11].
Согласно руководству Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) по клиническим исследованиям препаратов FVIII от 21.07.2011 [12], общее число ранее леченых пациентов старше 12 лет, получивших не менее 50 введений исследуемого препарата, должно составлять по меньшей мере 50 человек. С учетом уже имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата Октофактор при профилактическом лечении средне-тяжелой и тяжелой гемофилии А у 9 пациентов старше 18 лет (протокол № КИ-16/11) [9] и у 11 больных в возрасте от 12 до 18 лет (протокол №КИ-29/14) [11] проведено дальнейшее изучение эффективности и безопасности препарата Октофактор у 30 ранее леченых пациентов с тяжелой формой гемофилии А в рамках IV фазы клинических исследований.
Данная статья посвящена результатам проспективного, многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности препарата Октофактор у больных тяжелой гемофилией А (IV фаза, протокол № КИ-30/14).
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность препарата Октофактор для профилактики развития кровотечений.
2. Оценить эффективность препарата Октофактор для остановки кровотечений, возникших на фоне профилактического лечения.
3. Изучить остаточную активность БУШ на фоне профилактической терапии препаратом Октофактор.
4. Оценить безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении.
Материалы и методы
Исследование проводили в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.), Федеральными законами РФ «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ от 12.04.2010 и «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № З23-Ф3 от 21.11.2011, Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 № 232-ст).
Каждый пациент до начала исследования получил информационный листок с описанием исследования и дал добровольное письменное подтверждение своего согласия на участие в нем.
В исследовании приняли участие 3 центра: Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) гематологии (ранее Гематологический научный центр) Минздрава России (Москва), главный исследователь — руководитель отдела гемофилии и других коагулопатий д.м.н., профессор В.Ю. Зоренко; Городская поликлиника № 37 (Санкт-Петербург), главный исследователь — заведующая Городским центром по лечению гемофилии к.м.н. Т.А. Андреева; Самарский государственный медицинский университет (СамГМУ) Минздрава России, главный исследователь — заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом трансфузиологии, директор НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии д.м.н., профессор И.Л. Давыдкин.
Ожидаемая продолжительность участия пациентов в исследовании эффективности и безопасности препарата Октофактор составляла 21 ± 1 нед с момента 1-го введения препарата (визит 1) до последнего 4-го визита, но не менее 50 дней введения исследуемого препарата. При необходимости период лечения мог быть увеличен на срок, необходимый для выполнения
. Журнал
нодго
3
2018
50 введений исследуемого препарата пациенту. Дата начала исследования — 25.09.2014, дата окончания исследования — 27.05.2015.
Спонсор исследования — АО «ГЕНЕРИУМ».
После отмывочного периода длительностью не менее 96 ч проводили скрининговое обследование пациентов, которое включало сбор анамнеза, фи-зикальный осмотр, регистрацию показателей жизненно важных функций (измерение артериального давления (АД), температуры тела, подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС) и частоты дыхания (ЧД), определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения (МНО), активности FVIII, титра ингибитора к FVIII, концентрации D-димеров, выполнение общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, определение антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностного антигена вируса гепатита B (HBs-Ag) и антител к вирусу гепатита C (HCV). Длительность периода скринингового обследования составляла не более 14 сут.
Критерии включения пациентов в исследование:
♦ возраст от 18 до 65 лет (на момент отбора в исследование);
♦ тяжелая форма гемофилии А (активность FVIII менее 1 %);
♦ отсутствие ингибитора к FVIII при проведении скрининга и в анамнезе заболевания (титр ингибитора менее 0,6 БЕ по результатам пробы Неймеген);
♦ предшествующее применение препаратов FVIII (150 дней введения и более);
♦ подписание пациентом формы информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии невключения пациентов в исследование:
♦ наследственная или приобретенная геморрагическая коагулопатия другого генеза (не связанная с гемофилией А);
♦ превышение верхней границы нормы МНО локальной лаборатории в 1,5 раза и более;
♦ наличие признаков тромбоэмболий, фибрино-лиза или синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания;
♦ инфицированность ВИЧ;
♦ наличие в анамнезе пациента аллергических реакций на введение мороктокога альфа;
♦ хирургическое вмешательство, запланированное на время участия пациента в исследовании (за исключением хирургических вмешательств, необходимых по экстренным медицинским показаниям во время исследования);
♦ нарушение функции почек, при котором концентрация сывороточного креатинина более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы локальной лаборатории;
♦ тяжелая печеночная недостаточность или болезнь печени в активной форме, в том числе вызванная вирусами гепатита B и C (активность трансами-наз, превышающая в 5 раз верхнюю границу нормы локальной лаборатории);
♦ тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100,0 х 109/л);
♦ острые инфекционные заболевания;
♦ тяжелые соматические заболевания, которые, по мнению врача-исследователя, могут повлиять на безопасность пациента и его способность соблюдать требования протокола;
♦ психические заболевания, тяжелые когнитивные расстройства, алкогольная или наркотическая зависимость;
♦ участие в другом клиническом исследовании в период до 14 дней перед включением в данное исследование.
Информационный листок с формой информированного согласия подписали 34 пациента мужского пола с тяжелой формой гемофилии А (активность FVIII менее 1 %). У 3 больных в результате скринин-гового обследования были выявлены антитела к ВИЧ, что соответствовало критериям невключения. Таким образом, в исследование был включен 31 пациент с тяжелой формой гемофилии А. Во время 1-го введения исследуемого препарата у 1 больного отмечались тошнота и неприятный привкус во рту, в связи с чем он отказался от дальнейшего участия в клиническом исследовании. Завершили свое участие в исследовании в соответствии с протоколом 30 пациентов. Число больных, обследованных в каждом центре и включенных в исследование, представлено в табл. 1.
Октофактор вводили внутривенно струйно медленно (в течение 2—5 мин). При профилактическом лечении разовая доза препарата Октофактор составляла 40 ± 5 МЕ/кг с интервалом не менее 48 ч (3 раза в неделю: понедельник, среда, пятница) в течение 21 ± 1 нед. Введению 1-й дозы препарата Октофактор предшествовал отмывочный период продолжительностью не менее 4 сут с момента последнего введения используемого ранее препарата FVIII.
Разовую дозу препарата Октофактор для купирования возникающих посттравматических или спонтанных кровотечений на фоне профилактического лечения рассчитывали с учетом тяжести и локализации кровотечения и необходимого повышения активности FVIII (табл. 2) по формуле [13, 14]:
В ходе исследования были запланированы 4 посещения врача (визита): 1-е посещение — 1-й день введения препарата и 3 посещения на сроках 4 ± 1, 12 ± 1 и 21 ± 1 нед. Во время 1-го посещения до введения
Необходимое Масса повышение 0,5
тела х активности х (МЕ/кг на (в кг) FIX (% или МЕ/дл)
МЕ/дл)
Необходимое количество препарата (в МЕ)
0ссийский ДЕТСКОЙ том 5
нодго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 3 ||2018 | II
Таблица 1. Число пациентов с тяжелой гемофилией А, обследованных и включенных в исследование в каждом центре Table 1. The number of patients with severe haemophilia A, examined and included in the study in each center
Число пациентов Number of patients
Центр Centre обследованные на этапе скрининга examined at step screening включенные в исследование included in the study завершившие исследование completed the study
НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва) NMRC for Hematology of the Ministry of Health of Russia (Moscow) 10 10 10
Городская поликлиника № 37 (Санкт-Петербург) City polyclinic № 37 (Saint Petersburg) 11 11 10
СамГМУ Минздрава России Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia 13 10 10
Всего Total 34 31 30
Таблица 2. Необходимое повышение активности FVIIIи кратность введения препарата Table 2. Necessary increase in FVIII activity and multiplicity of drug administration
Тяжесть кровотечения Severity of bleeding Характеристика кровотечения Characteristic bleeding Необходимое повышение активности FVIII Necessary increase in activity FVIII Кратность и длительность введения препарата Multiplicity and duration of drug administration
Легкое Mild Несильные поверхностные кровотечения, начальные признаки гемартроза или кровоизлияния в мышцу Mild superficial bleeding, initial signs of hemarthrosis or hemorrhage to the muscle 20-40 % или 20-40 МЕ/дл Каждые 12—24 ч, минимально в течение одних суток Every 12—24 hours, minimum for one day
Среднетяжелое Moderate Гемартроз, значительные кровоизлияния в мышцу, гематома Hemarthrosis, significant hemorrhage in the muscle, hematoma 30-60 % или 30-60 МЕ/дл Каждые 12—24 ч, минимально в течение 3—4 сут Every 12—24 hours, minimally for 3—4 days
Тяжелое Severe Угрожающие жизни кровотечения (глоточные, внутрибрюш-ные), кровоизлияние в мозг, гемоторакс Life-threatening bleeding (pharyngeal, intra-abdominal), cerebral hemorrhage, hemothorax 60-100 % или 60-100 МЕ/дл Каждые 8—12 ч до полной остановки кровотечения или каждые 8—24 ч до устранения угрозы для жизни Every 8—12 hours until the bleeding stops completely or every 8—24 hours until the threat of life is eliminated
исследуемого препарата проводили физикальный осмотр, оценивали показатели жизненно важных функций, определяли АЧТВ и активность БУШ (до введения и через 30 мин после введения препарата). Во время 3 последующих посещений до введения исследуемого препарата проводили физикальный осмотр, оценивали показатели жизненно важных функций, определяли АЧТВ, активность БУШ, титр ингибитора к БУШ, выполняли общий и биохимический анализы крови, во время 4-го посещения дополнительно проводили общий анализ мочи.
Дизайн исследования представлен на рисунке.
В течение всего периода исследования (21 ± 1 нед) больные вели дневник, в котором фиксировали все случаи кровотечений, их продолжительность, локализацию, тип (внутренние или наружные, спонтанные или посттравматические). Во время посещений врач-исследователь оценивал тяжесть кровотечений с последующим внесением в дневник пациента. Также регистрировали количество инъекций препарата Октофактор, которое потребовалось для купирования развившихся кровотечений.
. Журнал
нодго
з
2018 I II
Подписание информированного
Signing informed consent
Период скрининга (0-14 дней)
Screening period (0-14 days)
Период лечения
Treatment period
j.
1-й отмывочный период (96 ч и более) First washout period (96 h and more)
2-й отмывочный
период (96 ч и более)* Second washout
period (96 h and more)*
Визит 1 (1-й день введения) Visit 1 (first day of drug administration)
Визит 2 Визит 3
(4-я ± 1 нед) (12-я ± 1 нед)
Visit 2 (week 4 ± 1 week)
Visit 3 (week 12 ± 1 week)
Визит 4 (21-я ± 1 нед)
Visit 4 (week 21 ± 1 week)
Дизайн исследования эффективности и безопасности препарата Октофактор у пациентов с тяжелой гемофилией А (* — 2-й отмывочный период проводили в том случае, если при проведении скрининга вводили используемый ранее препарат FVIII)
Design of the efficacy and safety of the drug Octofactor in patients with severe hemophilia A study (* — 2nd washout period was carried out when the drug FVIII was administered during screening)
Основаниями досрочного прекращения участия в данном исследовании (критериями исключения)
отдельного пациента являлись:
♦ реакция гиперчувствительности, связанная с введением препарата Октофактор;
♦ появление ингибитора к FVIII (титр 0,6 БЕ и более по результатам пробы Неймеген), подтвержденное повторным исследованием;
♦ развитие серьезного НЯ, связанного с введением препарата Октофактор;
♦ несоблюдение требований протокола;
♦ отказ больного от участия в исследовании;
♦ изменение течения заболевания пациента, требующее неотложного хирургического или терапевтического вмешательства, которое, по мнению врача-исследователя, должно включать запрещенную сопутствующую терапию;
♦ неэффективность препарата Октофактор при профилактическом лечении или лечении кровотечений по требованию.
Основным критерием эффективности являлось количество спонтанных кровотечений, возникших в течение 48 ч после введения препарата Октофактор, за 21 ± 1 нед профилактического лечения, дополнительными критериями — степень тяжести спонтанных кровотечений, количество введений препарата Октофактор для купирования 1 эпизода кровотечения с учетом его тяжести, общее количество препарата Ок-тофактор, введенного за период профилактического лечения и лечения по требованию, число пациентов с тяжелой гемофилией А с остаточной активностью FVIII 1 % и более через 48—72 ч после введения препарата Октофактор на фоне профилактического лечения.
Эффективность терапии оценивали у 30 пациентов, поскольку 1 больной отказался от участия в исследовании после 1-й инъекции препарата Октофактор.
Активность FVIII определяли с помощью унифицированного одностадийного клоттингового метода. Повышение активности FVIII через 30 мин после введения исследуемого препарата (incremental recovery — K-value, МЕ/дл на МЕ/кг) рассчитывали по формуле:
K-value = C30 / D.,
30 мин ' iv'
где C30 мин — концентрация FVIII через 30 мин после введения препарата в МЕ/дл, Div — доза внутривенно введенного препарата в МЕ/кг.
Оценку безопасности исследуемого препарата проводили на основании следующих критериев:
♦ частота и тяжесть НЯ, связанных с применением препарата Октофактор;
♦ частота аллергических реакций;
♦ частота тромбоэмболических осложнений;
♦ частота образования ингибирующих антител к FVIII (титр 0,6 БЕ и более по результатам пробы Неймеген, подтвержденный повторным исследованием);
♦ частота возникновения патологических изменений общего и биохимического анализов крови, показателей жизненно важных функций (АД, ЧСС, ЧД, температура тела).
Оценку безопасности терапии препаратом Октофактор проводили у 31 пациента.
Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы SPSS, версия 17.0. В анализ включали данные только имеющихся наблюдений, отсутствующие значения не восстанавливали. Значения показателей представлены в виде среднего
согласия
нодго
(M) ± стандартное отклонение (SD), медианы (Me) и минимального и максимального значений.
Результаты исследования и их обсуждение
Характеристики пациентов, включенных в исследование, приведены в табл. 3.
Аллергологический анамнез: у 9 (29 %) пациентов отмечалась аллергическая реакция (крапивница, удушье, отек Квинке, озноб, повышение температуры тела, головная боль, рвота, боли в животе и поясничной области) на введение компонентов крови (све-
Таблица 3. Характеристики пациентов с тяжелой гемофилией А, включенных в исследование (n = 31)
Table 3. The characteristics of patients with severe hemophilia A, included in the study (n = 31)
Показатель Indicator Значение Value
Возраст, годы: Age, years:
средний (M ± SD) average (M ± SD) 37,16 ± 8,73
Ме median 36,00
разброс range 21-52
Масса тела, кг: Body weight, kg:
средняя (M ± SD) average (M ± SD) 77,74 ± 13,42
Ме median 76
разброс range 55-100
Длительность симптомов гемофилии А, годы: Duration of symptoms of hemophilia A, years:
средняя (M ± SD) average (M ± SD) 36,93 ± 8,55
Ме median 36,28
разброс range 21,3-51,4
Давность установления диагноза, годы: Time of diagnosis, years:
средняя (M ± SD) average (M ± SD) 36,19 ± 9,10
Ме median 35,31
разброс range 21,3-51,4
жезамороженной или антигемофильной плазмы или криопреципитата).
Из сопутствующих заболеваний у пациентов, включенных в исследование, были выявлены: вирусный гепатит С (у 29, или 93,5 %), гемофилическая ар-тропатия (у 21, или 67,7 %), артериальная гипертензия (у 6, или 19,4 %), миопия (у 2, или 6,5 %), сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника (у 2, или 6,5 %), бельмо роговицы IV степени (у 1, или 3,2 %), бронхиальная астма (у 1, или 3,2 %), пресбиопия (у 1, или 3,2 %), синусовая тахикардия (у 1, или 3,2 %), хронический пиелонефрит (у 1, или 3,2 %). У 1 (3,2 %) больного сопутствующей патологии не обнаружено.
На этапе скрининга антитела к НСУ были выявлены у 29 (93,5 %) пациентов, к HBs-Ag — у 1 (3,2 %) больного.
За 5 мес, предшествовавших включению в исследование, у 12 (38,7 %) пациентов обострения геморрагического синдрома наблюдались 1 раз в неделю и чаще, у 6 (19,4 %) — 1 раз в 2 нед и чаще, у 13 (41,9 %) больных — 1 раз в месяц и чаще (табл. 4). У 2 (6,5 %) пациентов кровотечения были тяжелыми, у 29 (93,5 %) — среднетяжелыми. В основном геморрагические эпизоды были представлены посттравматическими и спонтанными гемартрозами и гематомами, у некоторых пациентов отмечались десневые и носовые кровотечения. У 5 (16,1 %) больных кровотечения купировались после однократного введения препарата БУШ, 22 (71 %) пациентам требовалось 2 введения, 4 (12,9 %) - 3 введения препарата БУШ. У 20 (64,5 %) больных ранее применяли как рекомбинантные, так и плазматические факторы свертывания крови, у 11 (35,5 %) пациентов — только плазматические препараты (см. табл. 4).
У включенных в исследование пациентов чаще всего были поражены голеностопные, коленные и локтевые суставы (табл. 5).
Средняя продолжительность периода с момента последнего применения препарата БУШ до включения в исследование составила 5,16 ± 1,5 дня.
Показатели фармакокинетики и фармакодинамики
При обследовании во время скрининга и 1-го визита у пациентов с тяжелой гемофилией А, включенных в исследование, до введения препарата Ок-тофактор отмечалась выраженная гипокоагуляция. Среднее значение АЧТВ при скрининге составило 101,10 ± 22,15 с (табл. 6), что более чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы локальной лаборатории для данного показателя (референсные значения — 25,5—43,0 с). Активность БУШ была исходно низкой и при скрининге составила 0,81 ± 0,23 % (референсные значения — 50—150 %). Гипокоа-гуляция и низкая активность БУШ также отмечались у пациентов во время 1-го визита до введения препарата Октофактор. Среднее значение АЧТВ до вве-
. Журнал
нодго
з
2018
Таблица 4. Частота кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А за 5 мес, предшествующих включению в исследование, и методы их коррекции
Table 4. The frequency of bleeding in patients with severe haemophilia A for 5 months prior to enrollment, and methods for their correction
Таблица 5. Патологические изменения суставов у включенных в исследование пациентов с тяжелой гемофилией А Table 5. Pathological changes in the joints ofpatients with severe haemophilia A included in the study
Показатель Число пациентов Number of patients
Indicator абс. abs. %
Частота кровотечений: Frequency of bleeding:
1 раз в день и более 1 time per day and more 0 0
1 раз в неделю и более 1 time per week and more 12 38,7
1 раз в 2 нед и более 1 time in 2 weeks and more б 19,4
1 раз в месяц и более 1 time per month and more 13 41,9
Факторы свертывания крови: Factors of blood coagulation:
плазматические и рекомбинантные plasma and recombinant 7 4б,б
только плазматические only plasma 4 2б,7
дения препарата Октофактор составило 107,05 ± 25,90 с. Через 30 мин после введения коагуляционная активность FVIII нормализовалась и составила 86,53 ± 41,01 %, что сопровождалось снижением АЧТВ до 38,97 ± 5,41 с. Во время 2, 3 и 4-го визитов перед введением препарата Октофактор АЧТВ было резко повышено, но его значения были меньше, чем при обследовании в ходе скрининга. На фоне профилактического введения препарата Октофактор активность FVIII была более 3—4 % (см. табл. 6). Поддержание остаточной активности FVIII 1 % и более являлось в данном исследовании дополнительным критерием эффективности терапии у пациентов с тяжелой формой гемофилии А.
Среднее значение повышения активности FVIII (К-value) через 30 мин после введения препарата Октофактор составило 2,09 ± 0,97 МЕ/дл на МЕ/кг (0,78—6,06 МЕ/дл на МЕ/кг), что свидетельствует о хороших фармакокинетических свойствах препарата у пациентов с тяжелой гемофилией А.
Исследование международного нормализованного отношения, концентрации D-димера и титра ингибитора к FVIII на этапе скрининга
У всех пациентов, включенных в исследование, МНО на этапе скрининга было в пределах нормы. Среднее значение МНО составило 1,01 ± 0,09. Концентрация D-димера также была в пределах нормы.
Пораженный сустав Число пациентов Number of patients
Affected joint абс. abs. %
Правый голеностопный Right ankle 19 б1,3
Левый голеностопный Left ankle 15 48,4
Правый коленный Right knee 22 71,0
Левый коленный Left knee 19 б1,3
Правый тазобедренный Right hip 4 12,9
Левый тазобедренный Left hip 1 3,2
Правый лучезапястный Right wrist 1 3,2
Левый лучезапястный Left wrist 1 3,2
Правый локтевой Right elbow 14 45,2
Левый локтевой Left elbow 18 58,1
Правый плечевой Right shoulder 5 1б,1
Левый плечевой Left shoulder 1 3,2
Другие суставы Other joints 0 0
При скрининговом обследовании и в анамнезе у всех пациентов, включенных в исследование, отсутствовали ингибирующие антитела к БУШ (титр менее 0,6 БЕ по результатам пробы Неймеген).
Эффективность
В анализ эффективности препарата Октофактор включены 30 пациентов, которые завершили исследование без значительных отклонений от протокола, 1 больной выбыл из исследования после 1-го введения препарата.
На фоне профилактического лечения препаратом Октофактор было зарегистрировано 43 эпизода кровотечений у 11 (36,7 %) пациентов. У 19 больных за время наблюдения кровотечений отмечено не было. У 1 пациента наблюдался 1 геморрагический эпизод, у 4 больных было по 2 геморрагических эпизода,
ДЕТСКОЙ ТОМ5_
^ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 3 ||2018 | II
Таблица 6. Значения АЧТВ и активности FVIII при скрининге и во время посещений (визитов) у пациентов с тяжелой гемофилией А, включенных в исследование
Table 6. The values of APTT and the activity of FVIII at screening and during the visits in patients with severe haemophilia A included in the study
Посещение Visit
Показатель Indicator Скрининг Screening 1-е 1st
до введения before the drug administration через 30 мин после введения in 30 min after the drug administration 2-е 2nd* 3-е 3nd* 4-е 4th*
АЧТВ, с APTT, s 101,10 ± 22,15 107,05 ± 25,90 38,97 ± 5,41 84,38 ± 24,33 84,78 ± 22,25 85,83 ± 16,32
Активность FVIII, % FVIII activity, % 0,81 ± 0,23 0,83 ± 0,22 86,53 ± 41,01 4,01 ± 5,77 4,13 ± 5,64 3,57 ± 4,80
Примечание. * — число обследованных пациентов составило 30, поскольку 1 больной выбыл из исследования после 1-го введения препарата Октофактор.
Note. * — the number ofpatients examined was 30, since 1 patient was excluded from the study after the first administration of the drug Octofactor.
у 3 — по 3 геморрагических эпизода, у 1 пациента — 7, у 2 больных — по 9 геморрагических эпизодов. Среднее количество эпизодов кровотечений за весь период наблюдения составило 1,4 ± 2,58.
Из 43 геморрагических эпизодов 9 (20,9 %) кровотечений были посттравматическими, 34 (79,1 %) — спонтанными.
Спонтанные кровотечения наблюдались у 9 пациентов: у 3 больных наблюдалось по 2 геморрагических эпизода, у 4 — по 3, у 1 пациента — 7, у 1 больного — 9 геморрагических эпизодов.
Среднее количество эпизодов спонтанных кровотечений, возникших в течение 48 ч после введения препарата Октофактор, за весь период исследования (основной критерий эффективности) составило 1,13 ± 2,19, что свидетельствовало о низкой частоте обострений геморрагического синдрома на фоне профилактического лечения препаратом Октофактор у пациентов с тяжелой гемофилией А.
Длительность кровотечений составляла от 1 до 3 дней. Подавляющее большинство (36, или 83,7 %) кровотечений продолжалось 1 день. Средняя длительность геморрагических эпизодов, наблюдавшихся в ходе исследования, составила 1,2 ± 0,57 дня. Подавляющее большинство (29, или 85,3 %) спонтанных кровотечений также продолжалось 1 день, средняя длительность спонтанных кровотечений составила 1,18 ± 0,46 дня (1-3 дня).
В зависимости от степени тяжести все геморрагические эпизоды распределились следующим образом: легкие — 6 (14 %), средней степени тяжести — 37 (86 %), эпизодов тяжелых кровотечений зарегистрировано не было. Из 34 эпизодов спонтанных кровотечений 6 (17,6 %) были легкими и 28 (82,4 %) — среднетяже-
лыми. Все посттравматические кровотечения были среднетяжелыми (табл. 7).
Локализация кровотечений, развившихся у пациентов с тяжелой гемофилией А на фоне профилактического лечения препаратом Октофактор, представлена в табл. 8. Среди всех эпизодов кровотечений чаще всего регистрировались гемартрозы правого плечевого сустава (9, или 20,9 %), левого коленного сустава (8, или 18,6 %), правого и левого локтевых и правого голеностопного суставов (по 5, или 11,6 %). Среди спонтанных кровотечений чаще всего наблюдались гемартрозы правого плечевого сустава (9, или 26,5 %), правого и левого коленных суставов (7, или 18,6 % и 5, или 14,7 % эпизодов соответственно) и правого локтевого сустава (4, или 11,8 %).
Среди всех зарегистрированных кровотечений 39 (90,7 %) были внутренними и 4 (9,3 %) — наружными.
Для купирования кровотечений, развившихся на фоне профилактического лечения, Октофактор применяли в дозах от 2000 до 4500 МЕ с кратностью от
1 до 4 введений. Наиболее часто препарат вводили в дозе 2000 МЕ: однократно в 11 эпизодах и дважды для купирования 3 эпизодов кровотечения.
Большинство (36, или 83,7 %) геморрагических эпизодов были купированы одним введением препарата Октофактор, для купирования 6 (14 %) эпизодов потребовалось 2 введения препарата и только для купирования 1 (2,3 %) эпизода необходимо было ввести препарат 4 раза в разовой дозе 4000 МЕ. Большинство (29, или 85,3 %) спонтанных кровотечений также купировались одним введением препарата Октофактор, для купирования 4 (11,8 %) эпизодов потребовалось
2 введения препарата и только для купирования 1 (2,9 %) эпизода необходимо было ввести препарат 4 раза в разовой дозе 4000 МЕ.
ДЕТСКОЙ ТОМ5
^ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 3 ||2018 | II
Таблица 7. Тяжесть кровотечений, зарегистрированных на фоне профилактического лечения препаратом Октофактор, у пациентов с тяжелой гемофилией А
Table 7. The severity of bleeding registered on the background ofprophylactic treatment with Octofactor drug in patients with severe haemophilia A
Степень тяжести кровотечения Severity of bleeding Спонтанные кровотечения Spontaneous bleedings Посттравматические кровотечения Posttraumatic bleeding Всего Total
абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. %
Легкая Mild 6 17,6 0 0 6 14,0
Средняя Moderate 28 82,4 9 100 37 86,0
Тяжелая Severe 0 0 0 0 0 0
Итого Total 34 100 9 100 43 100
Таблица 8. Локализация кровотечений, зарегистрированных на фоне профилактического лечения препаратом Октофактор, у пациентов с тяжелой гемофилией А
Table 8. The localization of bleeding registered on the background ofprophylactic treatment with Octofactor drug in patients with severe haemophilia A
Локализация кровотечения Localization of bleeding Количество всех эпизодов кровотечений Number of all episodes of bleeding Количество эпизодов спонтанных кровотечений Number of episodes of spontaneous bleeding
абс. abs. % абс. abs. %
Правый плечевой сустав Right shoulder joint 9 20,9 9 26,5
Левый плечевой сустав Left shoulder joint 3 7,0 3 8,7
Правый коленный сустав Right knee joint 5 11,6 5 14,7
Левый коленный сустав Left knee joint 8 18,6 7 20,6
Правый локтевой сустав Right elbow joint 5 11,6 4 11,8
Левый локтевой сустав Left elbow joint 5 11,6 2 5,9
Геморрой Hemorrhoids 4 9,3 0 0
Правый голеностопный сустав Right ankle joint 2 4,7 2 5,9
Правый тазобедренный сустав Right hip joint 2 4,7 2 5,9
Всего Total 43 100 34 100
Среднее количество введений препарата Октофак- Для купирования 11 (25,5 %) эпизодов кровот-
тор для купирования 1 геморрагического эпизода со- ечений потребовалось ввести 2000 МЕ препарата
ставило 1,2 ± 0,56, 1 эпизода спонтанного кровотече- Октофактор, 6 (14 %) эпизодов кровотечений —
ния — 1,2 ± 0,59. 2250 МЕ препарата, 3 (7 %) эпизодов кровотечений —
нодго
3000 МЕ, 10 (23,3 %) эпизодов кровотечений — 3500 МЕ, 7 (16,3 %) эпизодов кровотечений — 4000 МЕ, 3 (7 %) эпизодов кровотечений — 4500 МЕ, 2 (4,6 %) эпизодов кровотечений — 7500 МЕ, 1 (2,3 %) эпизода кровотечения — 16 000 МЕ препарата Октофактор. Для купирования 1 эпизода кровотечения в среднем было необходимо ввести 3534,9 ± 2329,02 МЕ препарата Октофактор. Для купирования 11 (32,4 %) эпизодов спонтанных кровотечений потребовалось ввести 2000 МЕ препарата Октофактор, 6 (17,6 %) эпизодов спонтанных кровотечений — 2250 МЕ препарата, 3 (8,8 %) эпизодов спонтанных кровотечений — 3000 МЕ, 4 (11,8 %) эпизодов спонтанных кровотечений — 3500 МЕ, 7 (20,6 %) эпизодов спонтанных кровотечений — 4000 МЕ, 2 (5,9 %) эпизодов спонтанных кровотечений — 4500 МЕ, 1 (2,9 %) эпизода спонтанного кровотечения — 16 000 МЕ препарата Октофак-тор. Для купирования 1 эпизода спонтанного кровотечения в среднем было необходимо ввести 3279,4 ± 2419,75 МЕ препарата Октофактор. Для купирования всех геморрагических эпизодов 1 пациенту в среднем было необходимо ввести 13 818,2 ± 9241,95 МЕ препарата Октофактор, для купирования всех эпизодов спонтанных кровотечений — 11 944,44 ± 5692,34 МЕ препарата.
У подавляющего большинства пациентов с тяжелой гемофилией А остаточная активность БУШ через 48 ч после введения препарата Октофактор была 1 % и более (дополнительный критерий эффективности): во время 2, 3 и 4-го визитов число таких пациентов было 26 (86,7 %), 25 (83,3 %) и 25 (83,3 %) соответственно.
Среднее количество дней введения препарата Ок-тофактор у пациентов с тяжелой гемофилией А составило 63,2 ± 4,53 (медиана — 64 дня, разброс — 53—75 дней, в общей сложности — 1896 дней). Таким образом, количество дней введения препарата Октофактор не выходило за рамки, требуемые протоколом, и составило более 50.
Общее количество препарата Октофактор, введенного для профилактики кровотечений (дополнительный критерий эффективности), составило 6 107 000 МЕ, 1 пациенту с тяжелой гемофилией А для профилактики кровотечений в среднем было введено 203 566,7 ± 39 644,65 МЕ препарата Октофактор. Общее количество препарата Октофактор, введенного для остановки кровотечений, составило 152 000 МЕ. Всего для профилактики и купирования кровотечений было введено 6 259 000 МЕ препарата Октофак-тор. Одному пациенту с тяжелой гемофилией А для профилактики и остановки развившихся кровотечений в среднем было введено 208 633,3 ± 42 545,04 МЕ препарата Октофактор.
Данные по оценке эффективности препарата Ок-тофактор суммированы в табл. 9.
Таким образом, в результате профилактического введения препарата Октофактор у подавляющего большинства (более 83 %) пациентов с тяжелой гемофилией А удалось поддерживать остаточную активность БУШ 1 % и более, что привело к редкому возникновению спонтанных кровотечений. Небольшая частота и тяжесть развившихся кровотечений, быстрое их купирование с помощью непродолжительного введения препарата Октофактор в невысоких дозах свидетельствуют об эффективности препарата как для профилактики, так и для остановки кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А.
Безопасность
В ходе профилактического применения препарата Октофактор и при лечении по требованию каких-либо значимых изменений в объективном статусе пациентов не наблюдалось, показатели функции жизненно важных органов оставались стабильными.
Во время проведения скрининга и последующего обследования средние значения показателей общего анализа крови не выходили за пределы референс-ных значений локальных лабораторий. При анализе индивидуальных показателей общего анализа крови у 13 пациентов были выявлены отклонения от рефе-ренсных значений, которые были расценены как НЯ и описаны ниже.
На этапе скрининга и во время 3-го визита среднее значение активности аланинаминотрансферазы оказалось выше референсных значений локальных лабораторий (41,44 ± 26,01 и 44,66 ± 30,71 ЕД/л соответственно). Данные отклонения не являлись критериями невключения в исследование, не могли оказать влияние на результаты клинического исследования, и, вероятно, связаны с наличием в анамнезе у 29 пациентов установленного диагноза вирусного гепатита С. Остальные средние значения показателей биохимического анализа крови не выходили за рамки референс-ных значений локальных лабораторий. Выявленные индивидуальные отклонения в показателях биохимического анализа крови у 13 пациентов были расценены как НЯ и описаны ниже.
В ходе исследования были зарегистрированы 25 НЯ у 17 пациентов. У 5 больных наблюдалось по 2 НЯ, у 1 пациента — 4 НЯ, у 11 — по 1 НЯ. Весь спектр зарегистрированных за период исследования НЯ представлен в табл. 10.
Среди зарегистрированных НЯ преобладали лабораторные, не связанные с применением препарата, — 23 (92 %) случая. У 1 пациента во время 1-го введения препарата Октофактор отмечались тошнота и неприятный привкус во рту, в связи с чем он отказался от дальнейшего участия в исследовании. Связь данных 2 НЯ с исследуемым препаратом была расценена как определенная. Такие НЯ являются ожидаемыми
Таблица 9. Эффективность препарата Октофактор у пациентов с тяжелой гемофилией А
Table 9. The efficiency of the Octofactor drug in patients with severe hemophilia A
Показатель Значение показателя
Количество всех кровотечений:
абсолютное 43
среднее (M ± SD) 1,4 ± 2,58
разброс 0-9
Количество спонтанных кровотечений (основной критерий эффективности):
абсолютное 34
среднее (M ± SD) 1,13 ± 2,19
разброс 0-9
Длительность эпизодов всех кровотечений, дни:
среднее (M ± SD) 1,2 ± 0,57
разброс 1-3
Длительность эпизодов спонтанных кровотечений, дни:
среднее (M ± SD) 1,18 ± 0,46
разброс 1-3
Количество введений препарата для купирования 1 геморрагического эпизода (дополнительный критерий эффективности):
среднее (M ± SD) 1,2 ± 0,56
разброс 1-4
Количество введений препарата для купирования 1 эпизода спонтанного кровотечения:
среднее (М ± SD) 1,2 ± 0,59
разброс 1-4
Среднее количество препарата для купирования 1 эпизода кровотечения (М + SD), МЕ 3534,9 ± 2329,02
Среднее количество препарата для купирования 1 спонтанного кровотечения (М + SD), МЕ 3279,4 ± 2419,75
Среднее количество препарата для купирования всех эпизодов кровотечений у 1 пациента (М + SD), МЕ 13 818,2 ± 9241,95
Среднее количество препарата для купирования всех эпизодов спонтанных кровотечений у 1 пациента (М + SD), МЕ 11 944,44 ± 5692,34
Общее количество препарата, введенного для профилактики кровотечений (дополнительный критерий эффективности), МЕ 6 107 000
Общее количество препарата, введенного для остановки кровотечений (дополнительный критерий эффективности), МЕ 152 000
Indicator Value of indicator
Number of all bleedings
absolute 43
average (M ± SD) 1.4 ± 2.58
range 0-9
The number of spontaneous bleeding (the main criterion of efficiency):
absolute 34
average (M ± SD) 1.13 ± 2.19
range 0-9
Duration of episodes of all bleeding, days:
average (M ± SD) 1.2 ± 0.57
range 1-3
Duration of episodes of spontaneous bleeding, days:
average (M ± SD) 1.18 ± 0.46
range 1-3
The number of drug injections for stopping of 1 hemorrhagic episode (additional criterion of efficiency):
average (M ± SD) 1.2 ± 0.56
range 1-4
The number of drug injections for stopping the 1 episode of spontaneous bleeding:
average (M ± SD) 1.2 ± 0.59
range 1-4
The average amount of drug for stopping the 1 episode of bleeding (M ± SD), IU 3534.9 ± 2329.02
The average amount of drug for stopping the 1 episode of spontaneous bleeding (M ± SD), IU 3279.4 ± 2419.75
The average amount of drug for stopping all episodes of bleeding in 1 patient (M ± SD), IU 13 818.2 ± 9241.95
The average amount of drug for stopping all episodes of spontaneous bleeding in 1 patient (M ± SD), IU 11 944.44 ± 5692.34
The total amount of the drug administered to prevent bleeding (additional criterion of efficiency), IU 6,107,000
Total amount of drug administered for stopping of bleeding (additional criterion of efficiency), IU 152,000
нодго
Таблица 10. НЯ, зарегистрированные у пациентов с тяжелой гемофилией А, которые получали препарат Октофактор Table 10. AE registered in patients with severe hemophilia A who received the Octofactor drug
НЯ AE Количество НЯ Number of AE
абс. abs. %
Клинические (связь определенная): Clinical (a definite relationship):
тошнота nausea 1 4
неприятный привкус во рту unpleasant taste in the mouth 1 4
Лабораторные (связь сомнительная или не подлежащая классификации): Laboratory (dubious or not classifiable):
анемия anemia 1 4
моноцитоз monocytosis 3 12
лейкоцитоз leukocytosis 1 4
лейкопения leukopenia 1 4
повышение скорости оседания эритроцитов increase in the rate of erythrocyte sedimentation 2 8
повышение желчных пигментов в моче increased bile pigments in the urine 3 12
эозинофилия eosinophilia 6 24
повышение общего билирубина increase in total bilirubin 2 8
повышение прямого билирубина increase in direct bilirubin 3 12
повышение активности щелочной фосфатазы increased activity of alkaline phosphatase 1 4
Всего Total 25 100
u u
и описаны в инструкции к препарату. Среди лабораторных НЯ в 21 случае связь с введением исследуемо-
го препарата была сомнительной, а в 2 наблюдениях не подлежала классификации.
Все НЯ были несерьезными и легкими и разрешились без последствий.
Таким образом, характер НЯ и причинно-следственная связь с введением препарата, выявленные в исследовании, свидетельствуют о безопасности применения препарата Октофактор у пациентов с тяжелой гемофилией А.
В ходе проведения исследования ни у одного из пациентов с тяжелой гемофилией А не было зарегистрировано появления ингибитора к FVIII. Таким образом, полученные результаты указывают на низкую иммуногенность препарата Октофактор.
Тромбоэмболических осложнений не зарегистрировано.
Выводы
1. Применение препарата Октофактор в дозе 35— 45 МЕ/кг для профилактического лечения геморрагических эпизодов у взрослых пациентов с тяжелой гемофилией А было эффективным и сопровождалось низкой частотой (1,13 ± 2,19 случая) развития спонтанных кровотечений (легких или среднетяжелых).
2. Профилактическое лечение позволило поддерживать остаточную активность FVIII 1 % и более у подавляющего большинства (более 83 %) пациентов.
3. Использование препарата Октофактор в стандартных дозах быстро и эффективно купировало развившиеся геморрагические эпизоды у пациентов с тяжелой гемофилией А (для купирования 1 геморрагического эпизода в среднем требовалось 1,2 ± 0,56 введения препарата).
4. Терапия препаратом Октофактор у пациентов с тяжелой гемофилией А не сопровождалась развитием токсических, тромбогенных, иммуногенных и других серьезных нежелательных реакций.
Конфликт интересов/Conflict of interest
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Финансирование/Financing
Спонсор исследования — АО «ГЕНЕРИУМ».
Sponsor of the research - JSC "GENERIUM".
Р
3
2018 I II
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bun-choten E.P. et al.; Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1):e1-47. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x.
2. Руководство по лечению гемофилии. 2-е изд. Издание ВФГ, Монреаль, 2012. 74 с. Режим доступа: [Электронный ресурс]. URL: http://www1.wfh.org/publication/ files/pdf-1531.pdf. [Guide to the treatment of hemophilia. 2nd ed. WFD publication, Montreal, 2012. 74 p. Access mode: [Electronic resource]. URL: http://www1.wfh.org/publi-cation/files/pdf-1531.pdf. (In Russ.)].
3. Nilsson I.M., Berntorp E., Löfqvist T., Pettersson H. Twenty-five years' experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B. J Intern Med 1992;232(1):25-32. PMID: 1640190.
4. Manco-Johnson M.J., Abshire T.C., Shapiro A.D. et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007;357(6):535-44.
doi: 10.1056/NEJMoa067659.
5. Tagliaferri A., Feola G., Molinari A.C. et al.; POTTER Study Group. Benefits of prophylaxis versus on-demand treatment in adolescents and adults with severe haemophilia A: the POTTER study. Thromb Hae-most 2015;114(1):35-45.
doi: 10.1160/TH14-05-0407.
6. Acharya S.S. Advances in hemophilia and the role of current and emerging prophylaxis. Am J Manag Care 2016;22(5 Suppl):s116-25. PMID: 27266808.
7. Giangrande P.L.F., Peyvandi F., O'Maho-ny B. et al. Kreuth IV: European consensus proposals for treatment of haemophilia with coagulation factor concentrates. Haemophilia 2017;23(3):370-5. doi: 10.1111/hae.13211.
8. Зоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В. и др. Фармакокинетические
свойства, безопасность и переносимость препарата Октофактор (результаты I фазы клинического исследования у больных гемофилией А). Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013;12(2):30—7. [Zorenko V.Yu., Mishin G.V., Severova T.V. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of Octofactor in patients with hemophilia A: Results of phase I clinical study. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immuno-pathology 2013;12(2):30-7. (In Russ.)].
9. Давыдкин И.Л., Андреева Т.А., Зоренко В.Ю. и др. Эффективность
и безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А (результаты 1-й части клинического исследования II—III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013;12(3):29-37. [Davydkin I.L., Andreeva ТА, Zorenko V.Yu. et al. Efficiency and safety of Octofactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia A: Results of part 1 of phase II—III clinical trial. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pe-diatric Hematology/Oncology and Immuno-pathology 2013;12(3):29-37. (In Russ.)].
10. Андреева Т.А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л. и др. Эффективность и безопасность препарата Октофактор в лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А (результаты 2-й части клинического исследования II—III фазы). Вопросы гематологии/онкологии
и иммунопатологии в педиатрии 2013;12(4):31—7. [Andreeva ТА, Zorenko V.Yu., Davydkin I.L. et al. Efficiency and safety of Octofactor in the treatment of patients with severe and moderate hemophilia A: Results of part 2 of phase II—III clinical trial. Voprosy
gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2013;12(4):31—7. (In Russ.)].
11. Вдовин В.В., Андреева ТА., Давыдкин ИЛ. и др. Эффективность и безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении подростков
с тяжелой гемофилией А. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2017;4(1):61-70. [Vdovin V.V., Andreeva T.A., Davydkin I.L. et al. The efficacy and safety of the drug Octofactor in prophylactic treatment of adolescents with severe hemophilia A. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2017;4(1):61-70. (In Russ.)].
doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-1-61-70.
12. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products. EMA/CHMP/ BPWP/144533/2009. 21 July 2011. 20 p. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guide-line/2011/08/WC500109692.pdf.
13. Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М. Гемофилия в практике врачей различных специальностей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 136 с. [Rumyantsev A.G., Rumyantsev S.A., Chernov V.M. Hemophilia in practice of doctors of various specialties. M.: GEOTAR-Media, 2013. 136 p. (In Russ.)].
14. Воробьев А.И., Плющ О.П., Баркаган З.С. и др. Протокол ведения больных «Гемофилия». Проблемы стандартизации в здравоохранении 2006;3:18-74. [Voroby-ov A.I., Plyushch O.P., Barkagan Z.S. et al. Protocol for Patients' Management "Hemophilia". Problemy standartizatsii
v zdravookhranenii = Problems of Standardization in Healthcare 2006;3:18-74. (In Russ.)].
Статья поступила в редакцию: 27.07.2018. Принята в печать: 10.08.2018. Article was received by the editorial staff: 27.07.2018. Accepted for publication: 10.08.2018.
