CC BY
12
10.24412/2071-5315-2023-12981
Эффективность и безопасность назначения фозиноприла (Фозинап) в составе медикаментозной терапии у амбулаторных пациентов старшего возраста с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка
В.Н. Ларина, В.И. Лунев, Е.В. Федорова
Кафедра поликлинической терапии Лечебного факультета ФГАОУВО ''Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
В открытое сравнительное интервенционное исследование было включено 54 пациента с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Целью исследования являлась оценка динамики клинических, лабораторных и эхо кардиографических показателей на фоне комплексного медикаментозного лечения у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ старшего возраста. Основную группу составили 29 пациентов в возрасте 76 (73; 80) лет, принимавших Фозинап в дозе 15,9 + 5,0 мг/сут, группу сравнения — 25 пациентов в возрасте 74 (71; 80) лет, принимавших эналаприл в дозе 16,4 ± 4,9 мг/сут. Проводился общепринятый физикальный осмотр, эхокар-диография с расчетом индекса глобальной функции (ИГФ) ЛЖ. Включение в комплексную терапию препарата Фозинап способствовало улучшению клинического состояния пациентов основной группы в виде снижения на 1,7 балла (р < 0,001) показателя по шкале оценки клинического состояния, лучшему контролю диастолического (снижение на 5,4 ± 11,3 мм рт. ст.; р = 0,019) и систолического (снижение на 10,8 ± 17,2 мм рт. ст.; р = 0,003) артериального давления, что не наблюдалось в группе сравнения. Изменений скорости клубочковой фильтрации, а также уровня калия как в основной группе, так и в группе сравнения не было выявлено. В группе сравнения ИГФ ЛЖ снизился на 3,3% (р = 0,006), ФВ ЛЖ - на 4,9%; р = 0,014 через 6 мес от начала терапии; в основной группе динамики ИГФ ЛЖ и ФВ ЛЖ не было. Эффективность и хорошая переносимость Фозинапа в составе комплексной терапии позволяют рассматривать его в качестве препарата выбора при лечении амбулаторных мультиморбидных пациентов старшего возраста с ХСН II функционального класса с сохраненной ФВ ЛЖ. Ключевые слова: фозиноприл, Фозинап, хроническая сердечная недостаточность, сохраненная фракция выброса левого желудочка.
Введение
Хроническая сердечная недостаточность
(ХСН) — одно из распространенных осложнений большинства сердечно-сосудистых заболеваний, сопряженное с высоким уровнем госпитализаций и риском смерти. На сегодняшний день выделены предикто-
Контактная информация: Ларина Вера Николаевна, [email protected]
ры летального исхода лиц с ХСН, в число которых входит старший возраст. Ежегодная частота госпитализаций в группе пациентов старшего возраста достигает 31,9%, коэффициент смертности составляет 7,2% [1, 2].
В последнее время качественно изменились подходы к диагностике и лечению пациентов с ХСН, что обусловлено выделением фенотипов в зависимости от фрак-
Задержка натрия, потеря калия
Механизм действия ингибиторов ИАПФ. АД — артериальное давление, АТ1 и АТ2 — рецепторы ангиотензина II 1-го и 2-го типов, Б1 и Б2 — рецепторы брадикинина 1-го и 2-го типов, CAGE — химостатинчувствительный энзим, генерирующий ангиотензин II.
ции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), существенными достижениями фармакотерапии и ориентацией на лечение заболеваний с высокой медико-социальной значимостью, при которых риск развития и прогрессирования ХСН максимально велик. Частота встречаемости ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (ХСНсФВ) в мировой популяции составляет 1—2% (примерно 32 млн. человек), увеличиваясь с возрастом пациентов. Однолетняя летальность пациентов с ХСНсФВ находится в пределах от 15 до 30%, в течение 5 лет наблюдения летальный исход регистрируется в 53—74% случаев [3]. Средняя частота госпитализаций составляет 1,4 раза в год [3, 4].
Мировое медицинское сообщество придерживается мнения, что ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при ХСНсФВ можно рассматривать в качестве препаратов выбора, в связи с накопленной большой доказательной базой в отношении улучшения прогноза у пациентов с артериальной гипертонией (АГ), ХСН и низкой ФВ ЛЖ, диабетической нефропатией, ведущая роль в патогенезе которых отводится чрезмерной активации ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы. Механизм действия ИАПФ основан на блокаде ангио-
тензинпревращающего фермента (АПФ), ответственного за превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также за деградацию нескольких гемодинамически активных пептидов, включая брадикинин, и отличается от механизма действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, которые непосредственно подавляют активность рецепторов ангиотензина II 1-го типа, в то время как клиническая значимость стимуляции рецепторов 2-го типа не была подтверждена у людей (рисунок) [5, 6].
Первый ИАПФ тепротид был создан в 1971 г. в лаборатории фирмы Squibb (США). Препарат был синтезирован из яда гремучей змеи Bothrops jararaca, но из-за высокой токсичности, кратковременности действия, внутривенного пути введения не получил распространения в клинической практике. D.W. Cushman, M.A. Ondetti в 1975 г. в той же лаборатории синтезировали каптоприл — первый препарат для перорального применения [7]. В настоящее время создано около 50 препаратов группы ИАПФ, показания к применению которых постоянно расширяются. В конце ХХ века группой исследователей под руководством D.W. Cushman был синтезирован фозиноприл, запатентован-Лечебное дело 3.2023
ный в 1980 г. и одобренный для медицинского применения в 1991 г. [8].
В последнее время активно изучаются возможности воспроизведенных копий (дженерики) оригинальных препаратов, содержащих аналогичную фармацевтическую субстанцию в такой же лекарственной форме, что и оригинальный препарат, и поступающие в обращение после оригинального лекарственного средства. С 2004 г. дженерик (Директива 2004/27/ЕС о внесении изменений в Директиву 2001/83/ЕС) рассматривается в качестве альтернативы патентованному препарату.
Фозинап (ЗАО "Канонфарма про-дакшн", Россия) является препаратом ИАПФ фозиноприла, содержащего фос-финильную группу. Фозиноприл — это каскадное пролекарство, которое действует после трансформации в печени и всасывания в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с превращением в активный метаболит фозиноприлат, благодаря чему обеспечивается значительный органопротективный эффект. Сбалансированный двойной путь выведения из организма — почечная экскреция с мочой и выведение с желчью через ЖКТ — позволяет рассматривать фозиноприл в качестве препарата выбора у лиц старшего возраста и при сопутствующей патологии органов выделительной системы [9, 10].
Особый интерес представляет изучение эффективности и безопасности применения Фозинапа в составе медикаментозной терапии у амбулаторных пациентов с ХСНсФВ старшего возраста.
Целью исследования являлась оценка динамики клинических, лабораторных и эхо-кардиографических показателей на фоне комплексного медикаментозного лечения у пациентов с ХСНсФВ старшего возраста.
Материал и методы
Было проведено открытое сравнительное интервенционное исследование. Отбор пациентов в исследование проводился на амбулаторном приеме в ГБУЗ "Диагности-
ческий клинический центр № 1" Департамента здравоохранения города Москвы.
Критерии включения: амбулаторные пациенты в возрасте 60 лет и старше с ХСН Па—Ш стадии, ГГ—ГУ функционального класса (ФК); оптимальная визуализация сердца при двухмерной эхокардиографии (ЭхоКГ); добровольное письменное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес до включения в исследование; гемодинамически значимые поражения клапанного аппарата сердца; гипертрофическая кардиомиопатия; тахи-систолическая форма фибрилляции предсердий (ФП); значительное расхождение конечно-диастолического объема (КДО) ЛЖ и конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ при проведении ЭхоКГ с использованием бипланового метода; цирроз печени класса С по классификации Чайлда—Пью; хроническая болезнь почек (ХБП) стадии С5 (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин/1,73 м2); госпитализации по причине декомпенсации ХСН в течение 3 мес до включения в исследование; изменения в классах медикаментозной терапии в течение 1 мес до включения в исследование.
В исследование было включено 54 пациента, которых разделили на 2 группы в зависимости от приема фозиноприла (Фози-напа) или эналаприла в составе рекомендованной общепринятой терапии ХСН [11]:
— основная группа — 29 пациентов, принимающих фозиноприл (Фозинап): 9 мужчин (31%) и 20 женщин (69%) в возрасте 76 (73; 80) лет;
— группа сравнения — 25 пациентов, принимающих эналаприл: 7 мужчин (28%) и 18 женщин (72%) в возрасте 74 (71; 80) лет.
Фозиноприл (Фозинап) был рекомендован к применению начиная с дозы 10 мг 1 раз в сутки (при необходимости 2 раза в сутки) с постепенным титрованием дозы до 40 мг под контролем клинического состояния, уровня артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ми-
нимальная доза составила 10 мг, максимальная — 20 мг, средняя — 15,9 ± 5,0 мг/сут. Минимальная доза эналаприла составила 10 мг, максимальная — 20 мг, средняя — 16,4 ± 4,9 мг/сут. Период наблюдения составил 6 мес.
Измерение АД проводилось врачом-исследователем на каждом визите в положении сидя в состоянии покоя после 10-минутного отдыха методом тонов Короткова в количестве 3 раз с помощью профессионального механического тонометра комбинированного типа Little Doctor LD-91 (Little Doctor International (S) Pte. Ltd., Республика Сингапур). Интервал между 1-м и 2-м измерениями составлял не менее 3 мин, между 2-м и 3-м — не менее 10 мин. Артериальное давление на приеме рассчитывали как полусумму 2-го и 3-го измерений, результаты 1-го измерения не учитывались.
Контроль ЧСС проводился врачом-исследователем на каждом визите методом оценки пульса на лучевых артериях в течение 15 с с последующей оценкой наличия дефицита пульса с одновременной пальпацией лучевой артерии и постановкой головки стетофонендоскопа в область верхушечного толчка.
У всех пациентов при включении в исследование осуществлялся сбор жалоб и анамнеза, проводился физикальный осмотр, оценивалась тяжесть клинического и функционального состояния. Тяжесть состояния оценивалась с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС). Верификация и лечение ХСН проводились в соответствии с рекомендованными критериями и алгоритмами [11].
Согласно рекомендациям Американской ассоциации эхокардиографии и Европейского общества сердечно-сосудистой визуализации, ЭхоКГ выполнялась в двухмерном режиме (В-режиме) на аппарате General Electric Vivid 3. У пациентов с ФП оценка ЭхоКГ-параметров проводилась как минимум в 5 последовательных циклах с одинаковой ЧСС.
Индекс глобальной функции (ИГФ) ЛЖ
(в %) рассчитывался по формуле
ИГФ ЛЖ = УО ЛЖ/[0,5 х (КДО ЛЖ + + КСО ЛЖ) + (ММЛЖ/1,05)] х 100, где УО — ударный объем, ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ, которая рассчитывалась по формуле
ММЛЖ = 0,8 х 1,04 х [(МЖП + + ЗСЛЖ + КДР)3 - КДР3] + 0,6,
где МЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ, КДР — конечно-диастолический размер ЛЖ. Индекс ММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле Дюбуа и Дюбуа [12].
Статистический анализ данных проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 23.0. Качественные переменные представлены в виде частот и процентов, непрерывные количественные данные при нормальном распределении (по критерию Шапиро—Уилка значение p > 0,05) — в виде среднего значения ± стандартное отклонение, при ненормальном распределении — в виде медианы и меж-квартильного размаха.
При сравнении количественных признаков между 2 независимыми выборками использовался двухвыборочный Т-критерий при нормальном распределении переменных и равенстве дисперсий выборок, в остальных случаях — непараметрический U-критерий Манна—Уитни. При сравнении количественных признаков 2 связанных выборок использовался парный Т-критерий Стьюдента при нормальном распределении разности парных значений изучаемой переменной, в остальных случаях — непараметрический парный критерий Вилкоксона. При сравнении качественных признаков проводился анализ таблиц сопряженности по критерию %2 Пирсона с поправкой Йейтса и точному критерию Фишера.
Различия считали статистически значимыми при двустороннем p < 0,05.
Показатель Основная группа (п = 29) Группа сравнения (п = 25) P
Пол (мужчины/женщины), % 31/69 28/72 0,809
Возраст, годы 76 (73; 80) 74 (71; 80) 0,205
II ФК ХСН, п (%) 29 (100) 25(100) 1,000
Курение табака, п (%) 2 (7) 1 (4) 0,698
ИБС, п (%) 14 (48) 17 (68) 0,148
ИМ в анамнезе, п (%) 11 (38) 8 (32) 0,652
АГ, п (%) 28 (97) 25(100) 0,353
СД, п (%) 8 (28) 11(44) 0,212
ФП, п (%) 11 (38) 7 (28) 0,444
ХБП, п (%) 17 (59) 9 (36) 0,100
ЧСС, в 1 мин 66 (63 78) 68 (65; 71) 0,687
Креатинин, ммоль/л 104 (84 114) 95 (80; 120) 0,233
Калий, ммоль/л ,3 (4, ,8 4, 5,1) 4,7 (4,3; 5,2) 0,852
Р-адреноблокаторы, п (%) 23 (79) 21(84) 0,661
Антагонисты альдостерона, п (%) 4 (14) 5 (20) 0,545
Тиазидные диуретики, п (%) 10 (35) 12 (48) 0,318
Статины, п (%) 10 (35) 12 (48) 0,318
Дигоксин, п (%) 6 (21) 1 (4) 0,071
Антагонисты кальция, п (%) 14 (48) 10 (40) 0,545
Обозначения: ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, ДАД - диастолическое АД, САД - систолическое АД, СД - сахарный диабет.
Проведение исследования одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пиро-гова" Минздрава России.
Таблица 2. Показатели ЭхоКГ у пациентов основной группы и группы сравнения
Показатель Основная группа (п = 29) Группа сравнения (п = 25) Р
КДР, см 4,8 (4,7; 5,1) 4,8 (4,6; 5,1) 0,351
КСР, см 3,5 (3,4; 3,7) 3,3 (2,9; 3,7) 0,091
КДО, мл 108,0 (94,0; 123,0) 105,0 (89,0; 120,0) 0,504
КСО, мл 40,0 (35,0; 52,0) 34,0 (29,0; 48,0) 0,074
МЖП, см 1,2 (1,2; 1,3) 1,2 (1,1; 1,3) 0,496
ЗСЛЖ, см 1,1 (1,1; 1,2) 1,1 (1,0; 1,2) 0,487
ММЛЖ, г 222 (202; 256) 217 (182; 253) 0,440
Обозначения: КСР - конечно-систолический размер ЛЖ.
Результаты
Клинико-демографические показатели пациентов с ХСН основной группы и группы сравнения представлены в табл. 1.
Показатели ЭхоКГ представлены в табл. 2.
Комплексное лечение, включавшее препарат Фозинап, привело к статистически значимому улучшению клинического состояния, что выражалось уменьшением количества баллов по ШОКС, снижением уровня диастолического АД (ДАД) и систолического АД (САД) (табл. 3). Динамика изменения ЧСС была статистически незначимой как в основной группе (р = 0,626), так и в группе сравнения (р = 0,935).
Изменение значений ИГФ ЛЖ и ФВ ЛЖ в процессе лечения представлено в табл. 4.
Статистически значимых изменений других показателей ЭхоКГ в основной
Таблица 3. Динамика показателей по ШОКС и уровня АД у пациентов основной группы и группы сравнения (Ме Q3))
Показатель Группа Начало наблюдения Конец наблюдения Динамика P
ШОКС, баллы Основная (п = 29) 4,0 (3,0; 5,8) 2,0 (1,0; 3,0) —1,7 <0,001
Сравнения (п = 25) 4,0 (3,3; 4,0) 1,5 (1,0; 2,0) Статистически незначима 0,059
САД, мм рт. ст. Основная (п = 29) 140 (130; 150) 130 (120; 130) —10,8 0,003
Сравнения (п = 25) 140 (120; 140) 134 (125; 148) Статистически незначима 0,189
ДАД, мм рт. ст. Основная (п = 29) 80 (70; 90) 75 (70; 80) —5,4 0,019
Сравнения (п = 25) 80 (71; 90) 80 (80; 84) Статистически незначима 0,782
Таблица 4. Динамика ИГФ ЛЖ и ФВ ЛЖ у пациентов основной группы и группы сравнения (в %; Ме Qз))
Показатель Группа Начало наблюдения Конец наблюдения Динамика P
ИГФ ЛЖ Основная (п = 29) 22,3 (19,3; 23,5) 22,3 (20,5; 25,2) Статистически незначима 0,152
Сравнения (п = 25) 23,4 (21,1; 25,9) 21,7 (18,4; 24,5) —3,3 0,006
р 0,116 0,488 — —
ФВ ЛЖ Основная (п = 29) 60 (57; 62) 60 (58; 63) Статистически незначима 0,275
Сравнения (п = 25) 63 (59; 68) 60 (55; 64) —4,9 0,014
р 0,071 0,837 — —
группе и группе сравнения зарегистрировано не было.
За период наблюдения статистически значимого изменения уровня калия зафиксировано не было: основная группа: в начале наблюдения — 4,8 (4,3; 5,1) ммоль/л, в конце наблюдения — 4,4 (4,0; 5,1) ммоль/л (р = 0,652); группа сравнения: в начале наблюдения — 4,7 (4,3; 5,2) ммоль/л, в конце наблюдения — 4,7 (4,1; 4,9) ммоль/л (р = 0,735).
Аналогичные результаты были получены и при оценке уровня креатинина: основная группа: в начале наблюдения — 104 (84; 114) мкмоль/л, в конце наблюдения — 102 (90; 109) мкмоль/л (по критерию Вилкок-сона р = 0,938); группа сравнения: в начале наблюдения — 95 (80; 120) мкмоль/л, в конце наблюдения — 88 (66; 139) мкмоль/л (р = 0,848).
В основной группе средняя СКФ составила 49 (44; 64) мл/мин/1,73 м2, в группе сравнения - 57 (47; 66) мл/мин/1,73 м2 (р = 0,429). Отмечено отсутствие динамики СКФ как в
основной группе (по критерию Вилкоксона р = 0,955; по критерию знаков р = 1,000), так и в группе сравнения (р = 0,479).
Жалобы на нежелательные явления в виде кашля, который не повлек за собой отмену препарата, предъявляли только 1 некурящая пациентка (3,4%) в возрасте 72 лет с АГ и сахарным диабетом 2-го типа, принимавшая Фозинап, и 1 пациентка (4%) с ишемической болезнью сердца, АГ и ФП, принимавшая эналаприл.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о более высокой эффективности препарата Фозинап (средняя доза 15,9 мг/сут) в составе комплексной медикаментозной терапии пациентов (медиана возраста 76 лет) с ХСНсФВ II ФК (в среднем 60%) по сравнению с эналаприлом. У 97% пациентов имелась АГ, у 59% — ХБП, у каждого 2-го пациента — ишемическая болезнь сердца в анамнезе и другие патологии, выраженность клинического состояния по
ШОКС соответствовала 4 баллам (II ФК по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов)). Группу сравнения составили лица аналогичного возраста (р = 0,205) и пола (р = 0,809) с ХСН II ФК, имевшие сопоставимые с основной группой сопутствующую патологию и тяжесть клинического состояния. Клинические параметры пациентов, включенных в исследование, отражают особенности фенотипа пациентов с ХСН, наблюдающихся в амбулаторных условиях в настоящее время, среди которых превалируют лица старшего возраста, с ХСНсФВ и сопутствующей патологией, в основном с АГ, ХБП, ФП, в связи с чем вопрос о рациональной и безопасной комплексной терапии весьма актуален [13].
При выборе тактики лечения пациентов с ХСНсФВ большое значение придается своевременному скринингу и лечению сопутствующих заболеваний. Основные терапевтические направления касаются контроля симптомов, гемодинамической и объемной разгрузки сердца за счет снижения предна-грузки и постнагрузки. Рекомендовано назначение ИАПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II, сакубитрила/валсартана, b-адреноблокаторов, антагонистов альдо-стерона с целью снижения риска госпитализаций, связанных с обострением ХСН. Терапия диуретиками показана при застойных явлениях для уменьшения выраженности клинических симптомов [11].
Включение в комплексную терапию препарата Фозинап способствовало улучшению клинического состояния пациентов основной группы в виде снижения количества баллов по ШОКС (p < 0,001), лучшего контроля уровня ДАД (р = 0,019) и САД (р = 0,003), чего не наблюдалось в группе сравнения. Полученные результаты соответствуют данным других исследований, подтверждающим благоприятное влияние фозиноприла на клиническое состояние пациентов с ХСН в виде повышения толерантности к физической нагрузке и снижения ФК ХСН [14, 15].
В российском многоцентровом исследовании ФАСОН (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью) принимали участие пациенты с ХСН (55,6% мужчин) в возрасте старше 60 лет (средний возраст 62 года), которым в составе комплексной терапии назначался фозиноприл в средней дозе 14,7 мг/сут. Была отмечена положительная динамика клинического состояния пациентов (уменьшение показателя по ШОКС с 6,8 до 3,2 балла; р > 0,001), увеличение на 80,2 м расстояния, пройденного в тесте с 6-минутной ходьбой, и повышение ФВ ЛЖ на 4,9%. Затраты на лечение пациентов с ХСН фозиноприлом уменьшились на 54% за счет профилактики декомпенсации сердечной деятельности и госпитализаций [16].
Улучшение контроля АД на фоне лечения фозиноприлом также является существенным аспектом, поскольку неконтролируемая АГ вызывает настороженность из-за усугубления тяжести клинического состояния пациента, снижения качества жизни и ассоциации с неблагоприятным прогнозом. Тем более что согласно результатам наблюдательного исследования ЭПОХА-ХСН, АГ выявляется у 94% лиц с ХСН [17].
В связи с тенденцией к нарушению функции почек и развитию ХБП в старшем возрасте предпочтение следует отдавать ИАПФ с двойным механизмом элиминации из организма - ЖКТ и почки, к которым относится и фозиноприл. На фоне лечения фозиноприлом не наблюдалось изменений СКФ как в основной группе (р = 0,955), так и в группе сравнения (р = 0,479), а также изменений уровня креатинина и калия, что является существенным достоинством этого препарата. Гиперкалиемия - нередкий побочный эффект терапии ИАПФ. Важными факторами, способствующими развитию гиперкалиемии, являются расчетная СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 и/или уровень калия >4,5 ммоль/л на фоне приема оптимальной дозы диуретика для данной функции почек. В таких условиях гипер-калиемия является нередким осложнением
терапии ИАПФ и служит причиной прекращения лечения или же основанием для применения субоптимальных доз лекарственных препаратов [18].
В 2001 г. в исследовании ESPIRAL была продемонстрирована нефропротективная способность фозиноприла, а спустя 15 лет R. Huang et al. подтвердили этот эффект, показав превосходство фозиноприла над другими антигипертензивными препаратами в комбинации с амлодипином и при монотерапии [19, 20]. Ингибиторы АПФ, включая фозиноприл, в большей степени способствуют дилатации эфферентных, а не афферентных артериол, что приводит к уменьшению внутриклубочкового давления, протеинурии, улучшению кровотока в почках и повышению СКФ. В результате изменений гемодинамики усиливается натрийурез, снижается синтез альдостеро-на, увеличивается нефропротективный эффект ИАПФ [21].
Фозиноприл образует активный метаболит фозиноприлата, циркулирующий в связанном с белками плазмы крови состоянии (>95%), с периодом полувыведения примерно 12—15 ч, что позволяет рекомендовать прием этого препарата однократно в сутки. При снижении функции почек период полувыведения колеблется от 14 до 32 ч, но накопления препарата не наблюдается. Фозиноприл обладает высоким сродством к липидам (индекс липофильности фозино-прилата превышает 2,0 ЕД) и благодаря этому свойству хорошо проникает через клеточные мембраны и подавляет активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензиновой системы в сердце, легких, почках, сосудистой стенке [10, 21].
В исследовании PHYLLIS (The Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) была доказана способность фозиноприла замедлять развитие атеросклероза сонных артерий и предотвращать увеличение комплекса интима—медиа сосудистой стенки у больных АГ с бессимптомным атеро-склеротическим поражением каротидного бассейна [22]. Эти результаты согласуются с ранее представленными F. Zonnad et al.
данными, согласно которым фозиноприл в сравнении с другими ИАПФ обладает высокой клинической эффективностью и способен замедлять прогрессирование ХСН, реже вызывает ортостатическую ги-потензию (р < 0,05), что особенно важно у лиц пожилого и старческого возраста [23].
Патологическое ремоделирование ЛЖ (концентрическое ремоделирование, эксцентрическая и/или концентрическая гипертрофия), которое происходит при ХСН, тесно ассоциировано с активацией нейро-гуморальных и иных систем, усугубляющейся при нарушении гемодинамики и повреждении миокарда. Поскольку ФВ ЛЖ полноценно не отражает ремоделирование ЛЖ, включая динамику ММЛЖ, большой интерес представляет ИГФ ЛЖ — маркер, объединяющий функциональные и структурные характеристики ЛЖ в один интегральный показатель. Этот параметр лучше отражает ремоделирование и производительность ЛЖ, поскольку учитывает компенсаторные изменения как объема, так и массы миокарда, что обусловливает его превосходящую прогностическую роль по сравнению с ФВ ЛЖ, нечувствительной к изменениям ММЛЖ [24].
Согласно полученным нами данным, в группе сравнения было отмечено статистически значимое снижение ИГФ ЛЖ (в среднем на 3,3%; р = 0,006) и ФВ ЛЖ (в среднем на 4,9%; р = 0,014) через 6 мес от начала терапии. В основной группе статистически значимая динамика изменений ИГФ ЛЖ и ФВ ЛЖ не была зарегистрирована, что может свидетельствовать о более выраженном кардиопротективном эффекте фозинопри-ла (Фозинап) по сравнению с эналаприлом за счет избирательного влияния на кардио-миоциты, подавления фиброза и уменьшения ММЛЖ, что проявляется улучшением структурно-функциональных параметров сердца. Этот эффект объясняется многообразием действия АПФ. Помимо регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы АПФ является активным участником метаболизма многих биологически активных белков, в частности эндогенного
Врачу первичного звена
горалатида AcSDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline) - регулятора пролиферации фибробластов и коллагена в сердце [25].
Побочные эффекты ИАПФ включают сухой кашель, артериальную гипотонию, гиперкалиемию, головокружение и нарушение функции почек, которые чаще возникают у пациентов с более тяжелым клиническим состоянием или получающих лечение несколькими классами препаратов. Пациенты, включенные в наше исследование, не предъявляли жалоб на артериальную гипотонию или головокружение. Это можно объяснить тем, что Фозинап (фозиноприл) обладает двойным путем выведения и реже других ИАПФ вызывает побочные эффекты. Сухой кашель при приеме фозиноприла беспокоил 1 никогда не курившую пациентку, у которой в анамнезе имелись АГ и сахарный диабет 2-го типа, что согласуется с современными представлениями о частоте встречаемости этого побочного эффекта.
Приведенные данные подтверждают гипотезу, что частоту кашля нельзя считать классовым эффектом для ИАПФ, в связи с чем целесообразно переходить с одного препарата на другой. В частности, фозино-прил реже других ИАПФ вызывал кашель (0,8 против 3,6%) и другие побочные эффекты [26, 27].
Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости препарата Фозинап (фозиноприл) в составе комплексной медикаментозной терапии амбулаторных пациентов с ХСНсФВ II ФК старшего возраста, что проявлялось улучшением их клинического состояния и гемодинамических показателей. На фоне лечения препаратом Фозинап (фозиноприл) не было выявлено изменений СКФ, уровня креатинина и калия, а также ряда ЭхоКГ-параметров, включая ИГФ ЛЖ и ФВ ЛЖ. Хорошие переносимость и профиль безопасности, а также двойной путь выведения из организма являются преимуществами данного препарата, что позволяет рассматривать Фозинап в качестве препарата выбора при лечении мультиморбидных пациентов с ХСНсФВ в возрасте 60 лет и старше. Период наблюдения 6 мес является ограничением исследования, что не позволило в полной мере оценить эффекты Фозинапа.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Clinical Efficacy and Safety of Fosinopril (Fosinap) in the Complex Therapy of Elderly Patients with Heart Failure and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction V.N. Larina, V.I. Lunev, and E.V. Fedorova
An open comparative intervention study included 54 patients with class II heart failure (HF) and preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). The aim of this study was to assess the dynamics of clinical, laboratory, and echocardiography parameters against the background of complex treatment of HF with preserved LVEF in elderly patients. The main group contained 29 patients aged 76 (73; 80) years, taking Fosinap at a dose of 15.9 ± 5.0 mg/day, the comparison group consisted of 25 patients aged 74 (71; 80) years, taking enalapril at a dose of 16.4 ± 4.9 mg/day. Conventional physical examination and an echocardiography study with the calculation of left ventricular global function index (LVGFI) were performed. The inclusion of Fosinap into the complex therapy contributed to the improvement of clinical condition in patients of the main group, demonstrated by the decrease on the scale for assessing the clinical condition by 1.7 points (p < 0.001), better control of diastolic (decrease by 5.4 ± 11.3 mm Hg, p = 0.019) and systolic (decrease by 10.8 ± 17.2 mm Hg, p = 0.003) blood pressure, which was not observed in the comparison group. Changes in glomerular filtration rate and in the potassium level were not detected both in the main and comparison groups. In the comparison group, LVGFI and LVEF reduced by 3.3% (p = 0.006) and 4.9% (p = 0.014), respectively, 6 months after the treatment initiation; in the main group, there were no dynamics of LVGFI and LVEF. Efficacy and good tolerability of Fosinap as part of complex therapy allows considering it as the drug of choice in treatment of elderly ambulatory multimorbid patients with class II HF and preserved LVEF. Key words: fosinopril, Fosinap, chronic heart failure, preserved left ventricular ejection fraction.
