CC BY
4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность и безопасность комбинированной терапии ситаглиптином и метформином у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа: результаты наблюдательной программы «Сита-Дуэт»
Аметов А.С.1, Петунина Н.А.2, Каронова Т.Л.3, Рогава Э.Т.2, Мартиросян Н.С.2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение
высшего образования Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197341, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - тяжелое прогрессирующее заболевание, приводящее к развитию микро- и макрососудистых осложнений. Ранняя комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько патогенетических звеньев развития заболевания и улучшить гликемический контроль СД2.
Цель наблюдательной программы «Сита-Дуэт» - изучить эффективность и безопасность комбинированной терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином у пациентов с впервые выявленным СД2 в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики.
Материал и методы. Проведена наблюдательная многоцентровая программа реальной клинической практики.
Результаты. В программу вошли 1955 пациентов с впервые выявленным СД2, которым была назначена комбинация ситаглиптина (Ситадиаб®) и метформина. Среди участников был 841 (43%) мужчина и 1114 (57%) женщин. Средний возраст мужчин составил 57,0±7,8 года, женщин - 55,0±8,1 года. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) через 6 мес в среднем снизился на 0,8% - до 6,7% (6,3; 7,0) (р<0,001), уровень глюкозы плазмы крови натощак - на 1,4 ммоль/л до 6,5 (6,0; 6,9) ммоль/л (р<0,001). Доля пациентов, у которых уровень НЬА1с достиг <7,0%, через 3 мес составила 56,4%, а через 6 мес - 77%. Проведен анализ компенсации углеводного обмена в зависимости от возраста: 84,2% пациентов моложе 50 лет, 74,4% пациентов в возрасте 50-65 лет и 73,2% старше 65 лет имели НЬА1с <7,0% через 6 мес наблюдения. Отмечено снижение систолического артериального давления в среднем на 2 мм рт.ст. через 3 мес лечения и на 5 мм рт.ст. через 6 мес по сравнению с исходным.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа; ситаглиптин; метформин; Сита-Дуэт
На фоне проводимой сахароснижающей терапии через 6 мес наблюдалось значимое снижение массы тела на 3 кг (р<0,001), индекса массы тела на 2 кг/м2 (р<0,001) и уменьшение окружности талии на 4 см (р<0,001). Терапия сопровождалась очень высокой и высокой приверженностью.
Заключение. Показаны высокие эффективность и безопасность комбинированной терапии сита-глиптином (Ситадиаб®) и метформином у пациентов с СД2 различных возрастных групп.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Петунина Н.А., Каронова Т.Л., Рогава Э.Т., Мартиросян Н.С. Эффективность и безопасность комбинированной терапии ситаглиптином и метформином у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа: результаты наблюдательной программы «Сита-Дуэт» // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 37-46. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-37-46 Статья поступила в редакцию 28.10.2024. Принята в печать 27.11.2024.
Efficacy and safety of sitagliptin and metformin in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: results of the observational program "Sita-Duet"
Ametov A.S.1, Petunina N.A.2, Karonova T.L.3, Rogava E.T.2, Martirosian N.S.2
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry
of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
3 Almazov National Medical Research Centre, Ministry
of Health of the Russian Federation, 197341, Saint Petersburg, Russian Federation
Abstract
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a severe, progressive disease leading to the development of micro-and macrovascular complications. Early combination therapy allows distinct pathogenic pathways to be targeted simultaneously and improve glycemic control of T2DM.
Objectives. To study the efficacy and safety of combination therapy sitagliptin (Sitadiab®) + metformin in patients with newly diagnosed T2DM in a real world practice.
Material and methods. An observational multicenter program of real clinical practice was conducted. Results. The program included 1955 patients with newly diagnosed T2DM who were prescribed a combination of sitagliptin (Sitadiab®) and metformin, including 841 (43%) men and 1114 (57%) women. The average age of men was 57.0±7.8 years, women - 55.0±8.1 years. The HbA1c level after 6 months decreased by 0.8% to 6.7% (6.3; 7.0) (p<0.001), the fasting plasma glucose level - by 1.4 mmol/l to 6.5 (6.0; 6.9) mmol/l (p<0.001). The proportion of patients who achieved HbA1c <7.0% after 3 months was 56.4%, after 6 months - 77%. 84.2% of patients under 50 years of age, 74.4% of patients aged 50-65 years and 73.2% over 65 years had HbA1c <7.0% after 6 months of observation. A decrease in systolic blood pressure by an average of 2 mmHg was noted after 3 months of treatment and by 5 mmHg after 6 months. After 6 months there was a significant decrease in weight by 3 kg (p<0.001), BMI (body mass index) by 2 kg/m2 (p<0.001) and a decrease in waist circumference by 4 cm (p<0.001). Therapy was accompanied by very high and high adherence.
Conclusion. Early combination therapy with sitagliptin (Sitadiab®) and metformin showed high efficacy and safety in patients with T2DM of different age groups.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
For citation: Ametov A.S., Petunina N.A., Karonova T.L., Rogava E.T., Martirosian N.S. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: results of the observational program "Sita-Duet". Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 37-46. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-37-46 (in Russian) Received 28.10.2024. Accepted 27.11.2024.
Keywords:
type 2 diabetes; sitagliptin; metformin; Sita-Duet
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - тяжелое, прогрессирующее заболевание, приводящее к развитию микро-и макрососудистых осложнений. Инсулинорезистент-ность и нарушение секреции инсулина остаются основными патогенетическими механизмами при СД2 [1]. Снижение функции р-клеток поджелудочной железы было определено как ключевой фактор, способствующий прогрессированию СД2 [2]. При этом значительная часть секреторной способности р-клеток теряется уже на момент постановки диагноза СД2. Прогрессирующий характер заболевания, множественные патогенетические нарушения, характерные для СД2, во многих случаях диктуют необходимость применения нескольких сахароснижающих средств уже на старте терапии.
Ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) относятся к пероральным сахароснижающим препаратам из группы инкретиномиметиков. Блокируя фермент ДПП-4, они увеличивают период полувыведения эндогенных инкрети-нов - глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозоза-висимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Известно, что инкретины играют одну из ключевых ролей в гомеостазе глюкозы, потенцируя глюкозозависимую секрецию инсулина и подавление секреции глюкагона в ответ на прием углеводов с пищей. Сахароснижающий эффект иДПП-4 обусловлен в первую очередь биологической активностью эндогенного ГПП-1. В то же время ГИП оказывает глюкозозависимое ин-сулинотропное действие, однако, в отличие от ГПП-1, который подавляет секрецию глюкагона, он стимулирует секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию [3].
Ситаглиптин стал первым зарегистрированным препаратом из группы иДПП-4, широко используемым в клинической практике с 2006 г. и продемонстрировавшим в контролируемых исследованиях сахароснижающую эффективность и безопасность [4-6]. Ситаглиптин одобрен для монотерапии и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, в том числе с метформином, для лечения взрослых с СД2 [7]. Обширный клинический опыт подтверждает высокую эффективность и безопасность перорального ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации, у широкого спектра пациентов с СД2, включая пациентов с ожирением, пожилых людей, пациентов с хронической болезнью почек, а также с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями [7-10]. Терапия ситаглиптином не ассоциируется с риском нежелательных сердечно-сосудистых явлений, злокачественных новообразований, панкреатита [11]. Кроме того, прием ситаглиптина не приводит к повышению риска гипогликемических состояний и набору массы тела [12].
Поддерживая эндогенный уровень инкретинов, ситаглиптин восстанавливает нарушенную функцию островковых клеток поджелудочной железы глюкозозависимым механизмом. У ситаглиптина предполагается протекторный эффект воздействия на р-клетки. В нескольких исследованиях, в том числе при длительном наблюдении в течение 10 лет, лечение ситаглиптином сопровождалось улучшением индекса р-клеточной функции (НОМА-р) [13, 14]. В исследовании на мышах HFD/ STZ с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом ситаглиптин значимо снижал в островках поджелудочной железы число глюкагон-секретирующих а-клеток и восстанавливал соотношение р-клетки/а-клетки [15].
Наиболее рациональной с позиций эффективности, безопасности и низкого риска гипогликемий считается комбинация иДПП-4 с метформином. Показано, что метформин потенцирует инкретиновый эффект эндогенного ГПП-1, увеличивая секрецию ГПП-1, чувствительность р-клеток поджелудочной железы к ГПП-1 и ГИП, а комбинация метформина и иДПП-4 способствует глюкозозависимому инсулинотропному инкретиновому эффекту иДПП-4 [16]. Добавление ситаглиптина к терапии метформином приводит к значимому снижению глюкозы плазмы крови натощак, постпрандиальной гликемии и гликированного гемоглобина (НЬА1с) [4, 5, 17].
Ранняя комбинированная терапия иДПП-4 и метформином позволяет большей доле пациентов достичь и, что не менее важно, удержать гликемический контроль [18]. Таким образом, применение комбинированной терапии ситаглиптином и метформином уже на самых ранних этапах развития СД2 позволяет воздействовать на несколько патогенетических звеньев развития заболевания и в последующем потенциально отсрочить снижение секреторной функции р-клеток поджелудочной железы, а также назначение инсулинотерапии пациентам.
Появление качественных генериков ситаглиптина делает его применение в широкой клинической практике более доступным. Одним из таких генериков стал препарат Ситадиаб® компании ООО «Гедеон Рихтер Фарма». Препарат выпускается в таблетках, 100 мг в 1 таблетке, принимается 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Таблетка с риской, что позволяет ее разделить при необходимости применения меньшей дозы препарата [19].
Цель наблюдательной программы «Сита-Дуэт» - изучить эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратом Ситадиаб® и метформином у пациентов с впервые выявленным СД2 в условиях реальной амбулаторно-поликли-нической практики.
Материал и методы
Проведена наблюдательная многоцентровая программа реальной клинической практики. Набор пациентов осуществлялся в амбулаторных учреждениях 15 городов РФ (Москва, Санкт-Петербург, Вологда, Калининград, Белгород, Воронеж, Курск, Липецк, Рязань, Ярославль, Нижний Новгород, Челябинск, Уфа, Краснодар, Ростов-на-Дону) с сентября по декабрь 2023 г., весь период наблюдения составил 6 мес. В программу вошли 1955 пациентов с впервые выявленным СД2, которым была назначена комбинированная терапия ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином (обычного или замедленного высвобождения).
Критерии включения в программу:
1) возраст пациента старше 45 лет;
2) впервые выявленный СД2;
3) пациенты, которым была назначена терапия препаратом Ситадиаб® и метформином (1000-2000 мг/сут).
Первичная конечная точка: доля пациентов, достигающих целевых показателей гликемического контроля по НЬА1с на фоне комбинированной терапии препаратом Ситадиаб® и метформином.
Вторичные конечные точки: изменение гликемии натощак, показателей липидного спектра крови, аланин- (АЛТ)
Таблица 1. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии ситаглиптином и метформином исходно, через 3 и 6 мес
Показатель Исходно Через 3 мес Через 6 мес Р
Масса тела, кг 89 (79; 100) 87,1 (78; 98) 86 (76; 96) р1-2<0,001 р13<0,001
ИМТ, кг/м2 32 (28,9; 35) 31 (28; 34,2) 30 (27,5; 33,5) р1-2<0,001 р1-3<0,001
ОТ, см 98 (89; 108) 96 (87; 105) 94 (86; 103) р12<0,001 р13<0,001
Систолическое АД, мм рт.ст. 130 (125; 140) 128 (120; 130) 125 (120; 130) р12<0,001 р13<0,001
Диастолическое АД, мм рт.ст. 80 (79; 88) 80 (75; 80) 80 (72; 80) р12<0,001 р13<0,001
HbAlc, % 7,5 (7,0; 8,1) 7,0 (6,5; 7,4) 6,7 (6,3; 7,0) р1-2<0,001 р1-3<0,001
Глюкоза плазмы крови натощак, ммоль/л 7,9 (7,1; 8,8) 6,9 (6,3; 7,4) 6,5 (6,0; 6,9) р1-2<0,01 р13<0,001
Креатинин, ммоль/л 78 (70; 89) 77 (69; 85) 75,3 (69; 83) р1-2<0,01 р13<0,001
АСТ, ммоль/л 26 (20; 34) 25 (20; 32) 24 (20; 30) р12<0,001 р13<0,001
АЛТ, ммоль/л 28 (20,4; 36,3) 25 (20; 32) 24,7 (20; 30) р1-2<0,001 р1-3<0,001
ОХС, ммоль/л 5,6 (4,8; 6,3) 5,1 (4,5; 5,8) 5,0 (4,3; 5,5) р1-2<0,01 Р1-3<0,01
ЛПНП, ммоль/л 3,0 (2,4; 3,9) 2,6 (2,0; 3,3) 2,5 (2,0; 3,1) р12<0,05 р13<0,05
ЛПВП, ммоль/л 1,31 (1,07; 1,72) 1,4 (1,2; 1,8) 1,5 (1,2; 1,8) NS
ТГ, ммоль/л 1,8 (1,3; 2,3) 1,6 (1,2; 2,0) 1,5 (1,2; 1,8) р1-2<0,01 Р1-3<0,01
вчСРБ, мг/л 2,9 (1,4; 4,9) 2,2 (1,0; 4,0) 2,0 (1,0; 3,2) р12<0,001 р13<0,001
Примечание. Расшифровка аббревиатур дана в тексте. NS - недостоверные отличия. р - достоверность различий показателей на 1-м и 2-м визите; р13 - достоверность различий показателей на 1-м и 3-м визите.
и аспартатаминтрансферазы (АСТ), креатинина, артериального давления (АД), массы тела и окружности талии (ОТ). В ходе программы оценивали наличие основных коморбидных патологий у пациентов с впервые выявленным СД2 и приверженность пациентов исследуемой терапии.
Также в ходе наблюдательной программы оценивали безопасность терапии с регистрацией любых нежелательных явлений, отмечающихся на фоне применения лекарственных препаратов.
Всем пациентам, включенным в исследование, выполнено общеклиническое обследование [индекс массы тела (ИМТ), ОТ, АД], оценка сопутствующей патологии, осложнений СД2, лабораторных исследований [глюкозы, HbAlc, креатинина, АСТ, АЛТ, общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ)] исходно, через 3 и 6 мес наблюдения.
9% 87 6
2
Визит
10-
8-
6
2
Визит
Рис. 1. Изменение уровня HbAlc (А) и глюкозы плазмы крови натощак (ГКН, Б) на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином через 3 и 6 мес наблюдения
* - р<0,05.
5
3
3
1-й визит (исходно)
2-й визит (3 мес терапии)
3-й визит (6 мес терапии)
р<0,001
р<0,001
■ >8,5% □ <7% □ 7-8,49%
Рис. 2. Динамика процентного соотношения пациентов с разными уровнями HbAlc на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином через 3 и 6 мес наблюдения
Таблица 2. Динамика HbAlc при терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином в зависимости от возраста пациентов
Возраст пациентов |
HbAlc, % <50 лет 50-65 лет >65 лет 1
исходно, % через 3 мес, % через 6 мес, % исходно, % через 3 мес, % через 6 мес, % исходно, % через 3 мес, % через 6 мес, %
<7 34,4 64,7 84,2 29,0 53,8 74,4 25,6 53,5 73,2
7,01-8,49 50,5 30,3 14,9 55,6 42,1 24,8 62,0 46,5 26,8
>8,5 15,1 5,0 0,9 15,4 4,1 0,9 12,4 0,0 0,0
Анализ данных проводили с использованием языка программирования R (версия 4.4.1). Статистические тесты выполняли с применением пакетов rstatix, LmerTest и emmeans. Совокупности нормально распределенных количественных показателей описаны при помощи средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ). Совокупности ненормально распределенных количественных показателей описаны при помощи значений медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Анализ количественных клинических показателей пациентов проводился с применением смешанной линейной регрессионной модели. Для сравнения частот использовали Q-критерий Кохрана c последующим попарным сравнением с помощью теста Макнемара с поправкой Бонферрони. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В программу вошли 1955 пациентов с впервые выявленным СД2, которым была назначена комбинация ситаглиптина (Ситадиаб®) и метформина, из которых мужчин и женщин 841 (43%) и 1114 (57%) соответственно. Средний возраст мужчин составил 57,0±7,8 года, женщин - 55,0±8,1 года. Доля пациентов молодого возраста (<50 лет) составила 23,8%, среднего возраста (50-65 лет) - 69,6% и пожилого возраста (>65 лет) - 6,6%. Доля пациентов с исходным уровнем HbA1c <7,0% составила 30,1%. При этом у 54,9% пациентов определялся уровень HbA1c 7,01-8,49%, а у 15,1% - уровень HbA1c >8,5%
Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином исходно, через 3 и 6 мес представлена в табл. 1.
Терапия ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином сопровождалась значимым снижением уровня HbAlc и глюкозы плазмы крови натощак через 3 и 6 мес наблюдения (р<0,001). Уровень HbAlc через 6 мес в среднем снизился на 0,8% до 6,7% (6,3; 7,0) (р<0,001), уровень глюкозы плазмы крови натощак - на 1,4 ммоль/л до 6,5 (6,0; 6,9) ммоль/л (р<0,001) (рис. 1).
Доля пациентов, достигших HbA1c <7,0%, составила через 3 мес 56,4%, а через 6 мес - 77% (рис. 2). Проведен анализ компенсации углеводного обмена в зависимости от возраста, по его итогам у 84,2% пациентов моложе 50 лет, 74,4% пациентов в возрасте 50-65 лет и 73,2% старше 65 лет определялся уровень HbA1c <7,0% через 6 мес наблюдения (табл. 2). Менее чем у 1% пациентов отмечался уровень HbA1c >8,5% через 6 мес, они нуждались в дальнейшей интенсификации сахароснижающей терапии (см. рис. 2).
Также была проведена оценка доли пациентов, достигавших целевого уровня глюкозы плазмы крови натощак <7,0 ммоль/л; данный показатель составил 63% через 3 мес и 82% через 6 мес наблюдения (рис. 3).
Терапия препаратом Ситадиаб® и метформином в наблюдательной программе «Сита-Дуэт» сопровождалась снижением систолического АД в среднем на 2 мм рт.ст. через 3 мес лечения и на 5 мм рт.ст. через 6 мес по сравнению с исходным (рис. 4).
В ходе наблюдения было выявлено статистически, но не клинически, значимое снижение уровня креатинина, АЛТ и АСТ у пациентов с СД2 в течение 6 мес наблюдения. Таким образом, на фоне проводимой терапии препаратом Ситадиаб® и метформином не выявлено клинически значимых изменений функции почек и печени (рис. 5, 6).
На фоне проводимой сахароснижающей терапии через 6 мес наблюдалось значимое снижение массы тела на 3 кг
1-й визит(исходно)
2-й визит (3 мес терапии)
3-й визит (6 мес терапии)
■ >8,5 ммоль/л □ <7 ммоль/л ■ 7-8,49 ммоль/л
Рис. 3. Динамика процентного соотношения пациентов с разными уровнями гликемии натощак на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином через 3 и 6 мес наблюдения
Г" 130
-5 мм рт.ст.
128
80
Начало наблюдения
2-й визит
125
3-й визит
■ САД □ ДАД
Рис. 4. Динамика изменения систолического (САД) и диа-столического артериального давления (ДАД) за 6 мес наблюдения на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином
%
80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0
Начало 2-й визит 3-й визит
наблюдения (3 мес (6 мес
терапии) терапии)
Рис. 5. Динамика уровня креатинина в течение 6 мес наблюдения на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метфор-мином
(р<0,001), ИМТ на 2 кг/м2 (р<0,001) и уменьшение ОТ на 4 см (р<0,001) (рис. 7).
Кроме того, снижение уровня глюкозы на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином ассоциировалось с улучшением показателей липидного профиля крови и снижением уровня ОХС (р<0,01), ЛПНП (р<0,05) и ТГ (р<0,01) (рис. 8). При этом отмечалось статистически значимое снижение уровня вчСРБ с 2,9 (1,4; 4,9) до 2,0 (1,0; 3,2) мг/л (р<0,01) (рис. 9).
Одним из важных аспектов наблюдательной программы было определение уровня приверженности пациентов терапии. Приверженность считалась очень высокой, если пациент принимал более 90% таблеток за 3 и 6 мес терапии, высокой - 70-90% таблеток, средней - 45-69% и низкой -менее 45%. Анализ приверженности к терапии препаратом Ситадиаб® и метформином через 3 мес показал очень высокий уровень приверженности у 96% пациентов и высокий - у 4% (табл. 3). Через 6 мес наблюдения очень высокий уровень приверженности терапии наблюдался у 96%, высокий - у 3,8% и средний - у 0,2% пациентов (табл. 4). Таким образом, терапия препаратом Ситадиаб® и метформином сопровождалась очень высокой и высокой приверженностью, что также служит важным фактором достижения целей гликемического контроля.
Наиболее часто встречающейся коморбидной патологией, по результатам наблюдательной программы «Сита-Дуэт», были артериальная гипертензия (56%), ожирение (26,1%), дислипи-демия (16,1%), ишемическая болезнь сердца (7,9%) (табл. 5). Среди поздних осложнений сахарного диабета наиболее часто были зарегистрированы диабетическая полиневропатия
ммоль/л
Начало 2-й визит 3-й визит
наблюдения (3 мес (6 мес
терапии) терапии)
■ АЛТ I АСТ
Рис. 6. Динамика значений аланин- (АЛТ) и аспартатамино-трансферазы (АСТ) в течение 6 мес наблюдения на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином
(27,2%), диабетическая ретинопатия (8,2%) и нефропатия (3,2%).
Анализ частоты нежелательных явлений продемонстрировал благоприятный профиль безопасности терапии препаратом Ситадиаб® и метформином. Нежелательные явления были зарегистрированы у 3 пациентов (0,15% случаев), во всех случаях на исходном визите. Серьезные нежелательные явления не зафиксированы.
Динамика массы тела, кг Динамика ИМТ, кг/м2 Динамика ОТ, см
Начало наблюдения
А
р<0,001 р<0,001
2-й визит 3-й визит (3 мес (6 мес терапии) терапии)
32,0
р<0,001 р<0,001
31,0
30,0
Начало 2-й визит 3-й визит наблю- (3 мес (6 мес
дения терапии) терапии)
Б
100,0 90,0
р<0,001
,0
70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0
р<0,001
Начало 2-й визит 3-й визит наблю- (3 мес (6 мес дения терапии) терапии)
В
Рис. 7. Динамика показателей массы тела (А), индекса массы тела (Б) и окружности талии (В) через 3 и 6 мес на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином
ммоль/л
6,0
ОХС ЛПНП ЛПВП ТГ
И Начало наблюдения И 2-й визит (3 мес терапии) И 3-й визит (6 мес терапии)
Рис. 8. Динамика показателей общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), триглицери-дов (ТГ) через 3 и 6 мес на фоне терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином
Обсуждение
Анализ пациентов наблюдательной программы «Сита-Дуэт» продемонстрировал высокую эффективность и безопасность комбинированной терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином у пациентов с СД2 в различных возрастных группах. Среднее снижение уровня HbAlc на 0,8% за 6 мес соответствует результатам ранее проведенных исследований [6-8, 17]. Уровень HbAlc в течение 6 мес наблюдения снизился с 7,5 (7,0; 8,1) до 6,7% (6,3; 7,0) (р<0,001). В условиях реальной клинической практики терапия продемонстрировала наилучшую эффективность на старте лечения молодых пациентов (<50 лет) с впервые выявленным СД2, где через 6 мес наблюдения наибольшее число пациентов (84,2%) достигли целевого уровня HbAlc <7,0%, что согласуется с результатами исследования VERIFY [18], проведенного с применением другого иДПП-4 - вилдаглиптина. Комбинированная терапия иДПП-4 и метформином рекомендуется как оптимальная и безопасная для пациентов пожилого возраста с позиции низких рисков гипогликемии, сердечно-сосудистой и почечной без-
мг/л
Начало 2-й визит 3-й визит
наблюдения (3 мес (6 мес
терапии) терапии)
Рис. 9. Динамика уровня высокочувствительного С-реактив-
ного белка через 3 и 6 мес на фоне терапии ситаглиптином
(Ситадиаб®) и метформином
Таблица 3. Оценка приверженности терапии через 3 мес Таблица 4. Оценка приверженности терапии через 6 мес наблюдения наблюдения
Приверженность тeрaпии Пaциeнты, n (%)
Высокая 74 (4)
Очень высокая 1881 (96)
Всего 1955 (100)
Приверженность тeрaпии Пaциeнты,n (%)
Высокая 74 (3,8)
Средняя 3 (0,2)
Очень высокая 1878 (96)
Всего 1955 (100)
Таблица 5. Частота коморбидных состояний и осложнений сахарного диабета в наблюдательной программе «Сита-Дуэт»
Пaтология Женщины, n (%) Мужчины, n (%)
Артериальная гипертензия 634 (56,9) 468 (55,6)
Ожирение 299 (26,8) 211 (25,1)
Избыточная масса тела 16 (1,4) 19 (2,3)
Дислипидемия 184 (16,5) 131 (15,6)
Ишемическая болезнь сердца 78 (7,0) 77 (9,2)
Неалкогольная жировая болезнь печени 14 (1,3) 13 (1,5)
Остеопороз 71 (6,4) 6 (0,7)
Гиперурикемия 6 (0,5) 6 (0,7)
Гипотиреоз 101 (9,1) 12 (1,4)
Диабетическая ретинопатия 91 (8,2) 69 (8,2)
Диабетическая полиневропатия 310 (27,8) 221 (26,3)
Диабетическая нефропатия 39 (3,5) 24 (2,9)
опасности [7, 8]. В нашем исследовании также подтверждена эффективность комбинированной терапии ситаглиптином (Ситадиаб®) и метформином у пожилых пациентов: у 73,2% пациентов старше 65 лет уровень HbAlc составил <7,0% через 6 мес наблюдения. В то же время не было зарегистрировано повышения частоты гипогликемий, не выявлено ни одного случая тяжелых гипогликемий.
Важным аспектом сахароснижающей терапии на сегодняшний день считается сердечно-сосудистая безопасность препаратов. Ситаглиптин в исследовании TECOS продемонстрировал свою сердечно-сосудистую безопасность, не повышая риски сердечно-сосудистых событий, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и смерти по любой причине [20]. В нашей программе в ходе 6 мес наблюдения пациентов с впервые выявленным СД2 использование комбинированной терапии препаратом Ситадиаб® и метформином сопровождалось значимым снижением уровня систолического АД на 5 мм рт.ст., улучшением показателей липидного профиля крови со снижением уровня ОХС, ЛПНП и ТГ, что также может свидетельствовать о сердечно-сосудистой безопасности си-таглиптина и препарата Ситадиаб® в частности.
Класс иДПП-4 и ситаглиптин продемонстрировали нейтральное влияние на массу тела, что служит важным фактором при выборе сахароснижающей терапии у пациентов с СД2, особенно с избыточной массой тела и ожирением. По резуль-
татам наблюдательной программы «Сита-Дуэт» не отмечено набора массы тела при терапии препаратом Ситадиаб® и метформином. За 6 мес наблюдения отмечалось статистически достоверное снижение массы тела на 3 кг (р<0,001), ИМТ на 2 кг/м2 (р<0,001) и уменьшение ОТ на 4 см (р<0,001). В ходе исследования не выявлено изменений функции почек и печени, что также соответствует ранее полученным данным об отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации на фоне терапии ситаглиптином и возможности применения на любой стадии хронической болезни почек [9]. Кроме того, в ходе наблюдательной программы «Сита-Дуэт» отмечено значимое снижение уровня вчСРБ, что соотносится с результатами исследования S. Hattori и соавт., предположившими плейотропный противовоспалительный эффект ситаглиптина, сопровождающийся снижением уровня вчСРБ и альбуминурии [13].
Таким образом, наблюдательная многоцентровая программа реальной клинической практики продемонстрировала высокую эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратом Ситадиаб® и метформином у пациентов с СД2. Данная терапия с позиции эффективности и безопасности может иметь особые преимущества у пациентов молодого возраста с недавней манифестацией СД2, пожилых пациентов, пациентов с ожирением, сердечно-сосудистой патологией и хронической болезнью почек.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Петунина Нина Александровна (Nina A. Petunina) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9390-1200
Каронова Татьяна Леонидовна (Tatiana L. Karonova) - доктор медицинских наук, заведующий НИЛ новой коронавирусной инфекции и постковидного синдрома НЦМУ «Центр персонализированной медицины», главный научный сотрудник НИЛ клинической эндокринологии Института эндокринологии, профессор кафедры эндокринологии ИМО ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1547-0123
Рогава Элла Тенгизовна (Ella T. Rogava) - аспирант кафедры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0001-2087-240X
Мартиросян Нарине Степановна (Narine S. Martirosyan) * - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии
ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва,
Российская Федерация
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-0202-1257
ЛИТЕРАТУРА
1. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the p-cell-centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 2. P. 179-186. DOI: https://doi.org/10.2337/dc15-1585
2. Khunti K., Zaccardi F., Amod A. et al. Glycaemic control is still central in the hierarchy of priorities in type 2 diabetes management // Diabetologia. 2024. Aug 19. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-024-06254-w
3. Deacon C.F. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. 2020. Vol. 16, N 11. P. 642-653. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-020-03 99-8
4. Charbonnel B., Karasik A., Liu J. et al.; Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 12. P. 2638-2643. DOI: https://doi.org/10.2337/dc06-0706
5. Arechavaleta R., Seck T., Chen Y. et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13, N 2. P. 160-168. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2010.01334.x
6. Aschner P., Kipnes M.S., Lunceford J.K. et al.; Sitagliptin Study 021 Group. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 12. P. 2632-2637.
7. Kalra S., Bhattacharya S., Dhingra A. et al. Expert consensus on dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-based therapies in the modern era of type 2 diabetes mellitus management in India // Cureus. 2024. Vol. 16, N 6. Article ID e61766. DOI: https://doi. org/10.7759/cureus.61766
8. Nagao M., Sasaki J., Sugihara H., et al.; STREAM Study Investigators. Efficacy and safety of sitagliptin treatment in older adults with moderately controlled type 2 diabetes: the STREAM study // Sci. Rep. 2023. Vol. 13, N 1. P. 134. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-022-27301-9
9. Cornel J.H., Bakris G.L., Stevens S.R. et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on kidney function and respective cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: outcomes from TECOS // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 12. P. 2304-2310. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-1415
10. Tago M., Oyama J.I., Sakamoto Y. et al. Efficacy and safety of sitagliptin in elderly patients with type 2 diabetes mellitus // Geriatr. Gerontol. Int. 2018. Vol. 18, N 4. P. 631-639. DOI: https://doi.org/10.1111/ggi.13235
11. Engel S.S., Round E., Golm G.T. et al. Safety and tolerability of sitagliptin in type 2 diabetes: pooled analysis of 25 clinical studies // Diabetes Ther. 2013. Vol. 4, N 1. P. 119-145. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-013-0024-0 Erratum in: Diabetes Ther. 2013. Vol. 4, N 2. P. 487. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-013-0031-1
12. Seck T., Nauck M., Sheng D. et al.; Sitagliptin Study 024 Group. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2-year study // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64, N 5. P. 562-576. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2010.02353.x
13. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr. 2021. Vol. 13, N 1. P. 117. DOI: https://doi.org/10.1186/s13098-021-00735-3
14. Zhao Y., Yang L., Xiang Y. et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains p-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 5. P. E 876-E 880. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2013-3633
15. Mu J., Woods J., Zhou Y.P. et al. Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic beta-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes // Diabetes. 2006. Vol. 55, N 6. P. 1695-1704.
16. Cho Y.M., Kieffer T.J. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitiser // Diabetologia. 2011. Vol. 54, N 2. P. 219-222. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-010-1986-3
17. Шестакова М.В. Опыт применения ситаглиптина (первого ингибитора ДПП-4) в лечении сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации: результаты наблюдательной программы Диа-Да? // Сахарный диабет. 2010. Т. 13, № 3. С. 5760. DOI: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5489
18. Matthews D.R., Paldanius P.M., Proot P. et al.; VERIFY Study Group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 208. P. 1519-1529.
19. Инструкция по медицинскому применению препарата Ситадиаб®. ЛП-№ (000724) от 22.04.2022. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=ea5e8bdd-a408-402f-bb22-2101f1c61ef8
20. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 3. P. 232-242. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501352
* Автор для корреспонденции.
REFERENCES
1. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the p-cell-centric classification schema. Diabetes Care. 2016; 39 (2): 179-86. DOI: https://doi. org/10.2337/dc15-1585
2. Khunti K., Zaccardi F., Amod A., et al. Glycaemic control is still central in the hierarchy of priorities in type 2 diabetes management. Diabetologia. 2024; Aug 19. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-024-06254-w
3. Deacon C.F. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16 (11): 642-53. DOI: https://doi. org/10.1038/s41574-020-0399-8
4. Charbonnel B., Karasik A., Liu J., et al.; Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006; 29 (12): 2638-43. DOI: https://doi. org/10.2337/dc06-0706
5. Arechavaleta R., Seck T., Chen Y., et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2011; 13 (2): 160-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2010.01334.x
6. Aschner P., Kipnes M.S., Lunceford J.K., et al.; Sitagliptin Study 021 Group. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; 29 (12): 2632-7.
7. Kalra S., Bhattacharya S., Dhingra A., et al. Expert consensus on dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-based therapies in the modern era of type 2 diabetes mellitus management in India. Cureus. 2024; 16 (6): e61766. DOI: https://doi.org/10.7759/ cureus.61766
8. Nagao M., Sasaki J., Sugihara H., et al.; STREAM Study Investigators. Efficacy and safety of sitagliptin treatment in older adults with moderately controlled type 2 diabetes: the STREAM study. Sci Rep. 2023; 13 (1): 134. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-022-27301-9
9. Cornel J.H., Bakris G.L., Stevens S.R., et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on kidney function and respective cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: outcomes from TECOS. Diabetes Care. 2016; 39 (12): 2304-10. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-1415
10. Tago M., Oyama J.I., Sakamoto Y., et al. Efficacy and safety of sitagliptin in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Geriatr Gerontol Int. 2018; 18 (4): 631-9. DOI: https://doi.org/10.1111/ggi.13235
11. Engel S.S., Round E., Golm G.T., et al. Safety and tolerability of sitagliptin in type 2 diabetes: pooled analysis of 25 clinical studies. Diabetes Ther. 2013; 4 (1): 119-45. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-013-0024-0 Erratum in: Diabetes Ther. 2013; 4 (2): 487. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-013-0031-1
12. Seck T., Nauck M., Sheng D., et al.; Sitagliptin Study 024 Group. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2-year study. Int J Clin Pract. 2010; 64 (5): 562-76. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2010.02 353.x
13. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13 (1): 117. DOI: https://doi. org/10.1186/s13098-021-00735-3
14. Zhao Y., Yang L., Xiang Y., et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains ß-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (5): E 876-80. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2013-3633
15. Mu J., Woods J., Zhou Y.P., et al. Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic beta-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Diabetes. 2006; 55 (6): 1695-704.
16. Cho Y.M., Kieffer T.J. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitiser. Diabetologia. 2011; 54 (2): 219-22. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-010-1986-3
17. Shestakova M.V. Experience with sitagliptin (the first DPP-4 inhibitor) application to the treatment of type 2 diabetes mellitus in the Russian Federation: results of the DIA-DA observation program. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2010; 13 (3): 57-60. DOI: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5489 (in Russian)
18. Matthews D.R., Paldanius P.M., Proot P., et al.; VERIFY Study Group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019; 394 (10 208): 1519-29.
19. Instructions for medical use of the drug Sitadiab®. LP-No. (000724) dated 22.04.2022. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ea5e8bdd-a408-402f-bb22-2101f1c61ef8 (in Russian)
20. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W., et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (3): 232-42. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501352
