CC BY
58
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Эффективность фенспирида при бронхиальной астме и хронических неспецифических инфекционно-воспалительных бронхолегочных заболеваниях у детей
С.В.Лукьянов1, Е.В.Середа2, О.Ф.Лукина2, А.С.Духанин1
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва;
2Российский государственный медицинский университет, Москва
Под наблюдением находилось 98 детей от 4 до 15 лет, получавших лечение фенспиридом, из них 35 детей с бронхиальной астмой и 63 ребенка с хроническими неспецифическими инфекционно-воспалительными бронхо-легочными заболеваниями. Группу сравнения составили 20 детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, не получавшие фен-SS5 спирид. На фоне лечения фенспиридом происходило уменьшение бронхиальной обструкции, а показатели функции внешнего дыхания улучшались в обеих группах больных. В основной группе у больных бронхиальной астмой отмечалось 3? снижение чувствительности Hi-гистаминовых рецепторов и уменьшение выраженности кальциевого ответа на стимуляцию гистамином и норадреналином и, в меньшей степени, на стимуляцию гистамином при хронической бронхо-легочной патологии. У детей с бронхиальной астмой при лечении фенспиридом между снижением стимулированной гистамином и норадреналином внутриклеточной концентрации ионов кальция и повышением показателей функции внешнего дыхания наблюдалась корреляционная зависимость. Предложено применение фенспирида в качестве альтернативного препарата для базисной терапии при легком течении бронхиальной астмы, особенно при присоединении ОРВИ, и в качестве дополнительного средства в комплексном лечении обострений хронических бронхо-легочных заболеваний у детей. Ключевые слова: бронхиальная астма, инфекционно-воспалительные бронхолегочные заболевания, дети, терапия, фенспирид
Efficacy of fenspiride in bronchial asthma and chronic nonspecific infectious-inflammatory bronchopulmonary diseases in children
S.V.Lukyanov1, E.V.Sereda2, O.F.Lukina2, A.S.Dukhanin1
'Scientific Centre of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;
2Russian State Medical University, Moscow
The authors followed up a total of ninety-eight 4-to-15-year-old children treated with fenspiride. Of these, 35 children suffered from mild bronchial asthma, and 63 subjects had chronic nonspecific infectious-and-inflammatory bronchopulmonary diseases. The control group was composed of 20 children with chronic bronchopulmonary diseases, who did not receive fenspiride. Treatment with fenspiride was accompanied by a decrease in clinical symptoms of bronchial obstruction and improved indices of the external-respiration function in the both groups of the patients, a decrease in sensitivity of Hrhistaminic receptors and lower calcium response to stimulation with histamine and norepinephrine in bronchial asthma, and, to a lesser degree, to stimulation with histamine in chronic bronchopulmonary pathology. Correlation was observed between the histamine- and norepinephrine-stimulated intracellular concentration of Ca ions and elevated indices of the external-respiration function in the children suffering from bronchial asthma treated with fenspiride. Conclusion: fenspiride can be used as an alternative drug for basic therapy in mild course of bronchial asthma, especially with a concomitant ARVI, and as an additional means in comprehensive treatment of acute exacerbations of chronic bronchopulmonary diseases in children.
Key words: bronchial asthma, infectious-inflammatory bronchopulmonary diseases, children, therapy, fenspiride
Бронхиальная астма принадлежит к числу наиболее распространенных заболеваний в детском возрасте (5-10%). Согласно современным представлениям, бронхиальная астма - это заболевание, в основе которого лежит
Для корреспонденции:
Середа Елена Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения пульмонологии Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2-62 Телефон: 134-9331
Статья поступила 10.08.2002 г., принята к печати 27.12.2002 г.
хроническое аллергическое (эозинофильное) воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью. Оно характеризуется периодически возникающими приступами затрудненного дыхания в результате обратимой распространенной бронхиальной обструкции, которая обусловлена спазмом гладкой мускулатуры бронхов, отеком их слизистой оболочки и гиперсекрецией мокроты [1-4].
Бронхообструктивный синдром при хронических инфекционно-воспалительных бронхолегочных заболеваниях встречается у 24% детей [5]. При этом имеет место неспецифическая гиперреактивность бронхов, обусловленная вос-
Эффективность фенспирида при бронхиальной астме и хронических бронхолегочных заболеваниях у детей
Гистамин
Норадреналин
1Ь-
1Є-
ЇН-
ии
сь
1Я-
ой
эм
;а-
>е-
;т-
\я,
ЗСІ
Б.
Є.
5Б
1СІ
П-
)І-
ІІ-
ІС
'6
V
Ні-
і
цГМФ ■
- - ФЕНСПИРИД- -Выброс цитокинов
у
«1
—► Саг< Фосфолипаза А2
Арахидоновая кислота -------------
1 1
Простагландины Лейкотриены
Рис. 1. Механизм действия фенспирида.
палительным процессом [1, 6]. Механизм бронхиальной обструкции является сложным и многокомпонентным и создающим «порочный круг» с участием медиаторов аллергии, факторов воспаления и клеточных рецепторов [7, 8].
В последние годы внимание педиатров привлечено к препарату фенспирид (Эреспал), обладающему противовоспалительным и антиобструктивным действием при бронхо-ле-гочных заболеваниях, что доказано как в экспериментальных так и в клинических работах [9-15]. Так, например, эффективность фенспирида продемонстрирована в контролируемых исследованиях у больных с острым, рецидивирующим и хроническим обструктивным бронхитом [16-22]. Возможность применения фенспирида при бронхиальной астме, особенно у детей, изучена недостаточно, не смотря на то, что бронхиальная астма, как воспалительное заболевание бронхов, может быть одним из показаний к назначению фенспирида [23].
Механизм действия фенспирида обусловлен блокированием Нггистаминовых и ^-адренергических рецепторов, а также опосредованным влиянием на обмен мембранных фосфолипидов, что приводит к уменьшению синтеза про-стагландинов, лейкотриенов и некоторых цитокинов [24-26]. Фенспирид обладает одинаковым сродством к Н1-гистами-новым и а,-адренергическим рецепторам [24]. Он блокирует Нгрецепторы гистамина в концентрации 10 6 М, т.е. в той же концентрации, что и классические антигистаминные препараты. Это проявляется уменьшением таких эффектов гистамина, как спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек их слизистой оболочки, катаболизм арахидоновой кислоты и выброс цитокинов. При этом также происходит уменьшение содержания цГМФ в клетке, что способствует снижению поступления ионов кальция в цитоплазму. В той же концентрации (106 М) фенспирид блокирует а1-адренорецепто|§ы, что приводит к бронходилатации, ингибированию фосфолипаз и снижению поступления ионов кальция в цитоплазму [24], а это в свою очередь, ведет к уменьшению образования эй-козаноидов (рис. 1).
До настоящего времени исследований влияния фенспирида на функциональное состояние клеточных рецепторов и внутриклеточный кальциевый обмен у детей с бронхообст-руктивными заболеваниями не проводилось.
Проведенные нами ранее комплексные исследования клеточной рецепции у детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими инфекционно-воспалительными бронхо-легочными заболеваниями позволили выявить ее существенные изменения. Сравнение функционального состояния клеточных рецепторов в обеих группах больных продемонстрировало некоторую общность рецепторных нарушений при этих заболеваниях. Однако при бронхиальной ас-
тме имелись значимые отличия в состоянии аденозиновой. лейкотриеновой, гистаминовой, а- и р-адренергической и М-холинергической рецепции, которые могут обусловливать особенности патогенеза и клинического течения этого заболевания. По-видимому, бронхиальная астма характеризуется не только выраженной гиперреактивностью бронхов, но и гиперреактивностью эффекторных клеток вследствие количественных и качественных изменений клеточной рецепции. Полученные данные убедительно подтверждают большую роль нарушений клеточной рецепции в механизме бронхиальной обструкции у детей.
Целью настоящей работы явилось исследование клиникофункциональной эффективности фенспирида, в том числе его влияния на Нт-гистаминовые и ^-адренергические рецепторы у детей с бронхообструктивными заболеваниями.
Пациенты и методы
Под клиническим наблюдением находилось 98 детей от 4 до 15 лет, получавших фенспирид, из них 35 детей с бронхиальной астмой (легкое течение в периоде обострения) и 63 ребенка с хроническими неспецифическими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, у которых ведущим клиническим проявлением являлось обострение хронического бронхита, протекающего с бронхообструктивным синдромом. Группу сравнения составили 20 детей от 4 до 15 лет с хроническими неспецифическими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, не получавшие фенспирид. Все дети проходили клиническое обследование, у них изучались функции внешнего дыхания (ФВД) по кривой «поток-объем» форсированного выдоха, радиолигандным методом определялось число мест связывания (В„акс) и константа диссоциации (КД) Нггистаминовых рецепторов полиморфноядерных лейкоцитов, а,-адренорецепторов моноцитов, с помощью флуоресцентного индикатора проводилось определение базального и стимулированного гистамином и норадре-налином уровней концентрации ионов кальция, соответственно в полиморфноядерных лейкоцитах и моноцитах.
Кашель
Исходно
Контрольная группа Фенспирид
Мокрота
Бронхиальная
обструкция
Рис. 2. Динамика клинических симптомов у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями на фоне лечения фен-спиридом.
100
80
60
40
20
* р < 0,05
ФЖЕЛ ОФВ-1 ИТ До лечения
ПСВ МОС-25 МОС-50 МОС-75 После лечения
Рис. 3. Динамика показателей ФВД у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями на фоне лечения фенспиридом.
Фенспирид (Эреспал фирмы «Сервье», Франция) все дети получали в виде сиропа по 30-60 мг 2 раза в день в течение 2-3 нед (из расчета 4 мг/кг в сутки). Другие лекарства с антигистаминным или адренолитическим эффектом не применялись. По окончании лечения фенспиридом все исследования выполнялись повторно.
Результаты исследования и их обсуждение
В результате лечения фенспиридом детей с хроническим бронхитом происходило исчезновение или уменьшение клинических симптомов заболевания (рис. 2). Так, из числа детей с хроническим бронхитом кашель прекратился через
2 нед в 18 случаях (28,6%), через 3 нед и он отсутствовал в 36 случаях (57,1%). Наряду с этим у них перестала отделяться мокрота через 1 нед в 19 случаях (30,2%), через 2 нед мокрота не выделялась в 32 случаях (50,8%), через 3 нед -в 49 случаях (77,8%). У остальных 14 детей с хроническим бронхитом характер мокроты сменился с гнойного на слизисто-гнойный и слизистый. Таким образом, положительная динамика клинических симптомов и ФВД при хронических неспецифических бронхолегочных заболеваниях у детей, получавших фенспирид, была более быстрой и отчетливой, чем у детей, получавших обычную терапию без фенспирида [27].
” р < 0,05
ФЖЕЛ ОФВ-1 ИТ До лечения
ПСВ МОС-25 МОС-50 МОС-75 После лечения
Рис. 4. Динамика показателей ФВД у детей с бронхиальной астмой на фоне лечения фенспиридом.
У детей с бронхиальной астмой терапия фенспиридом приводила к исчезновению или уменьшению клинических симптомов, бронхообструкции, в частности урежению и ослаблению кашля, уменьшению количества хрипов в легких и прекращением одышки. У 17 детей с бронхиальной астмой фенспирид применялся в течение 1-2 мес после достижения ремиссии в качестве базисной противовоспалительной терапии. Кроме того, фенспирид назначался детям с бронхиальной астмой курсами по 7-14 дней при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). При этом учитывался тот факт, что после ОРВИ даже у практически здоровых людей в течение 2-6 нед отмечается гиперреактивность бронхов [1]. Известно, что дети, часто болеющие ОРВИ, относятся к группе риска по развитию бронхообструктивных заболеваний, включая бронхиальную астму [28-30]. ОРВИ нередко приводят к манифестации этого заболевания у детей с наследственной предрасположенностью и атопическими проявлениями. А у детей с уже имеющейся бронхиальной астмой ОРВИ могут привести к ее обострению [31]. Поэтому во время ОРВИ целесообразно назначение лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием, в частности фенспирида [32, 33]. Катамнестическое наблюдение за детьми, страдающими бронхиальной астмой, в течение 6-12 мес, позволило установить уменьшение частоты приступов вдвое, в том числе на фоне ОРВИ.
Клиническая эффективность фенспирида подтверждалась и результатами функциональных исследований. В процессе лечения фенспиридом происходило статистически достоверное увеличение показателей функции внешнего дыхания (рис. 3). Причем более выраженное нарастание функциональных параметров наблюдалось у детей с бронхиальной астмой (рис. 4). Выявлено увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), пиковой объемной скорости выдоха (ПСВ), индекса Тиффно (ИТ) и мгновенной объемной скорости в мелких, средних и крупных бронхах (МОС75, МОСбо и МОС25, соответственно). В частности, сниженный ОФВ1 до лечения имел место у 54% детей с бронхиальной астмой и 50% детей с хронической бронхолегочной патологией. После лечения фенспиридом ОФВ, ниже нормы сохранялся только у 15% детей с бронхиальной астмой и 37,5% детей с ХБЗ.
По данным наших исследований, у детей с бронхиальной астмой отмечалось увеличенное число о^-адренорецепторов моноцитов и повышенная чувствительность Нт-гистамино-вых рецепторов полиморфноядерных лейкоцитов к гистамину, сопровождающаяся чрезмерным увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция в ответ на стимуляцию гистамином [29, 34, 35].
На фоне лечения фенспиридом наблюдалось статистически значимое снижение стимулированной гистамином концентрации ионов кальция (в среднем на 107 нМ при бронхиальной астме и на 33 нМ при хронической бронхолегочной патологии) (рис. 5). Кроме того, у детей с бронхиальной астмой отмечалось статистически значимое повышение константы диссоциации Н1-гистаминовых рецепторов (в среднем с 14 до 20 нМ), т.е. снижение их чувствительности к гистамину, а также статистически значимое снижение стимулированной норадреналином концентрации ионов кальция в среднем со 195 до 128 нМ (рис. 6).
Эффективность фенспирида при бронхиальной астме и хронических бронхолегочных заболеваниях у детей
>М ЛХ С-. И ЭЙ ЛЯ Є-и-а-ся о-н-
IT-
е-
ко
а-
о-
:т-
зо
)1Х
, в ,е-іе-гы
,а-
>0-
,о-
ы-
IK-
1Ь-
ю-
м-
10-
ЗІХ
10-
эй
>н-
в,
эй
эй
ов
10-
ІИ-
ІИ-
ІЯ-
ІЄ-
IH-
:и-
эй
:т-
іН-
Д-
и-
|у-
ия
После
Рис. 5. Влияние фенспирида на Н1-гистаминовые и <х,-адренергические рецепторы у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями (до и после лечения, * р < 0,05).
Оценка индивидуальных показателей функционального состояния Н^гистаминовых и а,-адренергических рецепторов у больных бронхообструктивными заболеваниями показала, что на фоне лечения фенспиридом снижение стимулированной гистамином концентрации ионов кальция отмечалось у всех детей с бронхиальной астмой и у 94% детей с хроническими неспецифическими бронхолегочными заболеваниями. Снижение стимулированной норадреналином концентрации ионов кальция имело место у 73% пациентов с бронхиальной астмой, а увеличение константы диссоциации Н^гистаминовых рецепторов (снижение их чувствительности к гистамину) - у 80%.
При бронхиальной астме выявлена корреляционная зави-
500
400
300
200
100
После
Рис. 6. Влияние фенспирида на Н^гистаминовые и «1-адренергические рецепторы у детей с бронхиальной астмой (до и после лечения, * р < 0,Об).
симость между снижением уровня концентрации ионов кальция, стимулированного гистамином, и повышением объема форсированного выдоха за первую секунду, индекса Тиффно и мгновенной объемной скорости выдыхаемого воздуха в средних бронхах; между снижением уровня концентрации ионов кальция, стимулированного норадреналином, и повышением форсированной жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха за первую секунду. Из этого следует, что возрастание перечисленных показателей ФВД у детей с бронхиальной астмой, в частности ОФВ,, обусловлено в основном антигистаминным и а-адренолитиче-ским действием фенспирида.
Таким образом, на фоне лечения фенспиридом происходит уменьшение клинических симптомов бронхообструкции, улучшение показателей функции внешнего дыхания как при бронхиальной астме, так и при хронических неспецифических воспалительных бронхолегочных заболеваниях. Вышеназванные эффекты достигаются прежде всего за счет снижения чувствительности Hi-гистаминовых рецепторов и уменьшения выраженности кальциевого ответа на стимуляцию гистамином и норадреналином при бронхиальной астме и, в меньшей степени, на стимуляцию гистамином при хронической бронхолегочной патологии. У больных бронхиальной астмой при лечении фенспиридом между снижением стимулированной гистамином и норадреналином внутриклеточной концентрации ионов кальция и повышением показателей функции внешнего дыхания наблюдается корреляционная зависимость.
Полученные данные могут служить основанием для применения фенспирида в качестве альтернативного препарата для базисной (противовоспалительной) терапии при легком течении бронхиальной астмы, особенно при присоединении ОРВИ, а также в качестве дополнительного средства в комплексном лечении обострений хронических неспецифических инфекционно-воспалительных бронхолегочных заболеваний детей.
Литература
1. Бронхиальная астма. Под ред. А.Г.Чучалина: в 2 т. М. 1997; 1: 432.
2. Геппе Н.А., Каганов С.Ю. Основные задачи и цели национальной программы «Бронхиальная астма у детей». Аллергология 1998; 1: 4-7.
3. Каганов С.Ю. Бронхиальная астма у детей и ее классификация. Бронхиальная астма у детей. М. 1999; 12-26.
4. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей: Стратегия лечения и профилактика». М. 1997; 93.
5. Середа Е.В., Рачинский С.В., Катосова Л.К. и др. Механизм бронхиальной обструкции у детей при хронических бронхолегочных заболеваниях. VII Российский национальный конгресс по болезням органов дыхания. М. 1997; 390.
6. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М. 1999; 512.
7. Немцов В.И., Федосеев Г.Б. Клеточные и медиаторные механизмы патогенеза воспаления бронхов и легких. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Г.Б.Федосеева. СПб. 1998; 308-363.
8. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб. 1995; 336.
9. Advenier С. Fenspiride et relaxation de la musculature tracheobronchique -mecanisme d'action. Rhinology 1988; 4: 67-75.
10. Akoun G. et al. Effect du fenspiride sur la function respiratoire et la gazometrie de patients presentant une bronchopathie chronique obstructive stable. Eur Resp Rev 1991; 1(2): 51-65.
11. Broillet A., White R., Ventrone R., Giessinger N. Efficacite du fenspiride dans la bronchite chronique induite par le S02 chez le rat et dans la rhinite allergique du cobaye. Rhinology 1988; 4: 77-86.
12. Dinh Xuan A.Т., Qian Y., Advenier C. Proprietes pharmacologiques du fenspiride: effects spasmolytiques et a visee anti-inflammatoire. La Lettre du Pharmacologue 1992 6(7): 3-6.
13. Evrard Y., Lhoste F., Advenier C., Duhault J. Le fenspiride et le systeme bronchopul-monaire: nouvelle approche pharmacologique. Sem Hop 1986; 62:1375-1381.
14. Kips J.C., Joos G.F., Pauells R.A. The effect of fenspiride on the allergen induced airwayresponse in sensitized rats. Eur Respir J 1993; 17: 254.
15. Lima M.C.R., Haymi М., Martins M.A., et al. Mediateurs de Inflammation et antagonisme par le fenspiride de la pleuresie experimentale chez le rat. Rhinology 1Q88; 4: 87-Q5.
16. Волкова Л.И., Букреева Е.Б., Боярко В.В., Польща Н.Г. Опыт применения фен-спирида (эреспала) при обострении хронического бронхита. Клиническая фармакология и терапия 2000; 9(5): 65-66.
17. Коровина Н.А., Овсянникова Е.М., Данилова И.Е. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением фенспирида (эреспала) у детей раннего возраста. Клиническая фармакология и терапия 2001; 10(5): 1-4.
18. Овчаренко С.И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита. РМЖ. 2001: 9(5): 201-204.
19. Плуса Т., Навацка Д. Эффективность и переносимость фенспирида у взрослых больных с острыми респираторными заболеваниями. Лечащий врач 2000:1:15-21.
20. Giacchero G., Taranger J. Pneumorel 80 mg au long cours dans le traitement des bronchies chroniques. Vie Med 1982; 2: 791-794.
21. Oliveri D., Del Donno M. Etude de Faction du fenspiride (pneumorel 80 mg) sur la clairance mucociliare chez le bronchitique chronique. J Intern Med 1987; 96: 395-398.
22. Reboul R., Mallet C. Interet de Pneumorel injectable et de Pneumorel retard dans le traitement des poussees de surinfection saisonniere des bronchopneu-mopathies de I'adulte. Vie Med 1978; 59(24): 2107-2110.
23. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Середа Е.В., Лукина О.Ф., Белоусов Ю.Б. Патогенетическое обоснование применения фенспирида (эреспала) при бронхиальной астме у детей. Пульмонология 2001; 4: 59-64.
24. Evrard Y., Kato G., Bodinier М.С., Chapelain В. Fenspiride et inflammation en phar-macologie experimentale. Eur Respir Rev 1991; 1 (2): 33-40.
25. Pinelli E., Frisach M.F., Crambes 0., Pipy B. Fenspiride inhibits the production of eicosanoids after stimulation of airways epithelial cell by histamine. Eur Respir J 1994.
26. Pipy B., Evrard Y. Inflammation experimentale et effects du fenspiride sur les cytokines, les metabolites de I'acide arachidonique et la migration cellulare. La Lettre du Pharmacologue 1992; 6(7): 13-19.
27. Середа E.B., Лукина О.Ф. Эффективность применения эреспала (фенспирида) при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях и об-структивных бронхитах у детей. Респираторные заболевания (в педиатрической практике) 2002; 4:10-12.
28. Гавалов С.М. Гиперреактивность бронхов как один из ведущих патофизиологических механизмов возникновения рецидивов бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших пневмонию или ОРВИ. Детский доктор 1999; 4: 19-23.
29. Почивалов А.В. Клинико-иммунологические аспекты рецидивирующих бронхитов и бронхиальной астмы у детей (проблемы оптимизации диагностики, лечения и реабилитации). Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. Воронеж 1998.
30. Таточенко В.К. Бронхиты. Практическая пульмонология детского возраста (Справочник). Под ред. В.К.Таточенко. М. 2000; 101-112.
31. Булгакова В.А., Сенцова Т.Б., Балаболкин И.И. Роль респираторных вирусных инфекций в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей. Материалы IX съезда педиатров России. М. 2001; 515-516.
32. Сафронова Н.Н., Геппе Н.А. Современные подходы к терапии бронхитов у детей. Медицинская помощь 2000; 6: 1-2.
33. Середа Е.В. Современная терапия при бронхитах у детей. Детский доктор 1999; 2: 30-32.
34. Лукьянов С.В., Середа Е.В., Духанин А.С. Клеточная рецепция при бронхиальной астме и других бронхообструктивных заболеваниях у детей. Российский педиатрический журнал 2002; 6: 45-48.
35. Лукьянов С.В. Функциональное состояние гистаминовых и альфа-адренергических рецепторов лейкоцитов у детей с бронхиальной астмой. Педиатрия 2002; 4: 23-27.
НАУЧНАЯ ЖИЗНЬ
Современный обзор детской эндокринологии
A Current Review of Pediatric Endocrinology 29 апреля - 3 мая 2003 г. Сиэттл, США Оргкомитет:
Marion Piccuito Телефон; 781-681-2323 Факс: 781-681-2915 E-Mail:
Детские инфекционфне болезни
Pediatric Infectious Disease 26-30 мая 2003 г. Sarasota, Florida, United States
Оргкомитет:
American Medical Seminars,
Inc, P.O. Box 6129, Sarasota, Florida 34278 Телефон: 1-866-ams4cme (866-267-4263) / 1-941-388-1766 Факс: 1-941-365-7073 E-Mail:
4-й Всемирный конгресс по интенсивной терапии в педиатрии
4lh World Congress on Pediatric Intensive Care (PIC 2003)
8-12 июня 2003 г. Бостон, США Оргкомитет:
Events International Meeting Planners Телефон: 514-286-0855 Факс: 514-286-6066 E-Mail:
info @ eventsintl .com
18-й Международный конгресс аллергологов и клинических иммунологов
18th International Congress of Allergology and Clinical Immunology 7-12 сентября 2003 г. Ванкувер, Канада Оргкомитет:
Mr Rick Iber
Телефон: 1-414-276-6445 Факс: 1-414-272-6070 E-Mail:
Новое эффективное противовоспалительное средство
Адрес: Москва 113054, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3. Тел.: (095) 937-07-00. Факс: (095) 937-07-01.
*
^БЕДУ/ЕЯ
НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ДЕТСКОЕ ПИТАНИЕ
НИЗКОАЛЛЕРГЕННОЕ ПИТАНИЕ С ПРЕБИОТИКАМИ
/ ШЯШшШ
без глютена
без молока iflfr —М'ЪЖ
без сахара ^
без красителей ^ ^
без консервантов % Щ
без ароматизаторов |||
ЗеЫ
. ль!
*»*■**
КУКУРУЗА
Низкоаллергенная
НОВИНКА - мультивитамины с железом и йодом
• ОС I ■ ,,
rj/"ena
il v
//
КУКУРУЗА
Низкоаллергенная
обогащенная пребиотиками
НОВИНКА - мультивитамины С железом и иодом
№
%
apovamu шруннии
рекоменоуется вегетарианца ч
. мллля-а
л**
»
,г^Р'
асите*
аромат и.шрующих вещести
рекомендуется
вегетарианцам
Ьбогаще А, С, D,E,
витаминами
Вь В2, Be, В12
Ьержитщелезо и йод
авительство компании <<Колинска» в Москве: глефон: (095) 929-60-81, 929-60-77. 207-58-39
Факс :(095У 207*46 -19
